GSK 今天宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Arexvy（呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，佐剂）用于预防50至59岁高危成年人的RSV下呼吸道疾病（LRTD）。在美国，该疫苗目前被批准用于 60 岁及以上的成年人，并由 CDC/ACIP 使用共享临床决策推荐。
分类： RSV疫苗
RSV mRNA疫苗 MRESVIA 患者咨询信息
MRESVIA是一种疫苗，可以保护您免受呼吸道合胞病毒(RSV)引起的下呼吸道疾病。
MRESVIA适用于60岁及以上的人。接种MRESVIA疫苗可能不能保护所有接种疫苗的人。
MRESVIA不含RSV。MRESVIA不能引起你由RSV引起的下呼吸道疾病。
呼吸道合胞病毒疫苗的早期安全性数据显示了罕见的格林巴利病例
上周晚些时候发病率和死亡率周报研究人员发表了第一份临床安全数据第一批获得批准的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Arexvy和Abrysvo疫苗发现，真实世界的数据模拟了试验中看到的情况，包括格林-巴利综合征（GBS）的风险略有增加。
GBS是一种免疫系统疾病，发生在免疫系统攻击神经时。其特征是身体麻木和刺痛，包括瘫痪。GBS可以在细菌或病毒感染后出现，在接种疫苗后出现的情况很少。
美国美国食品药品监督管理局于2023年5月批准分别由葛兰素史克和辉瑞生产的Arexvy和Abrysvo用于60岁及以上的成年人预防呼吸道合胞病毒感染。
Moderna 获得美国 FDA 批准 RSV 疫苗 mRESVIA
Moderna首席执行官Stéphane Bancel表示：“FDA批准了我们的第二款产品mRESVIA，这建立在我们mRNA平台的优势和多功能性之上。“mRESVIA可以保护老年人免受RSV感染的严重后果，它是唯一一种装在预装注射器中的RSV疫苗，旨在最大限度地提高给药性，节省疫苗接种人员的时间并降低管理错误的风险。此次批准也是 mRNA 疫苗首次被批准用于 COVID-19 以外的疾病。通过mRESVIA，我们将继续通过解决与传染病相关的全球公共卫生威胁来为患者提供服务。
接种新RSV疫苗的美国老年人中，罕见神经系统疾病的报告“比预期的更常见”
自 8 月初以来，已有超过 1000 万老年人接种了辉瑞或葛兰素史克的单剂疫苗，以预防呼吸道合胞病毒，呼吸道合胞病毒是感冒样症状的常见原因，对婴儿和老年人可能很危险。
卫生官员估计，在接种后三周内接种RSV疫苗的每100万人中约有两例吉兰-巴雷综合征病例。
新的CDC报告重点关注了接种疫苗的人中的28例综合征病例，除一例外，其余所有人都在21天内出现症状。这意味着接种葛兰素史克RSV疫苗的人每百万人中有1.5例，辉瑞疫苗的接受者每百万人中有5例。
CDC官员在2月份的一次公开会议上提出了关于RSV疫苗和吉兰-巴雷综合征的类似发现。
据美国疾病预防控制中心（CDC）称，美国每年估计有3,000至6,000人患上吉兰-巴雷综合征 – 无论是在被病毒感染后还是与疫苗接种有关 – 这在老年人中更为常见。大多数患者完全康复，但有些患者有永久性神经损伤。
接种呼吸道合胞病毒疫苗的 ≥60 岁人群的早期安全性发现
