新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则(试行)

《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则》起草说明
一、起草背景

世界卫生组织(世卫组织)针对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)疫情,于2020年4月9日首次发布了关于新型冠状病毒疫苗(简称新冠疫苗)的目标产品特性(Target Product Profiles for COVID-19 Vaccines,TPP;4月29日更新为第三版),既指导全球范围内的新冠疫苗研发,也指导如何满足世卫组织常规的预认证(Pre-qualification,预认证)和《紧急使用评估和清单程序》(Emergency Use Assessment and Listing,EUAL)的要求。

为了推动新冠疫苗的研发和尽快上市,同时也为了满足世卫组织预认证要求并被其他国家监管机构所接受,按照《药品管理法》、《疫苗管理法》的要求,并参照世卫组织发布的TPP,结合我国新冠疫苗研发的进展情况,组织起草了本指导原则,提出了我国新冠疫苗临床评价和上市许可的相关技术要求。

二、总体思路

本指导原则基于我国新冠疫情形势和防控需要,结合创新疫苗的通用性要求和我国人群免疫屏障的建立可能需要大规模接种的使用预期,提出了对疫苗安全性和有效性评价的具体要求。

三、关于疫苗的规格

考虑到我国疫苗产业发展现状以及临床使用的要求,同时基于我国疫苗冷链系统的现有能力,本指导原则建议国内疫苗的研发和使用应以单人份为主要形式。同时鼓励研发企业兼顾世卫组织等的国际需求,进行多人份、含防腐剂的疫苗的研发,并充分开展相关变更的药学研究以及必要时的临床试验。

四、关于联合接种

基于我国新冠疫情的特点,暂未见对免疫规划疫苗的主要人群婴幼儿进行新冠疫苗大规模接种的必要,同时为了减少对新冠疫苗研发的影响,本指导原则并未纳入对联合接种的考虑。

五、征求意见情况

本指导原则是在既往指导原则基础上的整合,并未突破相关指导原则和法规的要求。起草过程经过多次专家论证:2020年4月16日召开新冠疫苗临床试验设计专家研讨会,就疫苗部分技术要求标准征求了临床研究者、国家疾控中心和高校专家意见;2020年4月24日,国家疾控中心组织中国新冠疫苗TPP研讨会,结合卫生部门初步需求讨论了新冠疫苗技术要求。2020年5月8日,就本指导原则召开专题研讨会,邀请了临床治疗、传染病防控、病毒学、免疫学、临床试验、药理毒理、疫苗检定等各领域专家探讨我国新冠疫苗注册上市阶段对目标人群、安全性、有效性的要求以及实践使用的考虑。会后,以征求意见稿的形式通过函询广泛征求并获得了各领域专家51人、研发企业/团队37家的意见和建议反馈。结合专家和企业反馈意见,对征求意见稿进行了修改。

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新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则(试行)

《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则(试行)》起草说明
一、背景

新型冠状病毒预防用疫苗(简称新冠疫苗)是预防和控制新冠病毒肺炎(COVID-19)的创新型疫苗。为了积极应对新冠肺炎疫情,本技术指导原则基于既往创新型疫苗研发的经验和通用要求,结合目前疫情形势下新冠疫苗加速研发的需求,系统的提出了新冠疫苗临床研究设计和实施的具体考虑。

二、适用范围

疫苗类型方面,本技术指导原则适用于目前新冠疫苗研发涉及的病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗(质粒DNA、mRNA等)等全部技术路线候选疫苗的临床研究。研究阶段方面,本指导原则涵盖了从首次试验、探索性试验到确证性试验的主要临床研究过程(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期);同时涉及了部分重要的临床前研究以及必要的上市后研究。

基于新冠疫苗全球研发的实际情况,本指导虽未提及境外完成早期试验的疫苗于境内继续开展临床研究的考虑,但新冠疫苗境外数据可用于境内注册申报。

三、本指导原则的特点

在全球性疫情背景下,新冠疫苗一方面需要各种技术路线并举快速研发,另一方面又因普遍接种预期而更加需要明确的临床安全和有效性证据。新冠疫苗的这些特殊性造就了本指导原则的特点:这是第一个针对单个疾病/病原体的疫苗临床研究技术指导原则;也是第一个覆盖从首次人体试验到临床保护效力试验的指导原则;既要符合加速研发预期又需要最大限度确保受试者安全,对各类研制技术路线既需要考虑共性要求又需要个性化考虑。

本指导原则本身即具有创新性,是基于对既往H1N1甲流、EV71手足口、H7N9禽流感等的创新型疫苗的紧急研发和成功监管实践的积累,以及对临床阶段研究各类指导原则的系统梳理而制定,充分借鉴了既往的实践经验和理论认识。此外,还基于新冠疫情出现后监管系统已初步制定的系列指导原则/标准等的实际使用情况进行完善,并实现各有重点和相互补充,至此形成了针对新型冠状病毒的预防用疫苗研发和评价的完整指导原则体系。

生物医学新技术仍在不断发展中,加之对于作为新发传染病的新冠病毒的生物学特性认知也仍旧有限,因此本技术指导原则不可避免存在局限性。随着研究的不断深入,对于疾病和病原体的认知不断增加和完善,本指导原则也将持续进行完善和适时更新。

