世界组织狂犬病专家磋商会第三版报告
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世卫组织对狂犬病的看法
更新狂犬病疫苗接种指南
世卫组织关于狂犬病免疫接种的新建议将取代2010年世卫组织关于狂犬病暴露前预防和暴露后预防的立场。这些更新的建议是基于新的证据，并以公共卫生需求为指导，即节约成本、剂量和时间，同时确保安全性和临床有效性。此外，还提供了关于谨慎使用狂犬病免疫球蛋白(RIG)的新指南。
狂犬病灭活疫苗和口服活疫苗效力的评估
给野生动物和犬接种狂犬病疫苗是控制和预防动物和人狂犬病的唯一有效方法。目前使用的疫苗要么是灭活疫苗(通过注射途径用于家畜狂犬病预防)，要么是减毒活疫苗或生物技术改造的疫苗(通过口服途径用于野生动物狂犬病预防)。为大部分目标群体接种疫苗，以达到群体免疫，从而打破感染链是其目标。需要对最终产品进行质量控制，以保证这些药物在目标群体中是安全、稳定、无菌和有效的。本章回顾了国家监管机构要求的在胃肠外和口服疫苗上市前评估其质量的测试。主要控制集中在疫苗活性上，包括灭活疫苗的效力试验(NIH试验)和口服疫苗的病毒滴度。还重点介绍了在动物试验中应用3R(优化、减少和替代)方法的替代方法。这需要开展国际合作，在控制实验室之间达成协调一致的协议，并在使用前测试所有生产的疫苗批次，以确保结果一致。
狂犬病病毒可以抗强大的天然免疫
与适应性免疫反应不同，天然免疫系统提供了一种非常快速的防御入侵病原体的机制，适应性免疫反应需要几天时间来使细胞扩增和分化，直到它们适合承担效应功能。通过病原体识别受体对病原体相关分子模式的识别的先天反应触发了对病原体的初始炎症反应。狂犬病病毒诱导天然免疫反应，包括细胞反应和产生抗病毒细胞因子，如Ⅰ型干扰素，从而减缓病毒的传播。反过来，狂犬病病毒已经进化来规避天然免疫反应。
狂犬病的被动免疫
被动免疫是一种重要的生物机制和生物医学干预措施，以尽量减少病原体和毒素的影响，如狂犬病和破伤风。具体来说，在被一只患狂犬病的动物咬伤后，快速而适当的预防措施实际上确保了对病毒感染的保护。现在，初诊患者的狂犬病暴露后预防包括及时清洗伤口、积极接种狂犬病疫苗和注射狂犬病免疫球蛋白(RIG)的综合处理。作为预防的一个关键部分，狂犬病免疫球蛋白需要在伤口浸润使用，RIG含有特定的，可中和病毒抗体。这些免疫球蛋白的来源可以从接种疫苗的人或家畜，如马获得。全球可获得性和成本是更广泛使用RIG来减少暴露人群疾病负担的主要限制。在不久的将来，只要这种病毒性人畜共患病持续存在，RIG仍将是人类狂犬病预防的重要组成部分，直到开发出安全、有效和经济的替代品并使其得到更广泛的应用。
亚洲狂犬病预防
亚洲和非洲的狂犬病占当今世界超过99%的狂犬病死亡病例。绝大多数或60%的死亡发生在亚洲。实际上，亚洲有超过40亿人或大约60%的世界人口面临患狂犬病的风险，据估计，96%的有记录的人类病例是由被感染的犬咬伤引起的。犬类介导的狂犬病是为数不多的可通过目前可用的疫苗和兽医及公共卫生干预工具消除的传染病之一。通过更全面和综合的方法，预计目标地区将消除犬类狂犬病，人类狂犬病病例将最终减少和消失。狂犬病的负担主要在于人类健康，但疾病控制必须集中在动物源上。真正区域性疾病计划的最终目标是控制和消除由犬传播的狂犬病，保护和维持亚洲无狂犬病区。目前的区域努力旨在加强国家间的协调，以及管理消除犬狂犬病计划的技术和机构能力。区域和国家实施工作提供了战略方向和合作，以确保狂犬病控制措施的成功实施和最终消除。重点领域包括通过暴露前和暴露后预防来预防人类狂犬病、大规模犬类疫苗接种、监测和流行病学、实验室诊断能力、公众意识和风险沟通、立法、犬类种群管理以及建立和保护无狂犬病区域。现有的实施机制在应用时，强调“一个健康”协作。
秘鲁高风险人群的大规模狂犬病暴露前预防