2023 年 5 月，美国食品和药物管理局 （FDA） 批准了 Arexvy 和 Abrysvo 疫苗用于预防 ≥60 岁成年人的呼吸道合胞病毒 （RSV） 下呼吸道疾病。在许可前试验中，吉兰-巴雷综合征（GBS）被确定为潜在的安全问题。在 2023 年 8 月 4 日至 2024 年 3 月 30 日期间，至少有 1060 万 ≥60 岁的成年人接种了推荐的 RSV 疫苗。在2023年5月3日至2024年4月14日期间，CDC审查了RSV疫苗接种后向V-safe报告的数据，V-safe是一个主动的美国监测系统，邀请登记的参与者完成基于网络的调查，并向疫苗不良事件报告系统（VAERS）报告，VAERS是一个被动的自愿监测系统，接受来自公众、提供者和制造商的不良事件报告。V-safe和VAERS的结果与试验结果基本一致。VAERS 接种 RSV 疫苗后的 GBS 报告率（分别为每百万剂 Abrysvo 和 Arexvy 疫苗 5.0 例和 1.5 例报告）高于接种疫苗人群中估计的预期背景率。CDC和FDA正在开展基于人群的监测，以评估GBS和其他不良事件的风险。这些研究的结果将有助于指导制定免疫实践咨询委员会的建议。
呼吸道合胞病毒（RSV）
呼吸道合胞病毒是一种常见的呼吸道病毒，通常季节性传播。在婴儿、老年人和免疫系统受损的人中最为严重。
几乎所有儿童在 2 岁时都会感染 RSV。 在早产儿、6 个月以下的婴儿和已有健康状况的幼儿中，它可能特别严重。然而，大约 75% 的因 RSV 住院的婴儿不是早产儿，也没有基础疾病。在美国，RSV是一岁以下儿童住院的主要原因。
在美国，老年人（尤其是65岁及以上的老年人）中，RSV每年导致超过120,000例住院和10,000例死亡。RSV相关严重后果风险最高的人群包括患有慢性心脏或肺部疾病和/或免疫系统减弱的老年人。
妊娠期 RSV：疫苗接种、预防和治疗建议
怀孕期间的RSV治疗
RSV的治疗主要是减轻症状的干预措施，如补充氧气和静脉输液补液。对于免疫功能低下的患者，建议使用利巴韦林（维拉唑®），一种雾化抗病毒药物。
RSV 季节性预防包括 2 种注射剂，帕利珠单抗（Synagis®）和 nirsevimab（Beyfortus®）。帕利珠单抗每月一次用于患有严重合并症或妊娠 32 周以下出生的 2 岁以下婴儿。单剂量 nirsevimab 被批准用于感染风险高的早产儿和足月儿。
怀孕期间接种RSV疫苗
2023 年，FDA 批准了一种新的 RSV 疫苗 Abrysvo®。建议妊娠 32 至 36 周的孕妇接种 1 剂 RSVpreF 疫苗。该疫苗为母亲提供 2 年的免疫力。给药后，母亲需要 14 天才能产生抗体，然后将免疫力传递给婴儿。该疫苗旨在降低母亲感染RSV的风险并保护婴儿;该疫苗可预防 RSV 并降低 6 个月以下婴儿患呼吸道感染的风险。随着新疫苗的出现，婴儿只有在极少数情况下才需要预防性药物，例如婴儿在母亲接种疫苗后不到 14 天出生，或者母亲感染艾滋病毒。
错误地给 30 多名婴儿注射成人 RSV 疫苗
根据CDC的一份简短报告，近三十名婴幼儿已经接种了呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，这些疫苗仅被批准用于成人。
来自疫苗不良事件报告系统 （VAERS） 的数据显示，在 2023 年 8 月 21 日至 2024 年 3 月 18 日期间，有 27 份辉瑞 RSV 疫苗 （Abrysvo） 报告和 7 份 GSK RSV 疫苗 （Arexvy） 被错误地用于 2 岁以下儿童的报告，亚特兰大 CDC 的医学博士、公共卫生硕士 Pedro Moro 及其同事详细介绍了小儿科.
