痘病毒可以在人与人之间传播，而不需要中间宿主，也可以通过多种途径中的任何一种传播。例如，引起天花的天花病毒具有高度传染性，在感染者的呼吸、咳嗽和打喷嚏中以气溶胶和飞沫传播。
传染性软疣病毒通过皮肤接触在人与人之间传播。如果感染者抓挠斑点然后触摸另一个区域，它也可以在单个感染者的身体内和周围传播。
痘病毒家族的其他成员，例如主要感染绵羊的奥尔夫病毒，可以通过微小的伤口或擦伤通过皮肤进入。
痘病毒也是臭名昭著的强壮和稳定 – 这意味着它们通常不会因暴露在正常温度和环境中而减弱或杀死。这些属性使它们也能够在以前受害者的表面或干燥的结痂中长期存活 – 甚至数年