自1975年以来，秘鲁报告了生活在亚马逊地区的人群中爆发的因吸血蝙蝠传播而引起的狂犬病。虽然用传统狂犬病控制工具来应对，用乳鼠脑疫苗( suckling mouse brain vaccine，SMBV)和蝙蝠扑杀对被咬个体进行狂犬病暴露后预防，但未能阻止人类死亡，这种死亡主要发生在本地人儿童中。
从2007年到2010年，疫情显著增加，到2011年，秘鲁开始对生活在吸血蝙蝠狂犬病高风险地区的人群实施大规模狂犬病暴露前预防(pre-exposure prophylaxis，PreP)。该项目覆盖了秘鲁亚马逊雨林地区的部分地区，始于狂犬病多发地康多坎基省。该国为PreP项目制定的狂犬病预防政策规定使用培养细胞疫苗，包括人类二倍体细胞疫苗(human diploid cell vaccine，HDCV)和纯化Vero细胞疫苗(purified Vero cell vaccine，PVCV)。
该运动从2011年的5个省逐步扩大到2016年的20个省，并成功预防了新的人类狂犬病病例，在接种疫苗的人群中没有报告，然而狂犬病病毒的传播和蝙蝠咬人仍在继续。
作为国家狂犬病预防政策实施的大规模狂犬病预防措施没有先例，秘鲁的经验为在狂犬病暴露的其他高风险地区进一步使用这一策略提供了见解。
人用狂犬病疫苗
自从巴斯德和他的同事在1881年生产并给两个被严重咬伤的小男孩注射了一种受感染的兔脊髓粗混合物后，人用狂犬病疫苗发生了巨大的变化。升级换代的狂犬病疫苗提高了治疗的效果和安全性，但是人用狂犬病疫苗仍然昂贵，并且对于世界上贫困地区生活在危险中的许多患者来说是无法获得的。人用狂犬病疫苗有许多不同的细胞培养基质和不同毒种研制的产品，所有疫苗都要求肌肉注射剂量的效价达到2.5IU/剂。生物标准化项目目前正在监督一个专家工作组，评估一种可行的体外替代方法，以替代美国国家卫生研究院(National Institute of Health，NIH)的体内效力检测。目前的人用细胞培养狂犬病疫苗非常有效，通常耐受性好，而且安全。尽管暴露前和暴露后预防的加速、经济性皮内方案可以在7天内完成，但疫苗需要冷藏。一些新的狂犬病生物制品目前正在研究的不同阶段中；然而，很少有人用狂犬病疫苗进入临床试验阶段。狂犬病不是一种可以根除的疾病，因此将继续需要成本更低、更易获得和耐热的疫苗供人类使用。
野生动物狂犬病疫苗
自20世纪70年代第一次原理性实验研究以来，口服狂犬病疫苗在控制和消除野生动物狂犬病方面获得了很高的声誉。口服狂犬病疫苗( oral rabies vaccination，ORV)从仅从几个强毒狂犬病病毒分离株中获得的经典减毒病毒疫苗开始，首次提供了新的机会，并在全球范围内开辟了抗击这种致命人畜共患病的新途径，特别是在其犬类野生动物宿主中。除了传统方法之外，生物技术工具已经越来越多地用于生产新的口服狂犬病疫苗，目的是提高各种犬类野生动物宿主物种的安全性、免疫原性和效力。尽管已经开发了异源载体系统来表达狂犬病病毒( rabies virus，RABV)的具有免疫活性的糖蛋白(G)，但重组DNA技术和病毒反向遗传学的最新进展有助于通过定向修饰和定向减毒狂犬病病毒构建体来促进疫苗开发。与人类、宠物和家畜不同，除了使用改良的活病毒疫苗之外，目前还没有替代方法可以在种群水平上有效地给犬类野生动物宿主接种疫苗。与其他兽医用疫苗相比，除了安全有效的疫苗结构外，吸引人的物种特异性诱饵以及明确的分配系统/策略是任何野生动物口服狂犬病疫苗不可或缺的组成部分。由于诱饵在该领域的成功应用中起着决定性作用，因此它们是许可程序的一个组成部分。本章总结了野生动物口服狂犬病病毒疫苗的最新信息，并对未来野生动物疫苗开发的挑战进行了展望。
狂犬病和狂犬病疫苗的历史