“虽然很少见，但已知会发生疫苗管理错误，并且在引入新疫苗或产品后可能会增加，”Moro在一封电子邮件中告诉MedPage Today。
接种疫苗的儿童中有31名是8个月以下的婴儿。在21例病例中，疫苗是在家庭医学实践中接种的。
“为儿童和成人提供预防性护理的医疗机构可能会储存和管理辉瑞和葛兰素史克RSV疫苗，其他常规疫苗和nirsevimab [Beyfortus]，”Moro及其同事在报告中写道。“因此，辉瑞或葛兰素史克RSV疫苗有可能错误地用于婴幼儿。
奥罗拉科罗拉多州儿童医院的儿科传染病专家埃里克·西蒙斯（Eric Simões）医学博士告诉MedPage Today，他对疫苗错误“并不感到惊讶”。“错误会发生，尤其是成人和儿童都接种了新冠疫苗，肺炎球菌疫苗首先接种给儿童，现在接种给成人等。”
西蒙斯说，他个人不知道任何给儿童接种RSV疫苗的案例，但强调“成人RSV疫苗绝对不应该给儿童接种。
辉瑞疫苗是批准用于孕妇在胎龄 32 至 36 周时，预防婴儿出现严重的 RSV 病例，并且辉瑞疫苗和葛兰素史克疫苗已批准并推荐给 60 岁及以上的成年人。
老年人呼吸道合胞病毒的预防、管理和长期影响
呼吸道合胞病毒主要通过感染患者咳嗽或打喷嚏时排出的呼吸道飞沫传播。它也可以通过触摸被病毒污染的表面，然后触摸口鼻或眼睛来传播。因此，保持适当的手部卫生;养成呼吸道礼仪对于预防呼吸道合生道合胞病毒传播至关重要。在老年人群中，RSV 感染通常表现为流鼻涕、发烧、咳嗽、打喷嚏、食欲下降、喘息和呼吸困难等症状。然而，严重病例可导致肺炎或哮喘、慢性阻塞性肺病 （COPD） 和细支气管炎等潜在呼吸系统疾病恶化。由于与年龄相关的免疫功能下降和合并症的存在，老年人发生严重并发症的风险更高。
呼吸道合胞病毒感染通常在秋季开始，在冬季达到高峰。在美国，RSV 每年导致约 60,000 至 160,000 人住院，在 ≥65 岁的成年人中造成多达 10,000 人死亡。4,5最常受影响的是生活在机构环境中的个人。因此，老年患者住院时间延长，医疗保健费用增加，对肺炎等呼吸系统并发症的易感性增加。这些在长期护理机构中暴发的疫情给这一脆弱人群的感染控制和管理带来了巨大挑战。感染风险高的人是 65 岁及以上患有其他合并症的人，例如慢性肺病、心脏病和免疫系统减弱。5
一项横断面研究重点关注 RSV 感染住院老年人急性心脏事件的患病率和严重程度。这项在5个RSV季节进行的研究发现，近四分之一的50岁或以上的RSV住院成年人经历了急性心脏事件，其中急性心力衰竭是最常见的。此外，这些患者中有8.5%没有记录在案的潜在心血管疾病，这表明RSV感染本身可能会诱发心脏并发症。患有潜在心血管疾病的成年人发生急性心脏事件的风险明显更高，这强调了在 RSV 管理中考虑心脏合并症的重要性。此外，经历急性心脏事件的患者发生严重后果的风险几乎是其两倍，包括入住重症监护病房和住院死亡。6这些发现提高了对 RSV 感染心脏并发症的认识，并强调了 RSV 疫苗接种在减轻老年人严重后果方面的潜在影响。
FDA对Moderna基于mRNA的RSV疫苗的决定被推迟
美国食品和药物管理局（FDA）已通知Moderna，由于行政限制，其对研究性呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗mRNA-1345的生物制品许可申请（BLA）的审查将推迟。
虽然之前公布的《处方药使用者费用法案》日期是 2024 年 5 月 12 日，但 FDA 现在正在努力在 2024 年 5 月底之前完成审查。公司尚未被告知任何与疫苗安全性、有效性或质量有关的问题。该候选疫苗也有望在2024年6月26日至27日举行的美国疾病控制与预防中心（CDC）免疫实践咨询委员会（ACIP）会议上进行审查。