四、指导原则整体结构

本指导原则分为四个主要部分,分别为前言、总体研究思路、具体研究设计与评价、获益/风险评估。

(一)前言

对本指导原则的起草背景和适用范围进行了说明,并强调了指导原则尚需不断完善和更新。

(二)总体研究思路

尽管本指导原则关注于临床研究,但首先强调了临床前研究的重要作用,临床研究既会基于扎实的临床前研究而合理加速,也可能因为临床前阶段存在的不足未能及时完善而减速。尽管新冠疫苗有加速研究的预期,但本指导原则仍基于创新型疫苗的基本考虑首先推荐逐步开展各项临床研究,在此基础上也基于现状探讨了可能的加速设计,例如I期与Ⅱ期试验的快速衔接。新冠疫苗研发中成年人和老年人可视为同一研究的两个亚人群而序贯入组,但未成年人则需单独考虑而不能相应加速。ADE/VED是目前对于新冠疫苗安全性的最大担忧,也是制约加速研发的重要因素。因此,基于避免安全性风险集中出现的考虑,应控制早期暴露于候选疫苗的受试者数量。除以上共同的研究考虑,不同新冠疫苗因其技术路线的不同和既往平台数据积累的成熟程度,其安全性风险也不尽相同,相对来说核酸类疫苗、病毒载体疫苗应采取更为常规和保守的试验设计。

(三)具体研究设计

分为早期试验(Ⅰ、Ⅱ期)和关键性注册试验(Ⅱ/Ⅲ期)两部分。

在新冠疫苗加速研发的预期下,早期试验可采用更为灵活的方法进行设计,从而在保护受试者安全的前提下,尽量迅速的获取数据和缩短临床试验进程,尽早为开展确证性试验奠定基础。该部分首先就受试者的合理选择及入组速度控制、早期试验基本设计进行了说明,其中基本设计部分明确了试验分期、剂量和程序探索、对照设置等各类疫苗通用要求。随后就初步的安全性和免疫原性评价进行了分析,包括常规的疫苗安全性观察以及新冠疫苗的特殊安全性考虑。基于新冠疫苗的创新性特点,最后详述了安全性风险源及针对性的风险控制计划,并概要强调了试验质量控制以及数据和安全监查委员会的早期设立。以上内容均涉及对病毒载体类疫苗、核酸类疫苗的特殊考虑。

与早期试验的合理加速思路不同,确证性试验(关键性注册临床试验)则需要严格基于临床保护性验证的思路设计。该部分首先强调了候选疫苗进入保护性试验前需具备一定基础研究基础和条件;随后就基于实践可能采取的各类保护性试验以及适应性设计分别进行了简介和优劣比较。在研究设计和结果评价的主体部分,首先就研究者所关心的对照的选择、入排标准和样本量等问题提出了建议。随后分别就有效性和安全性提出了具体考虑,其中有效性部分基于候选疫苗的预期保护作用环节(传播、感染、发病、重症、死亡)提出了研究目的和对应的临床终点的合理设置,随后以发病为例,就终点病例及监测病例的定义(含时间),以及保护效力的预测值进行了原则性提示,过程中关注了终点事件判定的规范性要求。该部分也鼓励在保护性验证的过程中积极探索免疫原性替代终点;以及基于免疫原性和保护性的临床批间一致性以及持久性等方面的考虑。

(四)获益/风险评估

首先结合创新型疫苗的通用原则,提出了新冠疫苗获益/风险评估的原则性考虑,随后基于疾病及病原体认识的不断积累,也强调了获益/风险评估的阶段性和变化性。

五、征求意见情况

本指导原则是在既往指导原则基础上的整合,并未突破原指导原则和法规的要求。2020年5月8日、5月18日针对指导原则中的关键性特定内容,与特别专家组的专家、临床专家进行了讨论,并对本指导原则进行了修改完善

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新型冠状病毒预防用疫苗非临床有效性研究与评价技术要点(试行)

新型冠状病毒预防用疫苗(简称新冠疫苗)是预防和控制新冠病毒感染所致疾病(COVID-19)的创新型疫苗。为了积极应对新冠肺炎的疫情,加快相关疫苗的研发,结合近期疫苗研发中出现的新问题、疫苗研发工作的新需要,特制定本技术要点,供研究与评价参考。

目前,新冠疫苗的研发主要包括病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗(DNA、mRNA)等。应根据各类疫苗特性开展相关药效学研究。

本技术要点是根据预防用疫苗相关非临床研究技术指导原则,同时考虑当前COVID-19病毒疫情的紧急状态,经过多次专家会议讨论,基于现有科学认知水平形成的共识,用于指导应急状态下新冠疫苗药效学的评价。鉴于生物医学新技术和基础免疫学的迅速发展,本技术要点将随着对新冠病毒生物学特性和新冠肺炎病理病程认知程度的深入、模型建立的进展、相关研究数据的积累和疫情形势的变化,不断进行完善和适时更新。

二、受试物

非临床研究​用​受​试​物应能​代​表临床​试验拟​用​样品。

原则上应在基本生产工艺流程、主要工艺参数及制剂处方初步确定后进行药效学研究,对可能影响疫苗质量属性的关键工艺(如制剂处方等)应尽量不做变更。应明确并提供非临床研究批次与申报临床样品的药学差异(如,规模、生产工艺参数、制剂处方等),并考虑和提供相应的考察指标证明产品质量的一致性。

