《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》起草说明
一、起草背景
在本次新型冠状病毒疫苗研发中，有多家企业优先选择进行以mRNA疫苗类型为重点的研发，部分新型冠状病毒mRNA疫苗项目已纳入科技部应急专项项目。
目前全球范围内尚无mRNA疫苗批准上市，对该类疫苗用于人体的安全性和有效性尚在探索中。同时，mRNA疫苗创新程度较高，工艺复杂，对于质量和安全性的要求也较高。
鉴于新冠肺炎疫情防控应急工作需要，同时考虑存在多家研发企业，且已有平台基础不尽相同，为进一步明确新型冠状病毒mRNA疫苗的研究技术要求，更好地指导和规范相应疫苗研发，确保应急疫苗的安全、有效、质量可控，药审中心针对mRNA疫苗单独起草《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗药学研究技术指导原则》（以下简称“指导原则”）。
二、起草过程
药审中心于2020年1月24日起围绕mRNA疫苗生产工艺、制剂处方、质量标准等开展多方面调研，收集并汇总部分mRNA疫苗企业药学研究情况，结合专家意见并经多次内部讨论，2月13日完成了指导原则初稿的撰写。
2020年2月20日，中心召开第一次专家研讨会，结合国内外企业和专家意见对指导原则初稿整体框架、基本原则、细化要求、特殊考虑等进行修订。
2020年2月27日，中心召开第二次专家修订讨论会，充分发挥中检院、药典委、科研院所、业界等协作力量，成立起草修订专家小组，共同开展对指导原则初稿的进一步修订工作。根据会议意见，完成定稿工作。
2020年3月20日起，中心将《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗研发技术指导原则》发至mRNA疫苗的在研单位和申报单位。
2020年7月，中心完成多家mRNA疫苗具体品种临床试验申报的技术审评、沟通交流、专家咨询会讨论等工作，根据过程中对《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗研发技术指导原则》试行情况对指导原则药学部分进行了修订、更新，形成《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗药学研究技术指导原则》。
2020年7月7日，中心将指导原则按照相关规范流程提交至部门技术委员会审核。
本指导原则尚未上网公开征求意见。
三、框架和主要内容
本指导原则共分为十个部分，分别为前言、含模板设计、转录模板质粒构建和菌种库研究资料、生产工艺等阐释药学研究的若干考虑，最后是名词解释及参考文献。
前言主要包括mRNA疫苗的定义、特点、适用性等。还强调了本指导原则并不代表对新型冠状病毒疫苗类型的推荐性意见。
指导原则的药学部分包括了从模板设计、转录模板质粒构建和菌种库研究资料，生产工艺，质量特性研究，质量标准，稳定性研究，直接接触制品的包装材料和容器的来源、选择依据及质量标准等研究，明确了mRNA疫苗药学研究内容，重点是申报临床阶段的考量。
“应急状态下药学研发的阶段性考虑与研发期间的变更”部分，充分考虑到新型冠状病毒应急状态下药学研发的时效性和适用性，为加速疫苗稳步推进，特阐述针对应急状态下药学研发的阶段性考虑与研发期间的变更的内容，旨在以风险识别和风险评估为手段，确保早期临床研究产品安全性，明确各阶段临床研究的药学研究要求。
四、需要说明的问题
（一）本指导原则的定位
根据新型冠状病毒肺炎疫情防控应急工作需要，基于对此类疫苗有限的科学认知，特起草本指导原则用于指导研发。
本指导原则仅反映现阶段对mRNA疫苗技术要求的一般性认识、观点和建议，为原则性指导而并非强制性规定，如果有可替代或适用的其他研究，还需提供相应说明以及支持性的理由和依据。本指导原则相关内容将随着新型冠状病毒及mRNA疫苗研究进展和认知的不断深入予以更新。
（二）立题依据及借鉴mRNA平台研究的相关考虑