研究性 mRNA-1345 疫苗旨在预防 60 岁或以上成年人的 RSV 相关下呼吸道疾病 （RSV-LRTD） 和急性呼吸道疾病。BLA得到了双盲、安慰剂对照的ConquerRSV试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05127434）的数据支持，该试验包括约37,000名60岁及以上的成年人。
研究结果显示，疫苗效力为83.7%（95.88%CI，66.1-92.2;P <.0001） 针对 RSV-LRTD，由 2 个或更多症状定义。据报道，疫苗对具有 3 种或更多症状的 RSV-LRTD 的效力为 82.4%（96.36% CI，34.8-95.3;P =.0078）。最常见的不良反应包括注射部位疼痛、疲劳、头痛、肌痛和关节痛。“Moderna 非常感谢 FDA 的持续努力和勤奋，”Moderna 总裁、医学博士 Stephen Hoge 说。“我们期待帮助该机构完成对我们申请的审查，并期待6月的ACIP会议。
疫苗和怀孕：须知事项
您知道婴儿在怀孕期间可以从妈妈那里获得一些疾病保护吗？怀孕期间接种流感、Tdap（破伤风、白喉和百日咳）、呼吸道合胞病毒 （RSV） 和 COVID-19 疫苗有助于您的身体产生保护性抗体（身体产生的用于抵抗疾病的蛋白质），并且您可以将这些抗体传染给您的宝宝。这些抗体可以帮助保护宝宝在出生后的头几个月免受这些疾病的侵害。
你对时机了如指掌。一周又一周，您正在跟踪宝宝的成长和发育，并倒计时，直到您遇到您的宝宝！在疫苗方面，时机也很重要。
流感季节的时间因季节而异。对于大多数人来说，CDC建议在9月或10月接种流感疫苗，以确保他们在流感活动开始增加之前得到保护。对于在7月和8月处于妊娠晚期的人，也可以考虑在7月和8月期间尽早接种疫苗。
CDC建议您在每次怀孕时接种Tdap疫苗，而不是在一年中的特定时间，最好在第27周至第36周之间。在此期间接受 Tdap，最好是在早期，有助于在出生前将最大量的保护性抗体传递给您的宝宝。这将有助于在宝宝出生后的头几个月保护他们，此时他们最容易患上严重的疾病和并发症。
您可以在 9 月至 1 月的怀孕第 32 周至第 36 周接种 RSV 疫苗，或者您 8 个月或以下的宝宝可以在第一个 RSV 季节接种 RSV 疫苗。
您可以在怀孕期间的任何时候接种更新的 COVID-19 疫苗。
怀孕期间和怀孕后的疫苗
孕妇应接种以下疫苗：
百日咳：每次怀孕期间
流感：如果您在流感季节怀孕
COVID-19：如果您怀孕了，但未及时接种 COVID-19 疫苗
呼吸道合胞病毒 （RSV）：如果您在 9 月至 1 月期间怀孕 32 至 36 周，或者您 8 个月或以下的宝宝可以在第一个 RSV 季节接种 RSV 疫苗
用疫苗保护妈妈和宝宝
婴儿在怀孕期间从妈妈那里获得疾病免疫力（保护）。这种免疫力可以在出生后的最初几个月保护婴儿免受某些疾病的侵害，但免疫力会随着时间的推移而下降。
调查显示，怀孕期间对RSV疫苗的态度大多是积极的
根据一项基于美国怀孕或试图怀孕妇女调查结果的新研究，如果女性认为呼吸道合胞病毒（RSV）是婴儿的严重疾病，她们更有可能愿意在怀孕期间接种呼吸道合胞病毒疫苗。
这项发表在《儿科》杂志上的研究还表明，那些家里有小孩的人也更有可能接种RSV疫苗。
几乎所有儿童在 2 岁之前都会感染 RSV，大多数病例较轻，但在 6 个月及以下的儿童中，感染通常会导致住院或重症监护。
去年秋天，美国食品和药物管理局批准了一种用于孕妇的RSV疫苗。目前的研究是在RSVpreF（Abrysvo）疫苗获得批准之前进行的。建议在怀孕 32 至 36 周之间给予 Abrysvo。
新工具有助于识别RSV高危婴儿
新工具有助于识别RSV高危婴儿 作者：范德比尔特大学医学中心 范德比尔特大学医学中心 （VUMC）
如果知道 RSV 可能是婴儿的严重疾病，未来的父母在怀孕时更有可能接种 RSV 疫苗