若非临床研究样品与临床样品存在差异,应进行必要的桥接研究,以评估药学改变对受试物有效性和安全性的影响。

三、药效学研究

开展临床试验前,需提供疫苗免疫原性、体内保护力等药效学研究数据。

(一)免疫原性

应建立适当的试验方法评价疫苗的免疫原性。

临床前动物免疫原性试验不仅可以为疫苗进入临床试验提供支持,而且可以为安全性评价的试验方案设计(如实验动物选择、免疫途径、剂量、频率等)和临床试验方案的制订提供参考[1]。

1.试验设计

应根据疫苗类别及作用机理,开展免疫原性研究。考虑到新冠疫苗的有效性机制尚不清楚,建议在多种动物种属中评价疫苗的免疫原性,探索不同免疫剂量、免疫途径、免疫程序与免疫应答水平及持续时间的关系,并根据试验结果优化免疫程序,确定最低有效剂量。

对于含佐剂疫苗,需对添加佐剂的必要性及剂量的合理性进行探索。对于铝佐剂,可参照2019年国家药品监督管理局发布的《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》[2]进行相关研究。

2.评价指标

免疫原性试验考察疫苗在动物体内引起的与人体相关的免疫应答。体液免疫主要测定动物血清结合抗体和中和抗体效价,对于可同时诱导其他免疫应答(细胞免疫、黏膜免疫等)的疫苗,如核酸疫苗、鼻喷疫苗等,还需对疫苗诱导相应反应的类型和/或程度进行研究。必要时,疫苗在临床前还应进行其它与免疫应答有关的研究。

(二)动物保护力

应采用新冠病毒攻击试验评价疫苗的保护效果,建立免疫剂量与生物效价的关系。

1.动物种属选择

应至少采用一种相关动物评价疫苗的保护力,病毒感染动物模型的临床病理特征及进展程度应与人相似。应探讨动物模型合理的攻毒时间、攻毒途径、攻毒剂量及攻毒后观察时间。

目前可用的动物种属包括恒河猴/食蟹猴、hACE2转基因小鼠等,攻毒方式有滴鼻或气管插管,一般以动物形成中度及以上间质性肺炎和一定程度的病毒载量升高为模型建立成功标准。不同实验室和动物种属的组织损伤和病毒载量升高程度可能存在差异。

采用动物免疫血清进行的攻毒试验不能替代疫苗免疫攻毒试验用于说明疫苗的保护作用。

2.试验设计

应采用可进行统计学分析的动物数量开展试验。应根据疫苗自身特点和免疫原性试验结果,选择最佳免疫途径及免疫程序进行免疫,免疫途径应与临床免疫途径一致,所用免疫程序应能支持临床拟定试验方案的有效性。应根据疫苗免疫应答特征选择最佳攻毒时间,并采用临床分离病毒株进行攻毒。攻毒后观察时间应涵盖病毒载量达峰和/或疫苗最佳免疫应答时间,一般认为攻毒后7天达到病毒复制和组织损伤高峰,可根据疫苗免疫应答特点和动物毒性表现等具体情况适当调整观察时间。

3.评价指标

一般包括体重、体温、肺组织病理学检查和病毒载量的测定,以肺部病毒载量下降(≥2个log)和肺部病理改善为有效性评价的基本要求。根据不同实验室的条件和能力可进行其他指标检测,如咽拭子、鼻拭子、肛拭子、肺泡灌洗液病毒载量及肺部影像学等。建议测定中和抗体水平,探索抗体水平与病毒载量及肺部病理改变的相关性。

建议攻毒试验中观察抗体介导的感染增强作用(antibody dependent enhancement,ADE)、疫苗增强性疾病(vaccine-enhanced disease,VED)相关指标,结合疫苗诱导细胞免疫应答类型/程度,初步评价疫苗潜在的ADE、VED风险。

四、其他

新冠疫苗有效性研究除参照本技术要点的建议外,同时参考已发布的预防用疫苗研究的相关指导原则和技术规范等相关技术要求,兼顾科学认知的深入,不断完善和适时更新有效性研究与评价技术要点。

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新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则(试行)

《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则(试行)》起草说明
一、起草背景

在本次新型冠状病毒疫苗研发中,有多家企业优先选择进行以mRNA疫苗类型为重点的研发,部分新型冠状病毒mRNA疫苗项目已纳入科技部应急专项项目。

目前全球范围内尚无mRNA疫苗批准上市,对该类疫苗用于人体的安全性和有效性尚在探索中。同时,mRNA疫苗创新程度较高,工艺复杂,对于质量和安全性的要求也较高。

鉴于新冠肺炎疫情防控应急工作需要,同时考虑存在多家研发企业,且已有平台基础不尽相同,为进一步明确新型冠状病毒mRNA疫苗的研究技术要求,更好地指导和规范相应疫苗研发,确保应急疫苗的安全、有效、质量可控,药审中心针对mRNA疫苗单独起草《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗药学研究技术指导原则》(以下简称“指导原则”)。

二、起草过程

药审中心于2020年1月24日起围绕mRNA疫苗生产工艺、制剂处方、质量标准等开展多方面调研,收集并汇总部分mRNA疫苗企业药学研究情况,结合专家意见并经多次内部讨论,2月13日完成了指导原则初稿的撰写。

