本指导原则所称疫苗，是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防用生物制品，涵盖灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、基因工程疫苗、结合疫苗以及联合疫苗等国内已上市常见疫苗的药学变更。对于采用新技术生产的疫苗（如，mRNA 疫苗等）可参考国内外其他相关指导原则并借鉴本指南的基本理念开展生产工艺变更研究。
由于疫苗上市后药学变更情况复杂多样，即使相同变更，对于不同品种的风险也存在差别。因此持有人使用本指导原则时应结合具体疫苗变更事项，在开展充分的风险评估
和变更研究的基础上实施变更。各项具体研究工作的要求可参见已颁布的疫苗及生物制品相关技术指导原则。
为规范临床试验期间生物制品药学研究和变更，满足不同阶段临床试验用样品的基本要求，加快生物制品临床试验及上市进程，促进生物制品全生命周期管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》，特制定本技术指导原则。临床试验期间生物制品药学研究具有渐进性、阶段性特征，遵循生物制品的研发规律，推进药学研究和变更，保证临床试验期间获得充分的药学研究数据支持，是生物制品临床试验期间开发的重
要目标，也是推进临床试验和上市申请的基础。
此表格中所列出的ICH有关质量、安全性和有效性的指导原则包括指导原则及其问答文件；多学科指导原则中还包括概念文件、工作计划及相关规范性文件等，其中指导原则文件12个，其他文件49个。
本指导原则描述了运用科学和风险管理进行分析方法的开发和维护，以适用于原料药和制剂的质量评估。ICH Q8“药品研发”中建议的系统方法与ICH Q9“质量风险管
理”中的原则也可用于分析方法的开发和生命周期管理。进行分析方法开发时，可采用 基础（即传统型）方式或加强型方式的要素。此外，指导原则还描述了多变量分析方法开发和实时放行检测（RTRT）的注意事 项。
本指导原则旨在对ICH Q2“分析方法验证”的内容进行补充。向监管机构提交分析 方法开发的相关知识和信息，可提供额外证据证明分析方法适用于其预期目的。使用ICH Q12“药品生命周期管理的技术和监管考虑”中描述的工具，本指导原则 描述了基于风险管理的分析方法变更管理原则、对分析方法的全面理解以及对性能特 性预定标准的遵守。应用增强方式进行分析方法开发时获得的知识，可更好地保证方法性能，可作为分析方法控制策略的依据，并且可能使相关批准后变更的监管途径效率更高。本指导原则还描述了以通用技术文档（CTD）格式（ICH M4Q“人用药物注册通用技术文档：药学部分-M4Q”）提交分析方法开发和相关生命周期信息的方法。
本指导原则描述了运用科学和风险管理进行分析方法的开发和维护，以适用于原料药和制剂的质量评估。ICH Q8“药品研发”中建议的系统方法与ICH Q9“质量风险管理”中的原则也可用于分析方法的开发和生命周期管理。进行分析方法开发时，可采用基础（即传统型）方式或加强型方式的要素。
此外，指导原则还描述了多变量分析方法开发和实时放行检测（RTRT）的注意事项。
本指导原则旨在对ICH Q2“分析方法验证”的内容进行补充。向监管机构提交分析方法开发的相关知识和信息，可提供额外证据证明分析方法适用于其预期目的。
使用ICH Q12“药品生命周期管理的技术和监管考虑”中描述的工具，本指导原则描述了基于风险管理的分析方法变更管理原则、对分析方法的全面理解以及对性能特性预定标准的遵守。应用增强方式进行分析方法开发时获得的知识，可更好地保证方法性能，可作为分析方法控制策略的依据，并且可能使相关批准后变更的监管途径效率更高。
本指导原则还描述了以通用技术文档（CTD）格式（ICH M4Q“人用药物注册通用技术文档：药学部分-M4Q”）提交分析方法开发和相关生命周期信息的方法。
国家药监局关于适用《Q5A（R2）：来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2024年第63号）
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发布时间：2024-05-22
为推动药品注册技术标准与国际接轨，经研究，国家药品监督管理局决定适用《Q5A（R2）：来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价》国际人用药品注册技术协调会指导原则（以下简称Q5A（R2）指导原则）。现就有关事项公告如下：
一、申请人需在现行药学研究技术要求基础上，按照Q5A（R2）指导原则的要求开展研究；自2025年5月21日开始的相关研究（以试验记录时间点为准），均适用Q5A（R2）指导原则。
二、相关技术指导原则可在国家药品监督管理局药品审评中心网站查询。国家药品监督管理局药品审评中心负责做好本公告实施过程中的相关技术指导工作。
特此公告。
国家药监局
2024年5月21日
我委拟修订《中国药典》9101分析方法验证指导原则。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现将拟修订的9101分析方法验证指导原则公示征求社会各界意见（详见附件）。公示期自发布之日起三个月。请认真研核，若有异议，请及时在线反馈，并附相关说明、实验数据和联系方式。来函需打印后加盖公章，个人来函需打印后本人签名，并邮寄至我委通讯地址。
公示期满未回复意见即视为对公示标准草案无异议。
联系人：徐昕怡、朱冉
电话：010-67079522、67079581
通信地址：北京市东城区法华南里11号楼 国家药典委员会办公室
邮编：100061
基础信息
业务编号 通辅包20240326 品种类别 通则辅料包材 品种 9101 分析方法验证指导原则
制修订 修订 项目周期 12 标准编号
《中国药典》2020年版四部