呼吸道合胞病毒 （RSV） 是婴儿感染的主要原因，经常导致住院或重症监护。与婴儿时期未因 RSV 住院的儿童相比，严重到需要住院治疗的 RSV 感染与长期喘息和未来因哮喘症状住院的风险更高有关。在美国，几乎所有儿童都会在出生后的头两年内感染RSV。
怀孕期间接种 RSV 疫苗已被证明有助于预防婴儿与 RSV 相关的住院治疗。该疫苗现已获得 FDA 批准，并推荐在怀孕期间使用。
数据显示，超过五分之一的RSV老年人患有急性心脏事件
数据显示，超过五分之一的RSV老年人患有急性心脏事件 Stephanie Soucheray, MA
评估呼吸道合胞病毒免疫接种的实际有效性
2023 年，呼吸道合胞病毒 （RSV） 的 mmunization 在美国获得新许可并推荐用于 3 个人群，这标志着预防幼儿和老年人 RSV 疾病的历史性转折点。呼吸道合胞病毒于1956年首次被发现，长期以来一直被认为是幼儿急性呼吸道疾病的主要原因，在美国，估计每年有5.8万至8万名5岁以下儿童住院，其中婴儿住院的风险最大。 呼吸道合胞病毒也越来越被认为是老年人严重急性呼吸道疾病的病因，据估计，在美国，65岁或以上的成年人每年有6万至16万例住院治疗和6000至1万例死亡。 直到 2023 年，只有帕利珠单抗（一种需要每月给药的单克隆抗体）可用于预防符合条件的婴幼儿，这些婴幼儿患有某些基础疾病，会增加患严重 RSV 疾病的风险。
美国疾病控制与预防中心现在建议，在第一个 RSV 季节，通过给孕妇接种母体 RSV 疫苗 （Abrysvo [Pfizer]） 或婴儿接受 nirsevimab（一种长效单克隆抗体）来保护所有婴儿免受 RSV 相关的下呼吸道感染。建议妊娠 32 至 36 周的孕妇接种母体 RSV 疫苗，采用季节性给药（即美国大陆大部分地区的 9 月至 1 月），通过经胎盘转移母体抗体保护出生后的婴儿。Nirsevimab 推荐用于进入第一个 RSV 季节的 8 个月以下婴儿和一些 8 至 19 个月大的患有某些高风险疾病的儿童进入第二个 RSV 季节。对于 60 岁或以上的成年人，建议接种 2 种 RSV 疫苗（Arexvy [GSK] 和 Abrysvo [Pfizer]）以预防 RSV 下呼吸道感染。
辉瑞宣布ABRYSVO®在18至59岁RSV疾病风险增加的成年人中的3期研究取得积极的顶线结果
辉瑞公司目前是唯一一家拥有RSV疫苗的公司，通过孕产妇免疫接种帮助保护老年人和婴儿。ABRYSVO 是一种二价疫苗，旨在提供针对所有 RSV-LRTD 的广泛保护，无论病毒亚组如何。在融合前状态下，RSV 融合蛋白 （F） 是中和抗体的主要靶标，是辉瑞 RSV 疫苗的基础。RSV-A 和 RSV-B 亚组之间 F 蛋白序列的变异聚集在一个关键的抗原位点，即强效中和抗体的靶标。
2023 年 5 月，FDA 批准 ABRYSVO 用于预防 60 岁或以上人群由 RSV 引起的 LRTD。随后，ACIP根据共同的临床决策，推荐该疫苗用于60岁及以上的成年人，该决策发生在2023年6月。2023 年 8 月，FDA 批准 ABRYSVO 通过对胎龄 32 至 36 周的孕妇进行主动免疫接种，预防 RSV 引起的 LRTD 和由 RSV 引起的严重 LRTD。紧随其后的是 2023 年 9 月，ACIP 建议进行孕产妇免疫接种，以帮助保护新生儿季节性感染 RSV，在美国大陆大部分地区，疫苗应在 9 月至 1 月期间接种。
同样在 2023 年 8 月，辉瑞宣布欧洲药品管理局 （EMA） 授予 ABRYSVO 用于老年人和孕产妇免疫接种的上市许可，以帮助保护婴儿。该疫苗还于2023年9月获得阿根廷国家医疗、食品和技术管理局（ANMAT）的批准;2023 年 11 月英国药品和保健品监管局 （MHRA）;加拿大卫生部2024 年 1 月;2024年2月，澳门药监局;日本厚生劳动省于2024年1月和2024年3月向日本厚生劳动省提供孕产妇免疫接种，以帮助保护婴儿;以及 2024 年 3 月澳大利亚治疗用品管理局针对老年人的治疗用品管理局。