2020年2月20日,中心召开第一次专家研讨会,结合国内外企业和专家意见对指导原则初稿整体框架、基本原则、细化要求、特殊考虑等进行修订。

2020年2月27日,中心召开第二次专家修订讨论会,充分发挥中检院、药典委、科研院所、业界等协作力量,成立起草修订专家小组,共同开展对指导原则初稿的进一步修订工作。根据会议意见,完成定稿工作。

2020年3月20日起,中心将《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗研发技术指导原则》发至mRNA疫苗的在研单位和申报单位。

2020年7月,中心完成多家mRNA疫苗具体品种临床试验申报的技术审评、沟通交流、专家咨询会讨论等工作,根据过程中对《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗研发技术指导原则》试行情况对指导原则药学部分进行了修订、更新,形成《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗药学研究技术指导原则》。

2020年7月7日,中心将指导原则按照相关规范流程提交至部门技术委员会审核。

本指导原则尚未上网公开征求意见。

三、框架和主要内容

本指导原则共分为十个部分,分别为前言、含模板设计、转录模板质粒构建和菌种库研究资料、生产工艺等阐释药学研究的若干考虑,最后是名词解释及参考文献。

前言主要包括mRNA疫苗的定义、特点、适用性等。还强调了本指导原则并不代表对新型冠状病毒疫苗类型的推荐性意见。

指导原则的药学部分包括了从模板设计、转录模板质粒构建和菌种库研究资料,生产工艺,质量特性研究,质量标准,稳定性研究,直接接触制品的包装材料和容器的来源、选择依据及质量标准等研究,明确了mRNA疫苗药学研究内容,重点是申报临床阶段的考量。

“应急状态下药学研发的阶段性考虑与研发期间的变更”部分,充分考虑到新型冠状病毒应急状态下药学研发的时效性和适用性,为加速疫苗稳步推进,特阐述针对应急状态下药学研发的阶段性考虑与研发期间的变更的内容,旨在以风险识别和风险评估为手段,确保早期临床研究产品安全性,明确各阶段临床研究的药学研究要求。

四、需要说明的问题
(一)本指导原则的定位

根据新型冠状病毒肺炎疫情防控应急工作需要,基于对此类疫苗有限的科学认知,特起草本指导原则用于指导研发。

本指导原则仅反映现阶段对mRNA疫苗技术要求的一般性认识、观点和建议,为原则性指导而并非强制性规定,如果有可替代或适用的其他研究,还需提供相应说明以及支持性的理由和依据。本指导原则相关内容将随着新型冠状病毒及mRNA疫苗研究进展和认知的不断深入予以更新。

(二)立题依据及借鉴mRNA平台研究的相关考虑

由于新型冠状病毒mRNA疫苗拟用于健康人群,应对其进行充分的风险获益评估。产品安全性风险可能来源于mRNA、脂质纳米颗粒两个方面,建议重点关注脂质相关毒性,可从非特异性免疫反应、制剂及贮存期间产生的降解产物、阳性聚合物材料本身的安全性、各类杂质累积的安全性风险等方面进行综合考虑。与脂质纳米颗粒相关的递送系统对免疫系统的刺激性作用应通过临床前安全性研究予以评价。鉴于mRNA疫苗的安全性风险与暴露量相关,建议评价不同制剂复合物组成的安全性。研发者对于此类疫苗临床前有效性与临床有效性的相关性预测需谨慎,如果动物有效性研究数据较差时建议慎重开发。

建议研发者根据各自mRNA疫苗平台技术特点及前期研发成熟度,综合考虑不同mRNA疫苗研发因mRNA序列长短及二级结构等的不同、表达目的抗原种类的差异对生产效率、产量、质量特性等可能产生的影响,按需对工艺参数、制剂组成等进行适当调整并评估调整对平台知识可借鉴程度的影响及其风险。

目前mRNA疫苗主要用于肿瘤治疗领域的开发,其中进展最快的尚在II期临床研究阶段。考虑到肿瘤微环境的免疫抑制性特点,肿瘤免疫应答机制与正常人肌肉注射疫苗免疫应答机制存在较大不同,研发者如将人体肿瘤方面的应用数据拟桥接至健康人群疫苗免疫评价时应慎重。

(三)研发阶段性要求的考虑

考虑到mRNA疫苗有关研究、知识、经验尚有诸多不确定性和未知性,本指导原则在尊重科学的前提下,充分考虑mRNA疫苗的通用指导要求,同时鼓励尽可能探讨应急状态下不同企业mRNA疫苗品种的个性化要求。按照“计划性、阶段性、递进性”的原则,开展研究与评价,一般性要求与核心特性要求同步并行实施,拓展研究和深度研究逐步实施,确保临床时有足够的安全、有效和质量可控性,并随临床进度观察三性的变化。

(四)对于部分质控方法的考虑

mRNA疫苗的安全有效性是mRNA各个功能元件(加帽完整性及加帽结构(Cap0、Cap1、Cap2等)、mRNA序列完整性、修饰程度、poly(A)尾长度等)、脂质递呈效率等因素的综合反映,相关的检测方法应具备足够的适用性以确保检测结果的可靠性。

加帽率检测方法可能包括质谱法或免疫学方法,如采用免疫学方法,建议开展免疫学方法与结构相关性(如,Cap0、Cap1等结构的质谱确证等)研究和方法学灵敏度、稳健性等方面的比较分析。