公示期 90天 公示日期 2024-05-10~2024-08-09 联系处室 通则辅料包材处
联系人 徐昕怡、朱冉 联系电话 010-67079522、67079581 电子邮箱 xuxinyi@chp.org.cn
邮编 100061 通信地址 北京市东城区法华南里11号楼 国家药典委员会办公室
起草单位
复核单位
起草说明
公示稿
附件 9101分析方法验证指导原则草案公示稿（第一次）.pdf
关于公开征求《已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（预防用生物制品）（征求意见稿）》意见的通知
发布日期：20240515
为贯彻落实国务院《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外资投资力度的意见》的要求，指导和支持已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的预防用生物制品上市注册申请申报工作，细化落实《药品上市后变更管理办法（试行）》文件要求，我中心起草了《已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（预防用生物制品）（征求意见稿）》，现通过中心网站公示并征求意见。诚挚欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，征求意见时限为自发布之日起1个月。
您的反馈意见请以征求意见反馈表形式发送至以下联系人的邮箱：
联系人：郭胜楠、刘敏
邮箱：guoshn@cde.org.cn，liumin@cde.org.cn
感谢您的参与和大力支持！
国家药品监督管理局药品审评中心
2024年5月15日
相关附件
序号 附件名称
1 《申报资料要求（预防用生物制品）（征求意见稿）》.pdf
2 《申报资料要求（预防用生物制品）（征求意见稿）》起草说明.pdf
3 《已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（预防用生物制品）（征求意见稿）》征求意见反馈表.docx
ICH E11 指导原则中讨论了药物的儿科临床开发计划，在设计适当的非临床计划之前需要对其加以了解。儿科临床计划包括适应症/病症、拟用儿科年龄组和给药方案（特别是发育阶段的给药期限）。药物用于儿科患者的临床开发通常在初始成人临床试验之后，但是也可能与成人临床试验平行进行，或在没有任何成人临床试验的情况下进行。是否需进行附加的非临床研究，及其设计和时间安排将取决于已确定的安全性担忧和拟定的儿科临床应用。
对于在儿科人群中的严重衰竭性或危及生命的疾病，或者存在明显未满足的医疗需求的疾病，申请人和监管机构应考虑产生现有数据之外的数据的益处，以及由于附加的非临床试验所致的患者获得药物时间的可能延迟。关于是否进行非临床试验及其时间安排的决定应基于全面彻底的风险-获益评估。在这些情况下，如果随着新信息的产生而确定有安全性担忧，则应考虑进行适当的非临床试验， 并且可能与正在进行的儿科临床研究同时进行。
本文件的目的是推荐用于支持药物进行人类临床试验和上市许可所需的非临床生殖与发育毒性（DART）试验评估的国际标准，并促进其协调。本指导原则描述了潜在的策略和试验设计以补充现有的数据，以确定、评估和传达风险信息。本指导原则还提供了阐释试验数据时应考虑的一般性概念和建议。
本指导原则是对原于1993 年发布的ICH 指导原则“S5 药品生殖毒性检测 ” 的修订版。本次修订使该指导原则与其它 ICH 指导原则相一致，阐述了在剂量选择时暴露倍数的使用，纳入了风险评估部分，并将应用范围扩大至包括疫苗和生物制品。它还描述了替代性试验的资格验证，以及应用的可能场景，并提供了推迟发育毒性试验的选择。
为了评估人用药物对生殖和发育的影响，通常应获得阐述暴露于药物，以及其代谢产物（适当时）（ICH M3 (1)、 ICH S6(2)）对生殖和发育所有阶段的潜在影响的信息。没有指导原则可以提供足够的信息来涵盖所有可能的情况，而且需要灵活的试验策略。
食品药品审核查验中心公开征求《疫苗生产现场检查指南》（征求意见稿）的意见
发布时间：2019-11-12
为指导各级药品监管部门强化疫苗生产过程监管，规范疫苗生产现场检查，按照国家药品监督管理局工作部署，我中心组织起草了《疫苗生产现场检查指南》（征求意见稿），现向社会公开征求意见，请于2019年11月25日前将意见和建议反馈我中心。
传 真：010-68441300
邮 箱：vaccine@cfdi.org.cn
附件：1.《疫苗生产现场检查指南》（征求意见稿）.docx
2.反馈意见表.docx
国家药品监督管理局食品药品审核查验中心
2019年11月12日
关于发布疫苗上市许可持有人质量年度报告撰写要求（试行）的通告
发布时间：2020-11-11
根据《中华人民共和国疫苗管理法》，在国家药品监督管理局的指导下，核查中心组织制定了《疫苗上市许可持有人质量年度报告撰写要求（试行）》，经国家药品监督管理局审核批准，现予以发布。质量年度报告报送具体要求另行通知。
特此通告。
疫苗上市许可持有人质量年度报告撰写要求（试行）.doc
国家药监局核查中心
2020年11月11日
国家药品监督管理局食品药品审核查验中心
关于发布《药品注册核查工作程序（试行）》等5个文件的通告
（2021年第30号）
发布时间：2021-12-20
按照《药品注册管理办法》规定，为明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，规范药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织制定了《药品注册核查工作程序（试行）》（见附件1），《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》及《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》（见附件2-4），《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》（见附件5），经国家药品监督管理局同意，现予发布，自2022年1月1日起施行。