辉瑞公司报告了 RSV 疫苗在 18 至 59 岁高危成年人中的有希望的发现
辉瑞公司报告了 RSV 疫苗在 18 至 59 岁高危成年人中的有希望的发现 新闻简报 今天凌晨
RSV疫苗 AREXVY FDA
AREXVY（呼吸道合胞病毒疫苗，含佐剂）是一种用于肌肉注射的无菌混悬液。该疫苗以冻干重组呼吸道合胞病毒糖蛋白F（融合前构象稳定）小瓶作为抗原成分提供，在使用时必须与随附的AS01E佐剂小瓶一起重构作为佐剂悬浮液成分。
通过在不含抗生素或动物源性蛋白质的培养基中培养基因工程化的中国仓鼠卵巢细胞来表达RSVPreF3抗原。通过几个色谱和过滤步骤纯化RSVPreF3蛋白，与赋形剂一起配制，装入小瓶并冻干。
AS01E佐剂由3-组成O-去酰基-4’-单磷酰基脂质A（MPL）来自明尼苏达沙门氏菌和QS-21，一种从植物提取物中纯化的皂苷皂树莫利纳，结合在一个脂质体配方。脂质体由二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）和胆固醇在含有无水磷酸二钠、磷酸二氢钾、氯化钠和注射用水的磷酸盐缓冲盐水溶液中组成。
复溶后，将每0.5毫升剂量配制成含有120微克重组RSVPreF3抗原、25微克MPL和25微克QS-21。每剂还含有14.7毫克海藻糖、4.4毫克氯化钠、0.83毫克磷酸二氢钾、0.26毫克磷酸二钾、0.18毫克聚山梨醇酯80、0.15毫克无水磷酸二钠、0.5毫克DOPC和0.125毫克胆固醇。
AREXVY不含防腐剂。每剂还可能含有生产过程中残留的宿主细胞蛋白质（≤2.0%）和DNA（≤0.80纳克/毫克）。
瓶塞不是由天然橡胶乳胶制成的。
AREXVY适用于主动免疫预防60岁及以上老年人呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道疾病（LRTD）。
AREXVY是一种注射用混悬剂，以单剂量冻干抗原成分小瓶形式提供，与随附的佐剂混悬剂成分小瓶一起复溶。复溶后的单次剂量为0.5毫升。
RSV疫苗Abrysvo FDA
ABRYSVO是一种疫苗，用于孕32至36周孕妇的主动免疫，以预防出生至6个月婴儿的下呼吸道疾病（LRTD）和由呼吸道合胞病毒（RSV）引起的严重LRTD。
ABRYSVO是一种疫苗，用于主动免疫预防60岁及以上人群中由RSV引起的LRTD。
呼吸道合胞病毒 （RSV） 免疫接种
呼吸道合胞病毒是一种常见的呼吸道病毒，通常引起轻微的感冒样症状。大多数人在一两周内康复，但 RSV 可能很严重。婴儿和老年人更容易患上严重的RSV，需要住院治疗。疫苗可用于保护老年人免受严重 RSV 的侵害。单克隆抗体产品可用于保护婴幼儿免受严重 RSV 的侵害。
您应该在 60 多岁时获得的预防性健康检查指南
对于60多岁的人来说，还有几种额外的疫苗值得考虑，包括：
肺炎球菌疫苗 — 根据疾病预防和健康促进办公室的说法，在 65 岁或以上时，肺炎球菌病疫苗可以帮助预防肺炎、脑膜炎和血液感染引起的疾病。
呼吸道合胞病毒疫苗 — FDA于2023年批准了一种新疫苗，用于保护老年人免受呼吸道合胞病毒（RSV）的侵害，呼吸道合胞病毒可导致严重疾病。“60岁或以上的成年人应该与他们的医疗保健提供者讨论接种单剂RSV疫苗，”CDC建议。
您还应该确保您接种了最新的疫苗，以保护自己免受三种疾病的侵害，这些疾病对老年人的健康构成更严重的威胁：
重组带状疱疹疫苗
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）
流感
WellNow Urgent Care的首席医疗官Robert M. Biernbaum博士说，流感疫苗并不是人们认为的预防措施，而是美国预防服务工作组（USPSTF）的首要建议，USPSTF是一个独立的国家专家小组。“建议从6个月到80岁以上的人接种流感疫苗，”他说。