应选用可充分鉴别产品相关杂质(截短mRNA、长RNA、双链RNA等)且具有足够灵敏度的检测方法对原液、制剂等不同阶段mRNA序列的完整性和纯度予以确认和控制,如,毛细管电泳等。

应建立适宜的检测方法对原液、制剂等不同阶段mRNA poly(A)尾的长度和分布予以确认和控制,如,质谱法等。

包封率测定过程中游离mRNA和纳米颗粒的分离建议在方法学研究时提供对游离mRNA分离效果的佐证,如采用分子排阻凝胶色谱分离、离心、超滤等。

动态光散射法对纳米脂质颗粒粒径分布的检测结果可受到颗粒物均一度的影响,因此,建议采用适宜的结构确证方法对检测方法的适用性进行确认,如冷冻电镜、静态光散射等方法。

在进行成品阶段的某些检测时,可能需先进行脂质溶解或颗粒解聚等预处理,预处理操作方式和相关试剂的添加可能影响检测结果的准确性、灵敏度等,建议研发者进行方法适用性考察,开展方法优化和方法学验证等研究。

(五)疫苗生物学活性质控的考虑

疫苗生物学活性质控是产品质量控制评价的核心之一。考虑到mRNA疫苗生产工艺路线的多样性、脂质纳米颗粒质量特性复杂性及其质量特性研究的广度和深度,以及目前mRNA疫苗研发阶段,生物活性检测在产品早期免疫学评价、稳定性研究、变更等方面体现出较大的指导意义,研发者应持续积累相关数据。生物学活性检测应始终贯穿产品研发全过程,是产品规模放大、变更的可比性研究、稳定性研究的重要衡量指标。

生物学活性检测应体现疫苗体液免疫和细胞免疫;对体液免疫效价检测方法留有灵活性,可采用结合抗体(总抗体)、中和抗体、野毒攻毒保护等多种检测形式,具体方法由研发者自行选择。后期随着产品质量研究的深入,可进一步研究mRNA含量与免疫水平的相关性。

(六)异常毒性检测的相关考虑

根据现行版《中国药典》,生物制品异常毒性检测包括小鼠法及豚鼠法。mRNA疫苗由于其脂质递送系统的特性,可能对于异常毒性检测中的动物有较为强烈的刺激作用,致使试验出现多样问题。应选择适宜动物、剂量,开展异常毒性检查方法的适用性研究,由于疫苗本身质量属性不适合进行异常毒性检查的,在提供充分研究数据的基础上,经评估后可不设该项检查。但申请人应确保临床试验用样品及上市样品的cGMP合规性。

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3 剂 PCV13 可预防儿童疫苗型侵袭性肺炎球菌疾病

根据疾病预防控制中心的数据,学龄儿童的无症状携带率约为 20% 至 60%,成人为 5% 至 10%。此外,在 2 岁或以下的儿童中,肺炎球菌性肺炎占侵袭性疾病的 25% 至 30%,而肺炎球菌菌血症约占 40%。对于儿童来说,肺炎球菌也是急性中耳炎的常见病因,肺炎链球菌是 5 岁以下儿童细菌性脑膜炎的主要病例。2

此外,疾病预防控制中心表示,自引入PCV7以来,由血清型引起的侵袭性疾病在儿童中下降了99%。自PCV13以来,儿童侵袭性疾病减少了90%。2

该研究的研究人员旨在评估 PCV13 对 2014 年 6 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间的活性细菌核心监测对血清型侵袭性疾病的有效性。他们通过比较疫苗型 IPD 与非 PCV13 血清型引起的 IPD 个体的疫苗接种状况来估计疫苗有效性。纳入的儿童在肺炎球菌培养之日年龄在 2 至 59 个月之间,并验证了疫苗接种史是否纳入。

主要结局是血清型引起的侵袭性疾病,包括4、6B、9V、14、18C、19F、23F、1、3、5、6A、7F、19A和6C。二次分析包括血清型特异性疫苗对最常见疫苗型血清型的有效性。

研究人员纳入了 1161 名 2 至 59 个月的 IPD 儿童,其中 524 名儿童在 PCV13 早期实施期间从先前的病例对照研究中入组。有61名儿童被排除在外,因为他们的疫苗接种史无法核实。据研究作者称,总共有233例由PCV13血清型引起,938例由非疫苗血清型引起。

研究人员发现,19A、3 和 19F 导致了 90.1% 的疫苗型 IPD,最常见的是 19A,占 43%。血清型19F在实施初期占3.8%,34.4%的病例发生在PCV13实施后期。对于非疫苗血清型,22F和33F是最常见的。

在176例疫苗类病例中,无论先前是否接种过PCV7疫苗,个人都至少接种了1剂或多剂PCV13,而885例非疫苗病例至少接种了1剂。根据研究作者的说法,在纳入初步分析的 808 名个体中,108 例疫苗型病例和 600 例非疫苗病例接受了 3 剂或更多剂 PCV13。

研究人员发现,PCV13 在实施后期的 90.5% 高于早期实施的 86.5%,但报告称置信区间重叠。对于免疫功能低下的儿童,PCV13对88%的个体有效。

此外,3剂PCV13对血清型19A(86.8%)、血清型7F(94.5%)和血清型19F(93.8%)的高效性。研究人员还报告说,疫苗对血清型 3 的有效性较低,并且没有统计学意义。

