Quest for HIV Vaccine: Some Progress Despite Major
分类： 艾滋病毒
HIV疫苗的开发
在1990年代，许多传染病通过全球疫苗接种工作得到控制或得到控制时，直到1984年才被发现的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了全世界数百万人。从1990年到2014年，艾滋病毒感染者人数从800万增加到3690万;自艾滋病毒/获得性免疫机能丧失综合症（艾滋病）流行以来，艾滋病已夺走了3 400多万人的生命。
纳米颗粒为HIV疫苗提供了进展：新研究
研究人员创造了一种纳米疫苗，可以产生B细胞，从而产生能够中和HIV病毒的抗体。
几十年来，研究人员一直没有开发HIV疫苗，因为这种病毒善于伪装自己以逃避我们的免疫系统。这意味着这一进展是“开发预防性HIV疫苗的令人鼓舞的渐进步骤”，研究人员在《自然免疫学》上写道。
研究人员说，这一进展是“开发预防性HIV疫苗的令人鼓舞的渐进步骤”
该疫苗刺激小鼠和恒河猴的免疫系统产生一种称为B细胞的免疫细胞，该细胞负责制造针对免疫系统所遇到的威胁的特异性抗体。
在这项研究中，他们制造了可以产生HIV广泛中和抗体的B细胞。这一发现很重要，因为HIV的遗传多样性和快速进化意味着用疫苗靶向它很困难，但是这些广泛的中和抗体与病毒的部分结合，即使它发生突变，这些部分也保持不变。
新型疫苗概念产生免疫反应，可产生多种类型的HIV广泛中和抗体
IV在基因上是多种多样的，这使得疫苗很难靶向病毒，但bNAbs可能会克服这一障碍，因为它们与病毒的部分结合，即使病毒发生突变，这些部分也保持不变。种系靶向是一种免疫系统刺激方法，可引导幼稚（前体）B细胞发育成可产生bNAb的成熟B细胞。一类称为10E8的bNAbs是HIV疫苗开发的优先事项，因为它可以中和特别广泛的HIV变体。10E8 bNAb 与 HIV 表面糖蛋白 gp41 的保守区域结合，参与其进入人类免疫细胞。设计一种免疫原（一种用于疫苗的分子，可引发特定的免疫系统反应）来刺激10E8 bNAbs的产生一直具有挑战性，因为gp41的关键区域隐藏在HIV表面的凹陷缝隙中。先前的疫苗免疫原尚未产生具有物理结构的 bNAb，无法到达并与 gp41 结合。
为了应对这一挑战，研究人员在纳米颗粒上设计了免疫原，这些免疫原模仿了gp41特定部分的外观。他们用这些免疫原给恒河猴和小鼠接种了疫苗，并引发了10E8 B细胞前体的特异性反应，并诱导了抗体，这些抗体显示出成熟为bNAb的迹象，可以到达隐藏的gp41区域。当他们在小鼠中使用mRNA编码的纳米颗粒时，他们观察到了类似的反应。研究人员还发现，相同的免疫原产生的B细胞可以成熟以产生另一种类型的gp41定向bNAb，称为LN01。最后，他们对人类血液样本的实验室分析发现，10E8类bNAb前体天然存在于没有HIV的人中，并且它们的免疫原与具有10E8样特征的幼稚人类B细胞结合并分离出来。总之，这些观察结果表明，来自小鼠和猕猴的有希望的免疫数据有可能转化为人类。
该研究由斯克里普斯艾滋病毒/艾滋病疫苗开发联盟进行，该联盟是美国国立卫生研究院（NIH）国家过敏和传染病研究所（NIAID）支持的两个联盟之一。该研究还得到了包括比尔和梅琳达·盖茨基金会和其他NIH研究所和办公室在内的合作伙伴的支持。根据作者的说法，这些发现支持将免疫原作为人类多步骤疫苗方案的第一部分的开发。他们的工作进一步支持了开发一种种系靶向策略的研究，该策略用于启动免疫系统以引发称为VRC01的bNAb。这种bNAb是NIAID研究人员在大约15年前发现的。这一系列研究的目标是开发一种HIV疫苗，该疫苗可产生多种类型的bNAbs来预防HIV。
研究人员用部分HIV病毒对大肠杆菌进行基因改造，以期获得成功的疫苗
