在应对未来病毒大流行的新发展中，一个由劳伦斯利弗莫尔国家实验室 （LLNL） 研究人员组成的多机构团队成功地将人工智能 （AI） 支持的平台与超级计算相结合，以重新设计和恢复抗体的有效性，这些抗体对抗病毒的能力已因病毒进化而受到损害。
该团队的研究发表在《自然》杂志上，展示了一种由机器学习算法驱动的新型抗体设计平台，该平台包括实验数据、结构生物学、生物信息学建模和分子模拟。
跨机构团队使用该平台对现有的 SARS-CoV-2 抗体进行计算优化，以恢复其对新出现的 SARS-CoV-2 omicron 亚变体的有效性，同时确保对当时占主导地位的 delta 变体的持续有效性。他们的计算方法有可能加速药物开发过程并显着改善大流行准备。
这项工作是在GUIDE计划中完成的，该计划是LLNL与国防部最大的战略合作伙伴关系之一。该论文包括来自政府和学术界的多个合作者，包括洛斯阿拉莫斯国家实验室、范德比尔特大学医学中心、华盛顿大学医学院、弗雷德哈钦森癌症中心和JPEO-CBRND。
GUIDE计划的制定是为了满足对快速和敏捷的方法来应对生物威胁的迫切需求，包括SARS-CoV-2病毒的无情突变。SARS-CoV-2 的进化导致了现有临床抗体疗法无法企及的亚变体的出现。
GUIDE研究人员表示，与具有可比广度和疗效的新型药物筛选相比，这一成就可能会降低药物开发成本，降低可开发性风险，并加快临床使用时间。研究人员表示，随着SARS-CoV-2变体的不断出现，这种加速仍然具有相关性。
“利用LLNL的超级计算能力和我们的建模平台，我们只确定了恢复抗体效力所需的几个关键氨基酸替换，”机器学习专家、该论文的第一作者Tom Desautels解释说。
“最初的抗体已被美国食品和药物管理局授权紧急使用，作为暴露前保护 – 这对免疫功能低下的患者尤其重要 – 但对omicron变体的效力大幅降低，使其不再具有保护作用。
LLNL GUIDE团队虚拟评估了突变抗体与病毒结合的能力，并从超过10个理论设计空间中仅选择了376个拟议的候选抗体进行实验室评估17可能性。
“我们能够从一种已经获得授权并已知可以安全工作的抗体开始，并对其进行修改以补偿病毒逃逸，”Desautels说，并强调该团队开发的抗体对SARS-CoV-2病毒的最新毒株无效。新论文中发表的研究使用了 2020 年的模型——从那时起，该团队的能力一直在进步。
最近的工作扩大了一种不同的SARS-CoV-2靶向抗体的广度，以中和22种不同的变异株，包括未来潜在的逃逸变异株。
首先，美国国家核安全局（National Nuclear Security Administration）位于LLNL的Sierra超级计算机使用100万个图形处理小时（GPU小时）计算了单个替换或突变抗体的分子动力学。LLNL研究人员还利用其他LLNL高性能计算（HPC）系统进行计算重新设计，这是一种很有前途的策略，可以恢复抗体功能并避免发现全新抗体的耗时过程。
LLNL首席研究员Dan Faissol表示，一种有效的抗体在其氨基酸序列上有数十个与SARS-CoV-2蛋白相互作用的位置，这意味着该团队有大量可用的位点来提出突变以实现结合。
“我们的结合预测是由先进的结构生物信息学和大规模分子模拟驱动的，这使我们能够优化更多的抗原靶标，而不是直接基于实验室的评估，”Faissol说。“这项工作的设计空间是 1017可能性——它不是无限的，但即使使用世界上最强大的超级计算机，也无法评估。
“从上下文来看，强力球彩票的可能性空间更像是 108.我们不会因为希望运气好而成功。你不能’设计’你的彩票号码来中奖，但你现在可以重新设计一种抗体来从病毒逃逸中恢复过来。
一旦LLNL团队制作了他们的潜在候选抗体清单，LLNL和范德比尔特的生物学家就合成、生产、纯化、筛选和表征设计，以确定结合是否得到改善。在重新设计的抗体被生产出来用于真实世界测试后，LLNL和Vanderbilt团队分别快速评估了376种候选抗体，以与多种关注的变体结合。
LLNL的快速筛查能力在很大程度上是通过相关的实验室指导研究与开发（LDRD）项目实现的，该项目旨在协助开发单克隆SARS-CoV-2抗体。
“与过去的尝试相比，我们能够更快、更准确地完成我们的工作，只使用少量的蛋白质，”生物医学科学家Kathryn Arrildt说，他是该项目实验评估阶段的首席研究员。“团队中的每个人都很高兴能从事这项工作。”
华盛顿大学后来通过真实的中和测定和体内研究证实了最佳候选药物的效力。在范德比尔特进行的顶级抗体的结构表征证实了预测的结构与LLNL团队的预测一致。
范德比尔特疫苗中心主任詹姆斯·克劳（James Crowe）说：“SARS-CoV-2是一个困难的微生物靶标，因为病毒的序列变化如此之快，以至于我们需要更新在大流行开始时为我们服务的抗体疗法。
“在这个协作网络中开展的工作迅速完成了对超级计算资源和专业知识的历史性利用，以更新一个重要的治疗模型。显然，这是一种新方法，用于我们在未来如何使未来的抗体药物与高度可变的病毒保持同步。
Faissol补充说，“GUIDE的一个巨大好处是，它还能够先发制人地优化抗体，以提高对未来潜在病毒逃逸的稳健性，延长治疗药物的临床使用寿命。