特此通告。
附件：
1.《药品注册核查工作程序（试行）》.docx
2.《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》.docx
3.《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》.docx
4.《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》.docx
5.《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》.docx
国家药监局核查中心
2021年12月17日
国家药品监督管理局食品药品审核查验中心
关于发布《药品注册核查工作程序（试行）》等5个文件的通告
（2021年第30号）
发布时间：2021-12-20
按照《药品注册管理办法》规定，为明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，规范药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织制定了《药品注册核查工作程序（试行）》（见附件1），《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》及《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》（见附件2-4），《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》（见附件5），经国家药品监督管理局同意，现予发布，自2022年1月1日起施行。
特此通告。
附件：
1.《药品注册核查工作程序（试行）》.docx
2.《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》.docx
3.《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》.docx
4.《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》.docx
5.《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》.docx
国家药监局核查中心
2021年12月17日
国家药品监督管理局食品药品审核查验中心
关于发布《药品注册核查工作程序（试行）》等5个文件的通告
（2021年第30号）
发布时间：2021-12-20
按照《药品注册管理办法》规定，为明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，规范药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织制定了《药品注册核查工作程序（试行）》（见附件1），《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》及《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》（见附件2-4），《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》（见附件5），经国家药品监督管理局同意，现予发布，自2022年1月1日起施行。
特此通告。
附件：
1.《药品注册核查工作程序（试行）》.docx
2.《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》.docx
3.《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》.docx
4.《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》.docx
5.《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》.docx
国家药监局核查中心
2021年12月17日
国家药品监督管理局食品药品审核查验中心
关于发布《药品注册核查工作程序（试行）》等5个文件的通告
（2021年第30号）
发布时间：2021-12-20
按照《药品注册管理办法》规定，为明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，规范药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织制定了《药品注册核查工作程序（试行）》（见附件1），《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》及《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》（见附件2-4），《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》（见附件5），经国家药品监督管理局同意，现予发布，自2022年1月1日起施行。
特此通告。
附件：
1.《药品注册核查工作程序（试行）》.docx
2.《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》.docx
3.《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》.docx
