癌症疫苗和免疫疗法

癌症疫苗不仅仅是未来的梦想:FDA批准的几种疫苗是癌症预防疫苗。这乙型肝炎疫苗和人瘤病毒(HPV)疫苗可预防致癌病毒感染。通过防止病毒感染身体细胞,这些疫苗可以阻止最终可能导致癌细胞失控生长和对身体造成损害的过程。

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个性化癌症疫苗如何防止肿瘤复发

“根除已建立的肿瘤非常困难,”以色列拉马特甘Sheba医学中心的癌症免疫学家Gal Cafri说。癌症疫苗引发的 T 细胞反应类型非常适合抑制小残留肿瘤的生长,这有助于防止手术后疾病复发。然而,这些疫苗对大型、已建立的肿瘤效果较差,这些肿瘤通常已经进化出攻击性策略,包括保护自己免受免疫攻击。

此外,早期癌症的生长速度往往比晚期癌症慢,这为药物开发人员提供了设计、制造和向患者提供个性化疫苗所需的 1-4 个月时间。然后,一旦疫苗进入人体,“需要更多的时间来建立免疫反应”,德国美因茨生物技术公司BioNTech的联合创始人兼首席执行官UğurŞahin说,该公司正在与加利福尼亚州南旧金山的生物技术公司Genentech合作开发个性化癌症疫苗。

根据Sahin和基因泰克癌症免疫学负责人Ira Mellman的说法,所有这些考虑因素都影响了两家公司共同决定评估其定制的mRNA疫苗,作为高危结直肠癌和胰腺癌患者的术后治疗,这些癌症仍处于局部状态,尚未扩散到全身。“在考虑将癌症疫苗放在哪里的最佳位置时,这将使其有最大的成功机会并至少建立概念证明,”梅尔曼说,“所有的道路都通向佐剂或早期疾病。

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mRNA-4157 (V940)与KEYTRUDA联合使用可将复发或死亡风险降低49%

在2b期研究的中位计划随访34.9个月时,在这些患者中,与单独使用KEYTRUDA相比,mRNA-4157 (V940)与KEYTRUDA联合使用可将复发或死亡风险降低49%,将远处转移或死亡风险降低62%

mRNA-4157 (V940)联合KEYTRUDA的2.5年无复发生存率为74.8%,相比之下,单独使用KEYTRUDA的2.5年无复发生存率为55.6%,在探索性亚组中都观察到了这种益处

除了对肾细胞癌和尿路上皮癌患者的2期研究和对皮肤鳞状细胞癌的2/3期研究之外,这些公司还启动了对高危黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的3期研究

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EB病毒疫苗获批用于靶向某些癌症

WGc-043由成都伟进生物医药科技有限公司(Wesjin Biotech)开发,是一种mRNA治疗性癌症疫苗,最近获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的IND批准。

根据FDA的公开信息,WGc-043注射液已被批准用于两类适应症:一类是用于接受过二线全身治疗的Epstein-Barr病毒阳性晚期实体瘤成人患者。

第二个适应证适用于复发或难治性病毒阳性血肿的成年患者。

2024 年 5 月 9 日宣布的这一成就标志着全球首次批准与 EB 病毒 (EBV) 相关的 mRNA 治疗性癌症疫苗。

WGc-043一旦成功上市,将为晚期EB病毒阳性实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者提供新的治疗选择。

EB病毒与鼻咽癌、自然杀伤性T细胞淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、食道癌、乳腺癌、宫颈癌等十余种恶性肿瘤高度相关,以及多发性硬化症、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。

