首次报告的人猴痘病例于1970年在刚果民主共和国一名9个月大的男孩身上发现。随着1980年天花的根除和世界范围内天花疫苗接种的结束，猴痘在非洲中部、东部和西部出现，在那里它被视为一种动物传染病。在MPXV的两个遗传分支中，分支I发现于东非和中非；刚果民主共和国每年报告数千例病例。进化分支二型在西非被发现，并出现在与来自尼日利亚的旅行有关的病例中。喀麦隆是唯一一个报道了MPXV两个分支的国家。
在历史上，猴痘最常被报道发生在森林覆盖的农村地区，那里的人群可能依赖野生动物肉来获取蛋白质和/或接触患病或传染性动物，猴痘被认为是一种主要的人畜共患疾病。尽管如此，即使在这些情况下，猴痘也在人与人之间传播，通常是通过护理活动。自从消灭天花以来，已经观察到传播链的延长。