厄勒布鲁大学（Örebro University）生物学讲解员尼古拉·谢尔巴克（Nikolai Scherbak）在参加完南非的一次会议后刚刚返回瑞典，他在会上介绍了一项研究，该研究增加了开发艾滋病毒疫苗的机会。他与其他研究人员一起，用部分HIV病毒对益生菌大肠杆菌进行了转基因。
该论文发表在《微生物细胞工厂》杂志上。
“应用先进技术，我们将DNA序列插入细菌的特定位点。我们使用HIV病毒的一部分，该病毒不具有传染性，但仍会触发身体产生中和抗体，“Scherbak说。
大肠杆菌生活在人类和其他动物的肠道中，一些变种会引起多种类型的感染。然而，也有一些有益的细菌变种可以促进更好的肠道菌群。其中之一是Nissle菌株的益生菌大肠杆菌，被Örebro研究人员在研究中使用。
“我们使用的细菌在德国作为膳食补充剂出售，但据我所知，它们在瑞典是买不到的。这些补充剂推荐给患有IBS或其他胃病的人。
艾滋病毒是可导致致命的免疫缺陷病艾滋病的病毒，目前尚无治愈方法。然而，有一些HIV治疗药物疗法可以使感染者在没有症状或传播疾病风险的情况下生活。
“艾滋病毒感染者必须在余生中服用抗逆转录病毒药物，而且费用不是每个人都能负担得起的。研究人员多年来一直在进行疫苗开发，但不幸的是，这并不是制药公司的优先事项，“Scherbak说。
病毒与进化
正如自然选择塑造了人类、植物和地球上所有生物的进化一样，自然选择也塑造了病毒。虽然病毒在技术上不是活的——它们需要宿主生物体才能繁殖——但它们受到进化压力的影响。
人类免疫系统使用许多策略来对抗病原体。病原体的工作是逃避免疫系统，产生更多的自身副本，并传播给其他宿主。帮助病毒发挥作用的特征往往会代代相传。使病毒难以传播到其他宿主的特征往往会丢失。
例如，一种病毒的突变使其对人类宿主特别致命，并在感染后几个小时内杀死宿主。该病毒需要一个新的、健康的宿主才能让其后代生存。如果它在宿主感染他人之前杀死了宿主，那么这种突变就会消失。
宿主保护自己免受病毒侵害的一种方法是产生针对病毒的抗体。抗体锁定病毒的外表面蛋白质并防止其进入宿主细胞。与感染宿主的其他病毒不同的病毒具有优势：宿主对该病毒没有预先存在的抗体形式的免疫力。许多病毒适应涉及病毒外表面的变化。
下面我们来看看病毒进化中的两个特殊情况：流感病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV，导致艾滋病的病毒）的进化是如何发生的。这两种病毒都是RNA病毒，这意味着它们的遗传物质是用RNA编码的，而不是DNA编码的。DNA 是一种比 RNA 更稳定的分子，DNA 病毒在其繁殖过程中会进行校对检查。他们设法使用宿主细胞来验证病毒DNA复制。如果病毒在复制DNA时犯了错误，宿主细胞通常可以纠正错误。因此，DNA病毒不会发生太大变化或突变。然而，RNA是一种不稳定的分子，RNA病毒在复制过程中没有内置的校对步骤。复制RNA的错误经常发生，宿主细胞不会纠正这些错误。RNA病毒突变很常见，可能对其宿主产生重要影响。
促进HIV疫苗研究：研究为验证后续步骤提供了全面的平台
事实证明，HIV是疫苗设计的硬目标。最有前途的方法，种系靶向（GT），提出了一系列免疫接种：第一针激活没有经验的B细胞 – 产生抗体的白细胞 – 然后是一系列越来越像HIV包膜（Env）蛋白的免疫原。
GT免疫的最终目标是指导B细胞产生广泛的中和抗体（bnAbs），这些抗体能够与HIV Env上的保守位点结合，尽管HIV倾向于快速多样化，但这些位点很少改变。
大量研究已经证明了初始激活步骤的可行性;现在，在《科学》和《科学免疫学》上同时发表的两篇论文中，麻省理工学院和哈佛大学的研究人员开发了一个全面的HIV疫苗研究平台，既能临床前验证下一步增强免疫原，又能为抗体反应的基本生物学提供新的见解。