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新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则(试行)

《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则(试行)》起草说明
一、背景

新型冠状病毒预防用疫苗(简称新冠疫苗)是预防和控制新型冠状病毒感染所致疾病(COVID-19)的创新型疫苗。为了积极应对COVID-19(国内简称为新冠肺炎)的疫情,加快相关疫苗的研发,特制定本技术指导原则。

二、适用范围

目前,新冠疫苗的研发主要包括病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗(质粒DNA、mRNA等)等, 本技术指导原则适用于灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗和DNA疫苗的研发,mRNA疫苗相关要求将另行制定。

三、本指导原则的特点

本指导原则依据新型冠状病毒的特点,结合不同类型疫苗的技术要点,对既往的指导原则进行了梳理,对药学、药理毒理、临床专业相关要求进行了全面的整合,形成了针对新冠疫苗研发技术完整的指导原则。

既往疫苗研发相关的12项指导原则,适用于相应类型疫苗的药学研究、临床前研究以及临床试验。这些指导原则在本次指导原则的起草中发挥了很大作用。

鉴于生物医学新技术的迅速发展,同时也受限于对新冠病毒的生物学特性认知,随着研究的不断深入及相关研究数据的积累,本技术指导原则将不断进行完善和适时更新。

四、指导原则整体结构

本指导原则分为五个部分,分别为前言、药学研究、非临床研究、临床研究和参考指导原则。

(一)前言

对本指导原则的起草背景和适用范围进行了说明,并强调了指导原则尚需不断完善和更新。

(二)药学研究

药学研究部分包括了生产用菌(毒)种的研究、细胞基质、主要原材料、生产工艺、质量研究、制造检定记录、稳定性研究、包装材料、外源因子控制以及临床试验期间的变更等共11项内容。同时强调了研究中的生物安全性风险控制以及各项研究的阶段性和渐进性,希望能提醒申请人提前和统筹安排相关的研究工作,并对可利用的国内外相关指南和平台进行了说明。

(三)非临床研究

非临床研究部分对受试物的选择、药效学研究、毒理研究、药代动力学研究以及佐剂研究等进行了说明,强调临床前研究用样品应能代表临床试验用样品,以及有效性研究和安全性研究的内容和时间节点。

(四)临床研究

针对新冠肺炎疫情的情况,可采用较为灵活的方法进行临床试验设计。在保护受试者安全的前提下,通过灵活的临床试验设计获取尽量多的信息和数据,达到缩短临床试验进程、加快临床研究的目的。

(五)参考指导原则

列出了已发布的指导原则和技术规范可供开展研究工作时参考,采用时需注意随科学认知的深入而动态更新。

五、征求意见情况

本指导原则是在既往指导原则基础上的整合,并未突破原指导原则和法规的要求,指导原则中部分特定内容已征求了特别专家组的意见,并于3月8日召开专家会进行了讨论。

本指导原则(试行)曾于3月10日对国内部分新冠疫苗研发企业/机构进行网络会议宣贯,并通过点对点邮件方式发送给相关企业/机构。经过4个月的试行,随着对新冠肺炎疫情认识的深入与疫苗研发经验的积累,本次对指导原则再次进行了修改和完善。

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FDA考虑更新献血指南,以确保国家供应免受疟疾的侵害

疟疾不像其他一些国家那样被认为是对美国血液供应的重大威胁。但美国食品和药物管理局表示,每年有近2800万美国居民前往世界上疟疾流行的地区,随着越来越多的美国人旅行和地球变暖,科学家们预测,即使采取积极的蚊子控制措施,这种疾病在美国也可能变得更有可能。

直到1940年代,美国疾病控制和预防中心周四在向FDA咨询委员会提交的一份报告中表示,美国每年约有65,000例疟疾病例 – 但当该国需要健康的军人参加第二次世界大战时,情况发生了变化。富兰克林·德拉诺·罗斯福(Franklin Delano Roosevelt)总统的政府知道许多人将在南方疟疾多发地区接受培训,因此对蚊子发动了一场战争,并取得了成效。

根据疾病预防控制中心的数据,到 1949 年,疟疾在美国不再被视为重大健康问题,世卫组织于 1970 年宣布美国没有这种疾病。

根据疾病预防控制中心的数据,美国每年仍有约2,000例病例,但大多数与旅行有关。

疾病预防控制中心指出,尽管美国本地获得性疟疾的风险仍然“极低”,但就在去年夏天,它警告医生要注意本地获得性病例。去年,德克萨斯州、佛罗里达州、马里兰州和阿肯色州出现了少数与旅行无关的病例,这是自2003年以来美国首例本地获得的疟疾病例。

今年3月,美国食品和药物管理局(FDA)批准了第一项旨在筛查捐献者血液以寻找疟疾证据的测试。罗氏(Roche)制造的Cobas疟疾测试可以检测来自供体血液,器官和组织中导致疟疾的寄生虫的RNA和DNA。

研究表明,通过输血传播疟疾并不常见,但感染会引发严重症状甚至死亡。CDC的一项研究发现,从1963年到1999年,美国只有93例通过献血传播的病例,但其中10人死亡。