根据 2024 年 5 月 10 日的新闻稿,WGc-043 显示出有希望的疗效、低毒性、广泛的适用性、高效的可扩展性和成本效益。

该公司表示,WGc-043已经完成了研究者发起的试验,与其他公开可用的mRNA治疗性癌症疫苗相比,显示出卓越的安全性和有效性。

具体而言,WGc-043的技术特性还包括抗原是最广谱和最安全的蛋白质序列。

将原设计好的免疫增强子(IE)引入mRNA分子中,自主研发获得mRNA递送载体

获得美国和欧洲专利授权的新型LNP(该LNP的安全性:已在3个品种的临床试验中得到验证)。

这些设计使WGc-043能够激活患者自身的抗肿瘤免疫力,并在体内产生杀伤肿瘤的细胞毒性T细胞、抗原特异性抗体和记忆T细胞,相当于CAR-T。单克隆抗体的联合抗肿瘤作用还可以防止肿瘤复发,具有更有效的抗癌作用,安全性优越。

公司已申请发明专利60余项,其中可电离脂质专利已获得中国、美国、欧洲等国家和地区的授权。

截至 2024 年 5 月 12 日,尚未公布 WGc-043 在美国上市的日期。

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研究人员发现在个性化癌症疫苗中添加免疫增强剂的好处

该疫苗通过将来自手术切除肿瘤的脑肿瘤蛋白抗原与患者自身血液产生的树突状免疫细胞相结合而起作用。树突状细胞训练免疫系统识别肿瘤抗原,因此当它们被注射回患者体内时,免疫系统将被教育识别和攻击肿瘤细胞。

虽然该疫苗在治疗恶性神经胶质瘤患者方面显示出希望,但这种治疗方法并不适合所有人。

为了进一步增强抗肿瘤免疫反应,研究人员研究了在疫苗中添加toll样受体(TLR)激动剂。TLR激动剂结合并激活由树突状细胞和巨噬细胞表达的进化保守受体家族,以帮助提醒免疫系统注意外来病原体。通过在树突状细胞上激活这些TLR,加州大学洛杉矶分校的研究小组推测,这种组合可能会增加抗肿瘤特异性T细胞的频率和浸润,同时降低肿瘤微环境的抑制能力。

该团队专门研究了两种不同的TLR激动剂 – poly-ICLC和resiquimod – 看看哪一种与疫苗联合使用更安全,更有效。

该团队招募了 23 名年龄在 26 至 72 岁之间的 WHO III-IV 级神经胶质瘤患者,他们被随机分配接受 poly-ICLC、瑞西莫特或安慰剂以及个性化 DC 疫苗。

为了确定最佳治疗组合,该团队进行了高维单细胞分析,以了解TLR激动剂诱导的全身蛋白质组学和转录组学变化。这种类型的分析让研究人员看到TLR激动剂如何影响全身的免疫细胞蛋白。

他们发现,与单独使用瑞喹莫特或疫苗相比,poly-ICLC表现出卓越的有效性,引发了更强的免疫反应。研究人员观察到干扰素基因活性显着增加,免疫细胞行为发生重大改变,表明抗肿瘤活性增强。

最值得注意的是,PD-1 在 CD4 T 细胞中的表达激增,而 CD38 和 CD39 水平在 CD8 T 细胞中降低。单核细胞的数量显着增加,单核细胞是免疫反应的关键参与者。++

研究人员还发现,这种反应与干扰素特别相关,干扰素是一种在人体防御病原体中起关键作用的蛋白质,可在患者的外周血中测量。治疗后干扰素反应越强,患者存活时间越长。

虽然这种关联具有统计学意义,并表明这种治疗与提高存活率之间存在潜在联系,但该研究最初并不是为了测量这种治疗的存活率而设计的。因此,作者强调需要谨慎对待这种联合治疗的真正临床益处。

“如果进一步的研究证实了系统性干扰素激活与恶性神经胶质瘤患者存活率之间的联系,我们可能会使用干扰素激活作为生物标志物,”加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院皮肤病学系医学助理教授Willy Hugo说。

“这意味着我们可以测试患者的这种特异性免疫反应,如果它很强,我们知道他们可能对TLR激动剂和树突状细胞疫苗联合疗法反应良好。

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