由于新型冠状病毒mRNA疫苗拟用于健康人群，应对其进行充分的风险获益评估。产品安全性风险可能来源于mRNA、脂质纳米颗粒两个方面，建议重点关注脂质相关毒性，可从非特异性免疫反应、制剂及贮存期间产生的降解产物、阳性聚合物材料本身的安全性、各类杂质累积的安全性风险等方面进行综合考虑。与脂质纳米颗粒相关的递送系统对免疫系统的刺激性作用应通过临床前安全性研究予以评价。鉴于mRNA疫苗的安全性风险与暴露量相关，建议评价不同制剂复合物组成的安全性。研发者对于此类疫苗临床前有效性与临床有效性的相关性预测需谨慎，如果动物有效性研究数据较差时建议慎重开发。
建议研发者根据各自mRNA疫苗平台技术特点及前期研发成熟度，综合考虑不同mRNA疫苗研发因mRNA序列长短及二级结构等的不同、表达目的抗原种类的差异对生产效率、产量、质量特性等可能产生的影响，按需对工艺参数、制剂组成等进行适当调整并评估调整对平台知识可借鉴程度的影响及其风险。
目前mRNA疫苗主要用于肿瘤治疗领域的开发，其中进展最快的尚在II期临床研究阶段。考虑到肿瘤微环境的免疫抑制性特点，肿瘤免疫应答机制与正常人肌肉注射疫苗免疫应答机制存在较大不同，研发者如将人体肿瘤方面的应用数据拟桥接至健康人群疫苗免疫评价时应慎重。
（三）研发阶段性要求的考虑
考虑到mRNA疫苗有关研究、知识、经验尚有诸多不确定性和未知性，本指导原则在尊重科学的前提下，充分考虑mRNA疫苗的通用指导要求，同时鼓励尽可能探讨应急状态下不同企业mRNA疫苗品种的个性化要求。按照“计划性、阶段性、递进性”的原则，开展研究与评价，一般性要求与核心特性要求同步并行实施，拓展研究和深度研究逐步实施，确保临床时有足够的安全、有效和质量可控性，并随临床进度观察三性的变化。
（四）对于部分质控方法的考虑
mRNA疫苗的安全有效性是mRNA各个功能元件（加帽完整性及加帽结构（Cap0、Cap1、Cap2等）、mRNA序列完整性、修饰程度、poly（A）尾长度等）、脂质递呈效率等因素的综合反映，相关的检测方法应具备足够的适用性以确保检测结果的可靠性。
加帽率检测方法可能包括质谱法或免疫学方法，如采用免疫学方法，建议开展免疫学方法与结构相关性（如，Cap0、Cap1等结构的质谱确证等）研究和方法学灵敏度、稳健性等方面的比较分析。
应选用可充分鉴别产品相关杂质（截短mRNA、长RNA、双链RNA等）且具有足够灵敏度的检测方法对原液、制剂等不同阶段mRNA序列的完整性和纯度予以确认和控制，如，毛细管电泳等。
应建立适宜的检测方法对原液、制剂等不同阶段mRNA poly（A）尾的长度和分布予以确认和控制，如，质谱法等。
包封率测定过程中游离mRNA和纳米颗粒的分离建议在方法学研究时提供对游离mRNA分离效果的佐证，如采用分子排阻凝胶色谱分离、离心、超滤等。
动态光散射法对纳米脂质颗粒粒径分布的检测结果可受到颗粒物均一度的影响，因此，建议采用适宜的结构确证方法对检测方法的适用性进行确认，如冷冻电镜、静态光散射等方法。
在进行成品阶段的某些检测时，可能需先进行脂质溶解或颗粒解聚等预处理，预处理操作方式和相关试剂的添加可能影响检测结果的准确性、灵敏度等，建议研发者进行方法适用性考察，开展方法优化和方法学验证等研究。
（五）疫苗生物学活性质控的考虑
疫苗生物学活性质控是产品质量控制评价的核心之一。考虑到mRNA疫苗生产工艺路线的多样性、脂质纳米颗粒质量特性复杂性及其质量特性研究的广度和深度，以及目前mRNA疫苗研发阶段，生物活性检测在产品早期免疫学评价、稳定性研究、变更等方面体现出较大的指导意义，研发者应持续积累相关数据。生物学活性检测应始终贯穿产品研发全过程，是产品规模放大、变更的可比性研究、稳定性研究的重要衡量指标。
生物学活性检测应体现疫苗体液免疫和细胞免疫；对体液免疫效价检测方法留有灵活性，可采用结合抗体（总抗体）、中和抗体、野毒攻毒保护等多种检测形式，具体方法由研发者自行选择。后期随着产品质量研究的深入，可进一步研究mRNA含量与免疫水平的相关性。
（六）异常毒性检测的相关考虑
根据现行版《中国药典》，生物制品异常毒性检测包括小鼠法及豚鼠法。mRNA疫苗由于其脂质递送系统的特性，可能对于异常毒性检测中的动物有较为强烈的刺激作用，致使试验出现多样问题。应选择适宜动物、剂量，开展异常毒性检查方法的适用性研究，由于疫苗本身质量属性不适合进行异常毒性检查的，在提供充分研究数据的基础上，经评估后可不设该项检查。但申请人应确保临床试验用样品及上市样品的cGMP合规性。
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