这些文章与斯克里普斯研究所科学和科学转化医学小组的手稿同时发表。这套四篇论文是各研究所多年密切合作的成果，代表了朝着艾滋病毒疫苗迈出的重要一步。
“我们HIV项目的关键工具是人源化小鼠模型，”Ragon Institute的副研究员兼科学主任兼小鼠研究实验室的PI Facundo D. Batista教授解释说。
“通过敲入人类B细胞受体被确定为潜在的bnAb前体，我们可以观察它们如何对免疫原做出反应，作为完整哺乳动物免疫系统的一部分。我们使用基于CRISPR的方法来开发小鼠系，以询问HIV包膜上的几个已知保守位点，我们在斯克里普斯的合作者已经开发了免疫原。
虽然第一作者的研究科学家Zhenfei Xie博士和Xuesong Wang博士都在Ragon研究所的Batista实验室开展了各自的科学和科学免疫学文章的工作，但每个人都专注于HIV Env的不同保守位点和免疫基础生物学的不同方面。然而，两位科学家对递送形式得出了相似的结论：辉瑞和 Moderna COVID-19 疫苗闻名的 mRNA-LNP 系统对 HIV 增强免疫原非常有效。
2024年世界艾滋病疫苗日：艾滋病毒疫苗研究的前景
每年的5月18日，国际社会都会纪念世界艾滋病疫苗日，也称为艾滋病毒疫苗宣传日。这一天不仅提醒人们寻找安全有效的HIV疫苗的医学挑战，也是对三十多年来既具有挑战性又吸引研究人员的事业的致敬。
由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）国家过敏和传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID）牵头，世界艾滋病疫苗日强调了在抗击艾滋病毒/艾滋病的斗争中提高认识和教育的重要性。这一天是为了庆祝在疫苗方面取得的科学进步，并记住未来的工作。这一天也是扩大艾滋病毒感染者的声音并挑战围绕这种病毒的耻辱感的日子。
世界艾滋病疫苗日不仅仅是一个纪念日，更是一个行动号召。
试验性HIV疫苗可触发难以捉摸的必需抗体，为成功的疫苗指明道路
5月17日发表在《细胞》（Cell）杂志上的这一发现不仅证明了疫苗可以引发这些抗体来对抗各种HIV毒株，而且还可以在几周内启动这一过程，从而启动基本的免疫反应。
候选疫苗针对HIV-1外膜上的一个区域，称为膜近端外部区域（MPER），即使病毒发生突变，该区域仍保持稳定。针对HIV外层中这一稳定区域的抗体可以阻断许多不同循环的HIV毒株的感染。
“这项工作是向前迈出的重要一步，因为它显示了通过免疫诱导抗体的可行性，这些免疫接种可以中和最困难的HIV菌株，”资深作者，杜克大学人类疫苗研究所（DHVI）主任Barton F. Haynes医学博士说。“我们的下一步是诱导针对HIV其他位点的更有效的中和抗体，以防止病毒逃逸。我们还没有到那一步，但现在前进的道路更加清晰。
研究小组分析了由DHVI的Haynes和S. Munir Alam博士开发的候选疫苗的I期临床试验数据。
斯威士兰背负着艾滋病毒和宫颈癌的双重负担
斯威士兰承受着双重负担，艾滋病毒和宫颈癌的发病率都异常高。
该国成年人的艾滋病毒感染率为25.9%，是世界上最高的国家之一。其年龄标准化的宫颈癌发病率 – 每100,000人中有84.5人 – 是世界上最高的，没有之一。
“感染艾滋病毒的妇女患宫颈癌的可能性要高出六倍。这是因为他们的免疫系统受到了损害。
– Xolisile Dlamini，国家癌症控制计划 （NCCP）
这两种疾病发生率并不是相互独立的。感染艾滋病毒和致癌人瘤病毒（HPV）的妇女比艾滋病毒阴性的HPV感染者更容易患宫颈癌。斯威士兰2017年的一篇研究论文发现，感染艾滋病毒的女性宫颈病变发生率（22.9%）远高于艾滋病毒阴性女性（5.7%）。