丽莎病毒继续进化，对人类、家畜和野生动物持续构成威胁。虽然狂犬病是一种致命的人畜共患病，幸运的是，由于有效预防狂犬病的生物制品的出现，狂犬病已经可以预防。过去两个世纪，在狂犬病的诊断、预防、控制领域所做的开创性工作使狂犬病选择性消除成为可能。在过去的三十年里，该领域从病毒学、分子生物学、疫苗学和递送系统的巨大科学进步中受益匪浅。疫苗已经从第一代基于天然神经组织的产品发展到重组疫苗。细胞培养的灭活狂犬病疫苗可用于人体肌肉注射（ intramuscular，IM）和皮内注射（intradermal，ID），在预防狂犬病方面继续发挥着关键作用。一次又一次证明肠外和口服接种狂犬病疫苗是家畜和野生动物控制狂犬病的有效工具。可能导致狂犬病预防领域的重大改进包括：基于病毒样颗粒的产品，避免了对高封闭设施的需要；使用新佐剂节省抗原的使用；使用新型接种输送抗原系统；不需要狂犬病免疫球蛋白（f rabies immune globulin，RIG）而直接接种的有效疫苗。
狂犬病的生命周期、传播和发病机制
几个世纪以来，狂犬病一直影响人类，并继续成为临床症状出现后病死率接近100%的少数病原体之一。狂犬病病毒（RABV）与丽莎（Lyssavirus ）病毒属的所有相关病毒一样，是通过被感染动物咬伤传播的。丽莎病毒具有很强的嗜神经性，因此通常需要突破皮肤屏障才能进入和感染神经系统。家犬是全球狂犬病病毒的主要宿主，99%的人类病例都与被感染的犬咬伤有关。丽莎病毒主要通过唾液排出体外，因此，尽管咬伤似乎是最有效的传播机制，但也有报道称，包括器官移植在内的罕见替代传播途径。尽管病死率接近100%，但暴露后干预可以防止临床疾病的发生和由此引起的死亡。狂犬病疫苗已经有100多年的历史了，有各种剂型、规格的狂苗可以获得，当在临床前给药时，必须要时联合使用狂犬病免疫球蛋白等被动免疫制剂，狂犬病是完全可以预防的。然而，在流行地区，暴露后疫苗和免疫球蛋白的成本和可获得性往往排除了它们的使用，狂犬病的发展伴随着在流行国家报告的高死亡率。对预防和治疗狂犬病的有效而廉价的广谱疫苗和生物制品的需求仍然是未来发展的一个重要问题。
此外，缺乏适当的报告系统意味着狂犬病报告严重不足，疾病负担可能相当高。本章讨论了狂犬病分类、流行病学和病原的基础，强调了在我们对这一重要病毒的理解中可能需要改进的领域。
狂犬病暴露后管理指南(英国 2023年1月)
英国狂犬病暴露后处置规范
2022年印度马哈拉施特拉邦一名幼儿出现临床狂犬病症状后存活
一名来自印度马哈拉施特拉邦的3.5岁男童在右手被流浪狗严重咬伤约1个月后出现脑膜脑炎症状。他接受了四剂暴露后皮内狂犬病疫苗接种(在咬伤的第0、3和7天，错误地在第20天，而不是泰国红十字会更新方案中建议的第28天)以及马狂犬病免疫球蛋白的局部和全身注射。在通过检测脑脊液中的狂犬病病毒中和抗体确诊狂犬病脑炎之前，该儿童最初被诊断为急性脑炎综合征并接受了治疗。在紧急时期，他还接受了抗疟药青蒿琥酯，最近报告说，对狂犬病病毒有抗病毒作用。在密集和支持性护理下，该儿童在接下来的几周内表现出实质性的临床改善。他现在已经在疾病发作后存活了10个多月，尽管有严重的神经后遗症，包括弥漫性大脑和小脑萎缩。
第27章：狂犬病
狂犬病是由狂犬病病毒属成员引起的急性病毒性脑脊髓炎。该疾病可能由狂犬病病毒基因型1(经典狂犬病)引起，或由与狂犬病相关的狂犬病病毒引起。这些表现在临床上难以区分。涉及人类疾病的狂犬病相关病毒包括欧洲蝙蝠病毒和澳大利亚蝙蝠病毒(ABLV)。
感染通常是通过被患有狂犬病的动物咬伤或抓伤，最常见的是狗。在世界的某些地方，其他动物是重要的暴露源。在欧洲部分地区(包括英国)，在食虫蝙蝠中发现了EBLV-1和EBLV-2，它们偶尔会导致人类疾病。
狂犬病暴露预防处置工作规范（2023年版）
狂犬病暴露预防处置工作规范（2023年版） 各省、自治区、直辖市及新疆生
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狂犬病VIS 当前版本日期:2022年6月2日 狂犬病疫苗:你需要知道什么 为什么要接种疫苗？ 狂犬
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