4.《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》.docx
5.《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》.docx
国家药监局核查中心
2021年12月17日
按照《药品注册管理办法》规定，为明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，规范药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织制定了《药品注册核查工作程序（试行）》（见附件1），《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》及《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》（见附件2-4），《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》（见附件5），经国家药品监督管理局同意，现予发布，自2022年1月1日起施行。
特此通告。
附件：
1.《药品注册核查工作程序（试行）》.docx
2.《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》.docx
3.《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》.docx
4.《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》.docx
5.《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》.docx
国家药监局核查中心
2021年12月17日
国家药品监督管理局信息中心 食品药品审核查验中心
关于发布《疫苗生产检验电子化记录技术指南（试行）》的通告
（2022年第1号）
发布时间：2022-06-23
为贯彻落实《中华人民共和国疫苗管理法》《国家药监局关于发布〈药品生产质量管理规范（2010年修订）〉生物制品附录修订稿的公告》（2020年第58号）等有关要求，国家药监局信息中心、食品药品审核查验中心共同组织起草了《疫苗生产检验电子化记录技术指南（试行）》（见附件），经国家药监局审查同意，现予发布，自发布之日起实施。
特此通告。
附件：疫苗生产检验电子化记录技术指南（试行）.pdf
国家药品监督管理局 国家药品监督管理局
信息中心 食品药品审核查验中心
2022年6月22日
《Q9（R1）：质量风险管理》国际人用药品注册技术协调会指导原则
发布时间：2023-09-11
按照《国家药监局关于适用
附件：1.Q9(R1)英文稿.pdf
2.《Q9（R1）：质量风险管理》中文译稿.pdf
国家药品监督管理局
食品药品审核查验中心
2023年9月11日
关于发布《〈场地管理文件〉编写指导原则（试行）》的通告
发布时间：2024-03-27
为贯彻落实《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）关于药品生产场地管理工作的相关要求，指导药品生产企业规范编写《场地管理文件》（Site Master File，SMF），核查中心组织制定了《〈场地管理文件〉编写指导原则（试行）》。
经国家药品监督管理局同意，现予发布。
特此通告。
附件：《场地管理文件》编写指导原则（试行）.docx
国家药品监督管理局食品药品审核查验中心
2024年3月27日
《场地管理文件》编写指导原则（试行）
《场地管理文件》（Site Master File，SMF）是指由药品生产企业编写的药品生产活动概述性文件，针对企业每个生产地址建立，至少应当包含质量管理策略及在本生产地址进行的药品生产操作和质量控制活动，如有其它生产活动，也应当说明。
《场地管理文件》应当包括该生产地址进行的所有药品生产活动，如某一药品的生产、包装、贴签、检验、仓储等未在同一地址，各地址的《场地管理文件》应当包含本地址对应的药品生产活动。
《场地管理文件》应当简明扼要，但应当包含足够的信息，尽可能采取列表、图纸等简要方式，必要时可以附件形式对关键部分做进一步描述。《场地管理文件》正文部分通常不超过20页（A4纸）。
《场地管理文件》是企业质量管理文件体系的一部分，应当按照《药品生产质量管理规范》的有关要求进行管理，建立文件编号、版本号、生效日期、变更历史等。每个附件可有单独的生效日期和文件修订历史，单独更新。
《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则》起草说明
一、起草背景
世界卫生组织（世卫组织）针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫情，于2020年4月9日首次发布了关于新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）的目标产品特性（Target Product Profiles for COVID-19 Vaccines,TPP；4月29日更新为第三版），既指导全球范围内的新冠疫苗研发，也指导如何满足世卫组织常规的预认证（Pre-qualification,预认证）和《紧急使用评估和清单程序》（Emergency Use Assessment and Listing，EUAL）的要求。
为了推动新冠疫苗的研发和尽快上市，同时也为了满足世卫组织预认证要求并被其他国家监管机构所接受，按照《药品管理法》、《疫苗管理法》的要求，并参照世卫组织发布的TPP，结合我国新冠疫苗研发的进展情况，组织起草了本指导原则，提出了我国新冠疫苗临床评价和上市许可的相关技术要求。