令人鼓舞的是，另一项同样来自斯威士兰的研究，上个月刚刚发表在《公共科学图书馆全球公共卫生》杂志上，指出了强有力的公共卫生应对措施可能产生的影响。这项新研究不仅显示宫颈癌阳性率总体上低于预期 – 在研究的两个地区约为2.6% – 它还表明，接受抗逆转录病毒治疗较长时间的HIV感染者比HIV药物治疗不到五年的女性更不可能筛查宫颈癌阳性。HIV负荷被治疗抑制到无法检测的水平的妇女，也比HIV负荷未受到抑制的妇女更不可能筛查出癌症阳性。
类似GPS的系统有望成为HIV疫苗策略，以引发关键抗体
由杜克大学人类疫苗研究所（DHVI）领导的一个团队开发了一种疫苗方法，其工作原理类似于GPS，通过特定步骤指导免疫系统产生针对HIV的广泛中和抗体。
该研究发表在《细胞宿主与微生物》杂志上，描述了一种方法，该方法为免疫系统提供了分步指导，以产生难以捉摸但必要的抗体，以成功接种HIV疫苗。
“艾滋病毒是已知进化最快的病毒。因此，创造一种可以产生广泛中和抗体的疫苗，可以识别不同的HIV毒株，这一直是HIV研究的一个长期目标，“主要作者，杜克大学医学院医学系副教授Kevin Wiehe博士说。
Wiehe及其同事在发生任何突变之前，从原始状态的广泛中和抗体的工程版本开始。知道抗体需要突变才能跟上不断变化的HIV病毒，研究人员随后逐个添加连续突变，以确定哪些突变对于抗体广泛中和HIV至关重要。
这样做使他们能够弄清楚沿途的确切点是什么，以达到广泛的中和抗体。然后，他们开发了一种疫苗，为免疫系统提供了遵循突变路线的转弯方向。
研究人员使用专门培育的小鼠来编码原始版本的抗体，证明引导系统方法触发免疫系统开始产生抢手的抗体。
“这篇论文表明，我们的突变引导的疫苗策略是可行的，”Wiehe说，并补充说该技术也可以用于其他疾病的疫苗。“这种策略可能为我们提供了一种设计疫苗的方法，以指导免疫系统产生我们想要的任何抗体，这可能是针对所有冠状病毒变体的广泛中和抗体，或者是抗癌抗体。”
Wiehe说，下一个挑战将是在灵长类动物中重现这项研究，然后是人类。
病毒头号通缉犯:逆转录病毒
根据《纽约时报》1981年夏天的一篇文章，数十名年轻且其他方面健康的男性似乎突然成为一种通常罕见的癌症的受害者。
这种疾病始于一个或多个紫色斑点或斑点，这些斑点或斑点可能出现在身体的任何部位，很容易被误认为是瘀伤。然而，与瘀伤不同的是，紫蓝色斑点持续了数周，有时会发展成肿块并变成棕色。这种奇怪的疾病似乎在这些年轻的受害者中迅速发展，接下来导致淋巴腺疼痛肿胀，然后迅速扩散到全身，致命。
这些是获得性免疫缺陷综合症的首次报道，这是一种无法治愈的致命疾病，在同年（1981年）被公认为一种新疾病，现在大多数人将其称为艾滋病。纽约大学医学中心的阿尔文·弗里德曼-基恩（Alvin E. Friedman-Kien）博士在一封信中提醒其他医生注意这种情况，并要求他们密切关注类似病例，他将这次疫情描述为“相当具有破坏性”。
他当时不可能知道这个描述会有多准确。
在几年内，艾滋病的病因被确定为一种病毒，几乎可以肯定，至少在几十年前，在中非的某个地方，黑猩猩已经从黑猩猩跳到了人类身上。这种病毒现在被称为人类免疫缺陷病毒（HIV），已经感染了全世界约8500万人，其中4000多万人死亡。艾滋病毒/艾滋病大流行在撒哈拉以南非洲地区造成最具破坏性和不成比例的影响，截至2022年，估计有2560万人感染艾滋病毒，占全球总数的三分之二以上。因此，毫无疑问，HIV是迄今为止其病毒家族中最臭名昭著的杀手 – 逆转录病毒家族，病毒头号通缉犯之一。
研究强调全球传染病负担沉重
研究强调全球传染病负担沉重 Chris Dall, MA 19 四月 2024 抗微生物药物管理 艾
研究强调全球传染病负担沉重