FDA表示,另一项研究发现,在2000年至2021年期间,有13例疟疾病例与献血有关,但其中7例涉及符合当前FDA资格标准的献血者。

“这很复杂,它并不能阻止所有病例,”该机构血液研究与审查办公室政策副主任詹妮弗·沙普夫(Jennifer Scharpf)在谈到目前的指导方针时说。

美国食品和药物管理局周三告诉委员会,其目前的指导方针具有高度的“复杂性”,血库工作人员必须评估几个潜在的风险因素。

血库使用献血者病史问卷来筛查患有疟疾或在过去三年中居住在疟疾流行国家的人。如果人们在过去三个月内去过疟疾流行国家,他们也会被推迟捐赠;或者,如果他们是疟疾流行国家的居民,如果他们在疟疾流行国家连续居住不到三年,或者如果他们在过去三年中有前往疟疾流行地区的旅行史。血小板和血浆成分采集的规则略有不同。

FDA表示,这些问卷有局限性,筛选过程“容易出错”。推迟期也可能不足以发现无症状的献血者,特别是对于疟疾常见国家的居民,因为他们可能对以前的感染具有部分免疫力。

另一方面,FDA表示,目前的指南取消了一大批健康的潜在捐赠者的资格。据估计,仅凭旅行史,就有1%到3%的献血者被拒之门外,而血库表示,他们永远无法获得足够的献血者。

Scharpf告诉委员会,每年大约有50,000至160,000名捐赠者可能被推迟,研究表明,许多被推迟的人通常不会返回,即使他们有资格捐赠。

美国食品和药物管理局正在考虑一些策略来更新其指南。

首先要考虑的是,根据献血者的疟疾感染史、在过去三个月内去过疟疾流行地区或曾经在疟疾流行国家生活过,对献血者的血液进行选择性检测。另一种选择是至少对所有捐献者进行一次检测,然后有选择地检测有接触风险的人的捐献,包括曾经患过疟疾的人和在过去三个月内去过疟疾流行地区的人。

大多数咨询委员会成员似乎都赞成第一种选择,认为第二种选择似乎有点矫枉过正。

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科学家确定了促进强效抗肿瘤免疫力的新疫苗佐剂

都柏林圣三一学院的科学家们取得了一项重要突破,为开发新的癌症免疫疗法提供了希望。他们发现,一种名为C100的疫苗佐剂在动物模型中直接注射到肿瘤中时,可以促进有效的抗肿瘤免疫力。

科学家们发现,C100来源于几丁质 – 自然界中最常见的建筑材料之一,它为甲壳类动物,昆虫和真菌细胞壁的外骨骼提供强度 – 在刺激调节抗肿瘤免疫反应的关键传感和信号分子方面非常有效。

他们的研究成果已发表在Cell Reports Medicine上。

Ed Lavelle是该研究的资深作者,他是三一生物化学和免疫学学院的疫苗免疫学教授,位于三一生物医学科学研究所。他说:“原位疫苗是癌症免疫疗法的一种形式,旨在将肿瘤本身转化为疫苗。要使这很好地发挥作用,您需要使用佐剂,“或疫苗加强剂”来启动抗肿瘤免疫。

“正如你所期望的那样,即使你已经隔离了一个潜在的目标,也有许多障碍需要清除。其中一个靶点是被称为“STING”的传感和信号分子,但到目前为止,靶向它的佐剂未能清除细胞环境中的一些关键障碍。

虽然还需要进一步的工作,但新发表的研究描述了C100的作用机制,并提供了巨大的希望,即它可能会清除其中一些障碍,并点燃科学家和临床医生所希望的免疫反应。

科学家们现在知道C100如何专门激活特定信号通路(cGAS-STING)的一条手臂,而不会引起炎症反应,这些炎症反应可能会干扰抗肿瘤免疫,否则可能会阻止治疗取得临床成功。

此外,研究小组还发现,注射C100可与“检查点阻滞剂”产生协同治疗效果,从而释放免疫反应的制动器。

“这凸显了C100与其他癌症免疫疗法联合治疗的潜力,这可能有助于提高反应率,”该研究文章的共同第一作者Joanna Turley说。

“我们的工作为C100的工作原理提供了详细的新见解,这是至关重要的,因为你需要一个功能蓝图来设计一个治疗作战计划,我们现在有很大的希望,C100可以开发成一种高效的佐剂,用于未来的癌症免疫疗法。

共同第一作者Ross Ward补充说:“原位疫苗接种的优点是不依赖于识别高度可变的疫苗新抗原,而是需要强效和靶向佐剂来诱导保护性抗肿瘤免疫。我们的研究表明,C100在这种情况下具有巨大的潜力。

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类似GPS的系统有望成为HIV疫苗策略,以引发关键抗体

由杜克大学人类疫苗研究所(DHVI)领导的一个团队开发了一种疫苗方法,其工作原理类似于GPS,通过特定步骤指导免疫系统产生针对HIV的广泛中和抗体。

该研究发表在《细胞宿主与微生物》杂志上,描述了一种方法,该方法为免疫系统提供了分步指导,以产生难以捉摸但必要的抗体,以成功接种HIV疫苗。

“艾滋病毒是已知进化最快的病毒。因此,创造一种可以产生广泛中和抗体的疫苗,可以识别不同的HIV毒株,这一直是HIV研究的一个长期目标,“主要作者,杜克大学医学院医学系副教授Kevin Wiehe博士说。