二、总体思路
本指导原则基于我国新冠疫情形势和防控需要，结合创新疫苗的通用性要求和我国人群免疫屏障的建立可能需要大规模接种的使用预期，提出了对疫苗安全性和有效性评价的具体要求。
三、关于疫苗的规格
考虑到我国疫苗产业发展现状以及临床使用的要求，同时基于我国疫苗冷链系统的现有能力，本指导原则建议国内疫苗的研发和使用应以单人份为主要形式。同时鼓励研发企业兼顾世卫组织等的国际需求,进行多人份、含防腐剂的疫苗的研发，并充分开展相关变更的药学研究以及必要时的临床试验。
四、关于联合接种
基于我国新冠疫情的特点，暂未见对免疫规划疫苗的主要人群婴幼儿进行新冠疫苗大规模接种的必要，同时为了减少对新冠疫苗研发的影响，本指导原则并未纳入对联合接种的考虑。
五、征求意见情况
本指导原则是在既往指导原则基础上的整合，并未突破相关指导原则和法规的要求。起草过程经过多次专家论证：2020年4月16日召开新冠疫苗临床试验设计专家研讨会，就疫苗部分技术要求标准征求了临床研究者、国家疾控中心和高校专家意见；2020年4月24日，国家疾控中心组织中国新冠疫苗TPP研讨会，结合卫生部门初步需求讨论了新冠疫苗技术要求。2020年5月8日，就本指导原则召开专题研讨会，邀请了临床治疗、传染病防控、病毒学、免疫学、临床试验、药理毒理、疫苗检定等各领域专家探讨我国新冠疫苗注册上市阶段对目标人群、安全性、有效性的要求以及实践使用的考虑。会后，以征求意见稿的形式通过函询广泛征求并获得了各领域专家51人、研发企业/团队37家的意见和建议反馈。结合专家和企业反馈意见，对征求意见稿进行了修改。
《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》起草说明
一、背景
新型冠状病毒预防用疫苗（简称新冠疫苗）是预防和控制新冠病毒肺炎（COVID-19）的创新型疫苗。为了积极应对新冠肺炎疫情，本技术指导原则基于既往创新型疫苗研发的经验和通用要求，结合目前疫情形势下新冠疫苗加速研发的需求，系统的提出了新冠疫苗临床研究设计和实施的具体考虑。
二、适用范围
疫苗类型方面，本技术指导原则适用于目前新冠疫苗研发涉及的病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（质粒DNA、mRNA等）等全部技术路线候选疫苗的临床研究。研究阶段方面，本指导原则涵盖了从首次试验、探索性试验到确证性试验的主要临床研究过程（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）；同时涉及了部分重要的临床前研究以及必要的上市后研究。
基于新冠疫苗全球研发的实际情况，本指导虽未提及境外完成早期试验的疫苗于境内继续开展临床研究的考虑，但新冠疫苗境外数据可用于境内注册申报。
三、本指导原则的特点
在全球性疫情背景下，新冠疫苗一方面需要各种技术路线并举快速研发，另一方面又因普遍接种预期而更加需要明确的临床安全和有效性证据。新冠疫苗的这些特殊性造就了本指导原则的特点：这是第一个针对单个疾病/病原体的疫苗临床研究技术指导原则；也是第一个覆盖从首次人体试验到临床保护效力试验的指导原则；既要符合加速研发预期又需要最大限度确保受试者安全，对各类研制技术路线既需要考虑共性要求又需要个性化考虑。
本指导原则本身即具有创新性，是基于对既往H1N1甲流、EV71手足口、H7N9禽流感等的创新型疫苗的紧急研发和成功监管实践的积累，以及对临床阶段研究各类指导原则的系统梳理而制定，充分借鉴了既往的实践经验和理论认识。此外，还基于新冠疫情出现后监管系统已初步制定的系列指导原则/标准等的实际使用情况进行完善，并实现各有重点和相互补充，至此形成了针对新型冠状病毒的预防用疫苗研发和评价的完整指导原则体系。
生物医学新技术仍在不断发展中，加之对于作为新发传染病的新冠病毒的生物学特性认知也仍旧有限，因此本技术指导原则不可避免存在局限性。随着研究的不断深入，对于疾病和病原体的认知不断增加和完善，本指导原则也将持续进行完善和适时更新。
四、指导原则整体结构
本指导原则分为四个主要部分，分别为前言、总体研究思路、具体研究设计与评价、获益/风险评估。
（一）前言
对本指导原则的起草背景和适用范围进行了说明，并强调了指导原则尚需不断完善和更新。
（二）总体研究思路
尽管本指导原则关注于临床研究，但首先强调了临床前研究的重要作用，临床研究既会基于扎实的临床前研究而合理加速，也可能因为临床前阶段存在的不足未能及时完善而减速。尽管新冠疫苗有加速研究的预期，但本指导原则仍基于创新型疫苗的基本考虑首先推荐逐步开展各项临床研究，在此基础上也基于现状探讨了可能的加速设计，例如I期与Ⅱ期试验的快速衔接。新冠疫苗研发中成年人和老年人可视为同一研究的两个亚人群而序贯入组，但未成年人则需单独考虑而不能相应加速。ADE/VED是目前对于新冠疫苗安全性的最大担忧，也是制约加速研发的重要因素。因此，基于避免安全性风险集中出现的考虑，应控制早期暴露于候选疫苗的受试者数量。除以上共同的研究考虑，不同新冠疫苗因其技术路线的不同和既往平台数据积累的成熟程度，其安全性风险也不尽相同，相对来说核酸类疫苗、病毒载体疫苗应采取更为常规和保守的试验设计。
（三）具体研究设计
分为早期试验（Ⅰ、Ⅱ期）和关键性注册试验（Ⅱ/Ⅲ期）两部分。
在新冠疫苗加速研发的预期下，早期试验可采用更为灵活的方法进行设计，从而在保护受试者安全的前提下，尽量迅速的获取数据和缩短临床试验进程，尽早为开展确证性试验奠定基础。该部分首先就受试者的合理选择及入组速度控制、早期试验基本设计进行了说明，其中基本设计部分明确了试验分期、剂量和程序探索、对照设置等各类疫苗通用要求。随后就初步的安全性和免疫原性评价进行了分析，包括常规的疫苗安全性观察以及新冠疫苗的特殊安全性考虑。基于新冠疫苗的创新性特点，最后详述了安全性风险源及针对性的风险控制计划，并概要强调了试验质量控制以及数据和安全监查委员会的早期设立。以上内容均涉及对病毒载体类疫苗、核酸类疫苗的特殊考虑。