在归因于85种病原体的7.04亿个DALY中，细菌感染与4.15亿个有关，病毒感染与1.78亿个有关，寄生虫感染与1.72亿个有关，真菌感染与1850万个有关。
观察到影响最大的三种病原体是引起结核病（结核病，6510万DALY）、疟疾（5360万）和艾滋病毒或艾滋病（5210万）的病原体。疟疾寄生虫是5岁以下儿童（3720万）DALY的主要病原体。
但该研究还发现，与肺炎链球菌（3810万DALY）、金黄色葡萄球菌（3450万）和肺炎克雷伯菌（3110万）相关的沉重负担。事实上，在研究纳入的204个国家中，有64个国家的DALY负担显示，金黄色葡萄球菌是主要病原体，并且与5岁以下儿童的DALY负担排名第六有关。
前 20 种最繁重的病原体中的其他病原体是大肠杆菌、乙型和丙型肝炎病毒、铜绿假单胞菌、流感病毒、鲍曼不动杆菌、幽门螺杆菌、侵袭性非伤寒沙门氏菌、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、伤寒沙门氏菌、 博德特氏菌属（百日咳）、B 组链球菌和真菌为一组。
我们迫切呼吁在药物开发、疫苗学和病原体生物学方面进行进一步研究，以创新和加速药物和疫苗开发，以应对这些排名中突出的更广泛的病原体群体。
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，PD-1增强的DNA疫苗接种可以在艾滋病猴子模型中诱导持续的病毒特异性CD8 T细胞免疫。接种疫苗的猴子在六年内没有艾滋病，并在不需要联合抗逆转录病毒疗法（cART）的情况下实现了病毒学控制，cART是一种用于抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者病毒复制的治疗方法。+
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更新的美国公共卫生服务职业暴露管理指南HBV、HCV和HIV以及暴露后预防建议
本报告更新并整合了所有以前的美国公共卫生对医护人员管理（HCP）的服务建议职业接触过可能含有乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）。
HBV暴露后管理的建议包括乙型肝炎疫苗系列疫苗给任何易感、未接种疫苗的人持续职业性血液或体液暴露者。在评估乙型肝炎来源的表面抗原状态后，以及暴露者的疫苗接种和疫苗反应状态后，乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和/或乙肝疫苗的暴露后预防（PEP）应考虑。指导提供给临床医生和暴露的HCP，以选择合适的HBV PEP。
免疫球蛋白和抗病毒药物（例如，干扰素或不建议将利巴韦林用于丙型肝炎的PEP。对于丙型肝炎病毒暴露后管理，感染源和暴露者的丙型肝炎状态应确定，对于暴露于HCV阳性来源的HCP，应进行随访应进行丙型肝炎病毒检测，以确定是否发生感染。
HIV PEP的建议包括4周的基本治疗方案，每4周，共2次药物（齐多夫定[ZDV]和拉米夫定[3TC]；3TC和司他夫定[d4T]；或去羟肌苷[ddI]和d4T）用于大多数HIV暴露，并扩展治疗方案包括增加第三种药物，用于增加风险的HIV暴露用于传输。当已知或怀疑源头人的病毒时对一种或多种考虑用于PEP方案的药物具有耐药性，选择源头人的病毒不太可能产生耐药性的药物是推荐的。
此外，本报告还概述了几种特殊情况（例如，延迟暴露报告，来源不明的人，暴露的怀孕人、源病毒对抗逆转录病毒药物的耐药性或PEP方案）时咨询当地专家和/或国家建议临床医生的暴露后预防热线（[PEPline]1-888-448-4911）。
职业暴露应被视为紧急医疗问题确保及时的暴露后管理和HBIG的给药，乙型肝炎疫苗和/或HIV PEP。