与早期试验的合理加速思路不同，确证性试验（关键性注册临床试验）则需要严格基于临床保护性验证的思路设计。该部分首先强调了候选疫苗进入保护性试验前需具备一定基础研究基础和条件；随后就基于实践可能采取的各类保护性试验以及适应性设计分别进行了简介和优劣比较。在研究设计和结果评价的主体部分，首先就研究者所关心的对照的选择、入排标准和样本量等问题提出了建议。随后分别就有效性和安全性提出了具体考虑，其中有效性部分基于候选疫苗的预期保护作用环节（传播、感染、发病、重症、死亡）提出了研究目的和对应的临床终点的合理设置，随后以发病为例，就终点病例及监测病例的定义（含时间），以及保护效力的预测值进行了原则性提示，过程中关注了终点事件判定的规范性要求。该部分也鼓励在保护性验证的过程中积极探索免疫原性替代终点；以及基于免疫原性和保护性的临床批间一致性以及持久性等方面的考虑。
（四）获益/风险评估
首先结合创新型疫苗的通用原则，提出了新冠疫苗获益/风险评估的原则性考虑，随后基于疾病及病原体认识的不断积累，也强调了获益/风险评估的阶段性和变化性。
五、征求意见情况
本指导原则是在既往指导原则基础上的整合，并未突破原指导原则和法规的要求。2020年5月8日、5月18日针对指导原则中的关键性特定内容，与特别专家组的专家、临床专家进行了讨论，并对本指导原则进行了修改完善
新型冠状病毒预防用疫苗（简称新冠疫苗）是预防和控制新冠病毒感染所致疾病（COVID-19）的创新型疫苗。为了积极应对新冠肺炎的疫情，加快相关疫苗的研发，结合近期疫苗研发中出现的新问题、疫苗研发工作的新需要，特制定本技术要点，供研究与评价参考。
目前，新冠疫苗的研发主要包括病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（DNA、mRNA）等。应根据各类疫苗特性开展相关药效学研究。
本技术要点是根据预防用疫苗相关非临床研究技术指导原则，同时考虑当前COVID-19病毒疫情的紧急状态，经过多次专家会议讨论，基于现有科学认知水平形成的共识，用于指导应急状态下新冠疫苗药效学的评价。鉴于生物医学新技术和基础免疫学的迅速发展，本技术要点将随着对新冠病毒生物学特性和新冠肺炎病理病程认知程度的深入、模型建立的进展、相关研究数据的积累和疫情形势的变化，不断进行完善和适时更新。
二、受试物
非临床研究用受试物应能代表临床试验拟用样品。
原则上应在基本生产工艺流程、主要工艺参数及制剂处方初步确定后进行药效学研究，对可能影响疫苗质量属性的关键工艺（如制剂处方等）应尽量不做变更。应明确并提供非临床研究批次与申报临床样品的药学差异（如，规模、生产工艺参数、制剂处方等），并考虑和提供相应的考察指标证明产品质量的一致性。
若非临床研究样品与临床样品存在差异，应进行必要的桥接研究，以评估药学改变对受试物有效性和安全性的影响。
三、药效学研究
开展临床试验前，需提供疫苗免疫原性、体内保护力等药效学研究数据。
（一）免疫原性
应建立适当的试验方法评价疫苗的免疫原性。
临床前动物免疫原性试验不仅可以为疫苗进入临床试验提供支持，而且可以为安全性评价的试验方案设计（如实验动物选择、免疫途径、剂量、频率等）和临床试验方案的制订提供参考[1]。
1.试验设计
应根据疫苗类别及作用机理，开展免疫原性研究。考虑到新冠疫苗的有效性机制尚不清楚，建议在多种动物种属中评价疫苗的免疫原性，探索不同免疫剂量、免疫途径、免疫程序与免疫应答水平及持续时间的关系，并根据试验结果优化免疫程序，确定最低有效剂量。
对于含佐剂疫苗，需对添加佐剂的必要性及剂量的合理性进行探索。对于铝佐剂，可参照2019年国家药品监督管理局发布的《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》[2]进行相关研究。
2.评价指标
免疫原性试验考察疫苗在动物体内引起的与人体相关的免疫应答。体液免疫主要测定动物血清结合抗体和中和抗体效价，对于可同时诱导其他免疫应答（细胞免疫、黏膜免疫等）的疫苗，如核酸疫苗、鼻喷疫苗等，还需对疫苗诱导相应反应的类型和/或程度进行研究。必要时，疫苗在临床前还应进行其它与免疫应答有关的研究。
（二）动物保护力
应采用新冠病毒攻击试验评价疫苗的保护效果，建立免疫剂量与生物效价的关系。
1.动物种属选择
应至少采用一种相关动物评价疫苗的保护力，病毒感染动物模型的临床病理特征及进展程度应与人相似。应探讨动物模型合理的攻毒时间、攻毒途径、攻毒剂量及攻毒后观察时间。
目前可用的动物种属包括恒河猴/食蟹猴、hACE2转基因小鼠等，攻毒方式有滴鼻或气管插管，一般以动物形成中度及以上间质性肺炎和一定程度的病毒载量升高为模型建立成功标准。不同实验室和动物种属的组织损伤和病毒载量升高程度可能存在差异。
采用动物免疫血清进行的攻毒试验不能替代疫苗免疫攻毒试验用于说明疫苗的保护作用。
2.试验设计
应采用可进行统计学分析的动物数量开展试验。应根据疫苗自身特点和免疫原性试验结果，选择最佳免疫途径及免疫程序进行免疫，免疫途径应与临床免疫途径一致，所用免疫程序应能支持临床拟定试验方案的有效性。应根据疫苗免疫应答特征选择最佳攻毒时间，并采用临床分离病毒株进行攻毒。攻毒后观察时间应涵盖病毒载量达峰和/或疫苗最佳免疫应答时间，一般认为攻毒后7天达到病毒复制和组织损伤高峰，可根据疫苗免疫应答特点和动物毒性表现等具体情况适当调整观察时间。
3.评价指标
一般包括体重、体温、肺组织病理学检查和病毒载量的测定，以肺部病毒载量下降（≥2个log）和肺部病理改善为有效性评价的基本要求。根据不同实验室的条件和能力可进行其他指标检测，如咽拭子、鼻拭子、肛拭子、肺泡灌洗液病毒载量及肺部影像学等。建议测定中和抗体水平，探索抗体水平与病毒载量及肺部病理改变的相关性。
建议攻毒试验中观察抗体介导的感染增强作用（antibody dependent enhancement，ADE）、疫苗增强性疾病（vaccine-enhanced disease，VED）相关指标，结合疫苗诱导细胞免疫应答类型/程度，初步评价疫苗潜在的ADE、VED风险。
四、其他
新冠疫苗有效性研究除参照本技术要点的建议外，同时参考已发布的预防用疫苗研究的相关指导原则和技术规范等相关技术要求，兼顾科学认知的深入，不断完善和适时更新有效性研究与评价技术要点。
《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》起草说明
一、起草背景
在本次新型冠状病毒疫苗研发中，有多家企业优先选择进行以mRNA疫苗类型为重点的研发，部分新型冠状病毒mRNA疫苗项目已纳入科技部应急专项项目。
目前全球范围内尚无mRNA疫苗批准上市，对该类疫苗用于人体的安全性和有效性尚在探索中。同时，mRNA疫苗创新程度较高，工艺复杂，对于质量和安全性的要求也较高。
鉴于新冠肺炎疫情防控应急工作需要，同时考虑存在多家研发企业，且已有平台基础不尽相同，为进一步明确新型冠状病毒mRNA疫苗的研究技术要求，更好地指导和规范相应疫苗研发，确保应急疫苗的安全、有效、质量可控，药审中心针对mRNA疫苗单独起草《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗药学研究技术指导原则》（以下简称“指导原则”）。
二、起草过程
药审中心于2020年1月24日起围绕mRNA疫苗生产工艺、制剂处方、质量标准等开展多方面调研，收集并汇总部分mRNA疫苗企业药学研究情况，结合专家意见并经多次内部讨论，2月13日完成了指导原则初稿的撰写。
2020年2月20日，中心召开第一次专家研讨会，结合国内外企业和专家意见对指导原则初稿整体框架、基本原则、细化要求、特殊考虑等进行修订。
2020年2月27日，中心召开第二次专家修订讨论会，充分发挥中检院、药典委、科研院所、业界等协作力量，成立起草修订专家小组，共同开展对指导原则初稿的进一步修订工作。根据会议意见，完成定稿工作。
2020年3月20日起，中心将《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗研发技术指导原则》发至mRNA疫苗的在研单位和申报单位。
2020年7月，中心完成多家mRNA疫苗具体品种临床试验申报的技术审评、沟通交流、专家咨询会讨论等工作，根据过程中对《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗研发技术指导原则》试行情况对指导原则药学部分进行了修订、更新，形成《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗药学研究技术指导原则》。
2020年7月7日，中心将指导原则按照相关规范流程提交至部门技术委员会审核。
本指导原则尚未上网公开征求意见。
三、框架和主要内容
本指导原则共分为十个部分，分别为前言、含模板设计、转录模板质粒构建和菌种库研究资料、生产工艺等阐释药学研究的若干考虑，最后是名词解释及参考文献。
前言主要包括mRNA疫苗的定义、特点、适用性等。还强调了本指导原则并不代表对新型冠状病毒疫苗类型的推荐性意见。
指导原则的药学部分包括了从模板设计、转录模板质粒构建和菌种库研究资料，生产工艺，质量特性研究，质量标准，稳定性研究，直接接触制品的包装材料和容器的来源、选择依据及质量标准等研究，明确了mRNA疫苗药学研究内容，重点是申报临床阶段的考量。
“应急状态下药学研发的阶段性考虑与研发期间的变更”部分，充分考虑到新型冠状病毒应急状态下药学研发的时效性和适用性，为加速疫苗稳步推进，特阐述针对应急状态下药学研发的阶段性考虑与研发期间的变更的内容，旨在以风险识别和风险评估为手段，确保早期临床研究产品安全性，明确各阶段临床研究的药学研究要求。
四、需要说明的问题
（一）本指导原则的定位
根据新型冠状病毒肺炎疫情防控应急工作需要，基于对此类疫苗有限的科学认知，特起草本指导原则用于指导研发。
本指导原则仅反映现阶段对mRNA疫苗技术要求的一般性认识、观点和建议，为原则性指导而并非强制性规定，如果有可替代或适用的其他研究，还需提供相应说明以及支持性的理由和依据。本指导原则相关内容将随着新型冠状病毒及mRNA疫苗研究进展和认知的不断深入予以更新。
（二）立题依据及借鉴mRNA平台研究的相关考虑
由于新型冠状病毒mRNA疫苗拟用于健康人群，应对其进行充分的风险获益评估。产品安全性风险可能来源于mRNA、脂质纳米颗粒两个方面，建议重点关注脂质相关毒性，可从非特异性免疫反应、制剂及贮存期间产生的降解产物、阳性聚合物材料本身的安全性、各类杂质累积的安全性风险等方面进行综合考虑。与脂质纳米颗粒相关的递送系统对免疫系统的刺激性作用应通过临床前安全性研究予以评价。鉴于mRNA疫苗的安全性风险与暴露量相关，建议评价不同制剂复合物组成的安全性。研发者对于此类疫苗临床前有效性与临床有效性的相关性预测需谨慎，如果动物有效性研究数据较差时建议慎重开发。
建议研发者根据各自mRNA疫苗平台技术特点及前期研发成熟度，综合考虑不同mRNA疫苗研发因mRNA序列长短及二级结构等的不同、表达目的抗原种类的差异对生产效率、产量、质量特性等可能产生的影响，按需对工艺参数、制剂组成等进行适当调整并评估调整对平台知识可借鉴程度的影响及其风险。
目前mRNA疫苗主要用于肿瘤治疗领域的开发，其中进展最快的尚在II期临床研究阶段。考虑到肿瘤微环境的免疫抑制性特点，肿瘤免疫应答机制与正常人肌肉注射疫苗免疫应答机制存在较大不同，研发者如将人体肿瘤方面的应用数据拟桥接至健康人群疫苗免疫评价时应慎重。
（三）研发阶段性要求的考虑
考虑到mRNA疫苗有关研究、知识、经验尚有诸多不确定性和未知性，本指导原则在尊重科学的前提下，充分考虑mRNA疫苗的通用指导要求，同时鼓励尽可能探讨应急状态下不同企业mRNA疫苗品种的个性化要求。按照“计划性、阶段性、递进性”的原则，开展研究与评价，一般性要求与核心特性要求同步并行实施，拓展研究和深度研究逐步实施，确保临床时有足够的安全、有效和质量可控性，并随临床进度观察三性的变化。
（四）对于部分质控方法的考虑
mRNA疫苗的安全有效性是mRNA各个功能元件（加帽完整性及加帽结构（Cap0、Cap1、Cap2等）、mRNA序列完整性、修饰程度、poly（A）尾长度等）、脂质递呈效率等因素的综合反映，相关的检测方法应具备足够的适用性以确保检测结果的可靠性。
加帽率检测方法可能包括质谱法或免疫学方法，如采用免疫学方法，建议开展免疫学方法与结构相关性（如，Cap0、Cap1等结构的质谱确证等）研究和方法学灵敏度、稳健性等方面的比较分析。
应选用可充分鉴别产品相关杂质（截短mRNA、长RNA、双链RNA等）且具有足够灵敏度的检测方法对原液、制剂等不同阶段mRNA序列的完整性和纯度予以确认和控制，如，毛细管电泳等。
应建立适宜的检测方法对原液、制剂等不同阶段mRNA poly（A）尾的长度和分布予以确认和控制，如，质谱法等。
包封率测定过程中游离mRNA和纳米颗粒的分离建议在方法学研究时提供对游离mRNA分离效果的佐证，如采用分子排阻凝胶色谱分离、离心、超滤等。
动态光散射法对纳米脂质颗粒粒径分布的检测结果可受到颗粒物均一度的影响，因此，建议采用适宜的结构确证方法对检测方法的适用性进行确认，如冷冻电镜、静态光散射等方法。
在进行成品阶段的某些检测时，可能需先进行脂质溶解或颗粒解聚等预处理，预处理操作方式和相关试剂的添加可能影响检测结果的准确性、灵敏度等，建议研发者进行方法适用性考察，开展方法优化和方法学验证等研究。
（五）疫苗生物学活性质控的考虑
疫苗生物学活性质控是产品质量控制评价的核心之一。考虑到mRNA疫苗生产工艺路线的多样性、脂质纳米颗粒质量特性复杂性及其质量特性研究的广度和深度，以及目前mRNA疫苗研发阶段，生物活性检测在产品早期免疫学评价、稳定性研究、变更等方面体现出较大的指导意义，研发者应持续积累相关数据。生物学活性检测应始终贯穿产品研发全过程，是产品规模放大、变更的可比性研究、稳定性研究的重要衡量指标。
生物学活性检测应体现疫苗体液免疫和细胞免疫；对体液免疫效价检测方法留有灵活性，可采用结合抗体（总抗体）、中和抗体、野毒攻毒保护等多种检测形式，具体方法由研发者自行选择。后期随着产品质量研究的深入，可进一步研究mRNA含量与免疫水平的相关性。
（六）异常毒性检测的相关考虑
根据现行版《中国药典》，生物制品异常毒性检测包括小鼠法及豚鼠法。mRNA疫苗由于其脂质递送系统的特性，可能对于异常毒性检测中的动物有较为强烈的刺激作用，致使试验出现多样问题。应选择适宜动物、剂量，开展异常毒性检查方法的适用性研究，由于疫苗本身质量属性不适合进行异常毒性检查的，在提供充分研究数据的基础上，经评估后可不设该项检查。但申请人应确保临床试验用样品及上市样品的cGMP合规性。
《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》起草说明
一、背景
新型冠状病毒预防用疫苗（简称新冠疫苗）是预防和控制新型冠状病毒感染所致疾病（COVID-19）的创新型疫苗。为了积极应对COVID-19（国内简称为新冠肺炎）的疫情，加快相关疫苗的研发，特制定本技术指导原则。
二、适用范围
目前，新冠疫苗的研发主要包括病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（质粒DNA、mRNA等）等， 本技术指导原则适用于灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗和DNA疫苗的研发，mRNA疫苗相关要求将另行制定。
三、本指导原则的特点
本指导原则依据新型冠状病毒的特点，结合不同类型疫苗的技术要点，对既往的指导原则进行了梳理，对药学、药理毒理、临床专业相关要求进行了全面的整合，形成了针对新冠疫苗研发技术完整的指导原则。
既往疫苗研发相关的12项指导原则，适用于相应类型疫苗的药学研究、临床前研究以及临床试验。这些指导原则在本次指导原则的起草中发挥了很大作用。
鉴于生物医学新技术的迅速发展，同时也受限于对新冠病毒的生物学特性认知，随着研究的不断深入及相关研究数据的积累，本技术指导原则将不断进行完善和适时更新。
四、指导原则整体结构
本指导原则分为五个部分，分别为前言、药学研究、非临床研究、临床研究和参考指导原则。
（一）前言
对本指导原则的起草背景和适用范围进行了说明，并强调了指导原则尚需不断完善和更新。
（二）药学研究
药学研究部分包括了生产用菌（毒）种的研究、细胞基质、主要原材料、生产工艺、质量研究、制造检定记录、稳定性研究、包装材料、外源因子控制以及临床试验期间的变更等共11项内容。同时强调了研究中的生物安全性风险控制以及各项研究的阶段性和渐进性，希望能提醒申请人提前和统筹安排相关的研究工作，并对可利用的国内外相关指南和平台进行了说明。
（三）非临床研究
非临床研究部分对受试物的选择、药效学研究、毒理研究、药代动力学研究以及佐剂研究等进行了说明，强调临床前研究用样品应能代表临床试验用样品，以及有效性研究和安全性研究的内容和时间节点。
（四）临床研究
针对新冠肺炎疫情的情况，可采用较为灵活的方法进行临床试验设计。在保护受试者安全的前提下，通过灵活的临床试验设计获取尽量多的信息和数据，达到缩短临床试验进程、加快临床研究的目的。
（五）参考指导原则
列出了已发布的指导原则和技术规范可供开展研究工作时参考，采用时需注意随科学认知的深入而动态更新。
五、征求意见情况
本指导原则是在既往指导原则基础上的整合，并未突破原指导原则和法规的要求，指导原则中部分特定内容已征求了特别专家组的意见，并于3月8日召开专家会进行了讨论。
本指导原则（试行）曾于3月10日对国内部分新冠疫苗研发企业/机构进行网络会议宣贯，并通过点对点邮件方式发送给相关企业/机构。经过4个月的试行，随着对新冠肺炎疫情认识的深入与疫苗研发经验的积累，本次对指导原则再次进行了修改和完善。