Wiehe及其同事在发生任何突变之前,从原始状态的广泛中和抗体的工程版本开始。知道抗体需要突变才能跟上不断变化的HIV病毒,研究人员随后逐个添加连续突变,以确定哪些突变对于抗体广泛中和HIV至关重要。

这样做使他们能够弄清楚沿途的确切点是什么,以达到广泛的中和抗体。然后,他们开发了一种疫苗,为免疫系统提供了遵循突变路线的转弯方向。

研究人员使用专门培育的小鼠来编码原始版本的抗体,证明引导系统方法触发免疫系统开始产生抢手的抗体。

“这篇论文表明,我们的突变引导的疫苗策略是可行的,”Wiehe说,并补充说该技术也可以用于其他疾病的疫苗。“这种策略可能为我们提供了一种设计疫苗的方法,以指导免疫系统产生我们想要的任何抗体,这可能是针对所有冠状病毒变体的广泛中和抗体,或者是抗癌抗体。”

Wiehe说,下一个挑战将是在灵长类动物中重现这项研究,然后是人类。

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大流行协议谈判进入白热化阶段

周五,旨在就应对未来大流行病达成一项具有里程碑意义的全球协议的繁忙的最后谈判进入了最后一天,协议仍悬而未决。

起草一项关于大流行病预防、准备和应对的国际协议的两年工作即将进入关键阶段,距离达成共识只剩下几个小时了。

2021年12月,COVID-19造成数百万人死亡,经济支离破碎,卫生系统瘫痪,其痛苦促使各国寻求一个具有约束力的承诺框架,旨在防止另一场此类灾难。

然而,在如何去做这件事上很快就出现了巨大的分歧——直到周五,骨折仍然没有愈合。

世界卫生组织总干事谭德塞表示乐观地认为,谈判将取得成功,并达成一项协议,准备在5月27日至6月1日举行的世卫组织成员国年度会议上正式通过。

“令我感到鼓舞的是,所有194个成员国都坚定地致力于在世界卫生大会之前及时敲定该协议,”他周三表示。

“他们正在长时间工作,真诚地为世界人民找到共同点。

冲向终点线

自4月29日以来,在装满咖啡、香蕉、饼干和三明治的手推车的推动下,谈判代表们每天工作12个小时,试图找到解决之道。

另外两周的会谈——该进程原定于3月结束——正在日内瓦世卫组织总部闭门举行。

那些被视为相关利益攸关方的非政府组织可以在会场外关注这一进程,并每天听取会谈共同主席的简报。

这些非政府组织担心周五达成的任何协议都会仓促达成,可能不会改变现状,甚至可能巩固 COVID-19 大流行暴露的一些弱点。

虽然不太可能就协议草案的每一条达成共识,但各国仍然在这一进程中投入了大量时间,并希望为他们的努力展示一些东西。

“我们告诉他们:不要因为需要提供工具而承受放弃股权的压力,”非政府组织第三世界网络(Third World Network)高级研究员K. M. Gopakumar说。

“我们担心这将导致一种情况,即他们将被要求妥协,只是为了创造一个合影”,以表明该条约已经通过。

“这将是对人民愿望和健康权的背叛。

疫苗共享

案文草案建议让世卫组织实时获得20%的与大流行相关的卫生产品(如疫苗)的生产。

虽然一些国家希望将这一比例提高到至少20%,但一些西方大国正在推动将其提高到20%。

该协议草案的37个条款中的每一项都轮流讨论,各国谈判代表分成工作组,试图达成共识。

国际公共服务组织(Public Services International)健康公平协调员佩德罗·比利亚迪(Pedro Villardi)表示,一线医护人员需要在协议中得到适当的保护,这应该反映出他们面临风险的负担。

否则,他说,在下一次大流行中,“我们作为PSI所代表的工人,他们的生命仍将处于危险之中”。

维拉尔迪说,在协议中提及一线工人的心理健康损失所需的努力“简直令人难以置信,这太离谱了”。

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在过去半个世纪中,疫苗挽救了1.54亿人的生命

一个由卫生和医学研究人员组成的国际团队,包括世卫组织的工作人员,与经济学家和建模专家合作,发现在过去半个世纪中,使用疫苗预防或治疗疾病挽救了大约1.54亿人的生命。

在他们发表在《柳叶刀》上的研究中,该小组使用数学和统计建模来估计因疫苗而挽救的生命,然后将它们加在一起以得出总数。

该小组的目标是评估世界卫生组织于1974年启动的扩大免疫计划(EPI)的成功程度。EPI的目标是为世界上所有儿童接种最常见的致命疾病疫苗。在开始时,该清单包括七种疾病;此后,它已扩大到包括 14 个。

作为这项工作的一部分,已经进行了研究,以开发疫苗,对其进行测试,然后在宣布疫苗安全有效后使用它们。自成立以来,EPI计划已导致许多疫苗的开发和数百万人的疫苗接种,防止了痛苦和死亡。在这项新的努力中,研究小组试图找出该计划的成功程度。

这项工作涉及在地方、区域和全球各级收集和分析数据。作为这项工作的一部分,他们根据世界各地人们 50 年的疫苗接种数据创建了 22 个模型。然后,该团队使用这些模型来估计挽救的生命,发现自1974年以来,总数约为1.54亿。

研究小组还发现,儿童从疫苗接种中受益最大——挽救的生命中有1.01亿人不到1岁。他们还发现有证据表明,疫苗接种计划对婴儿死亡率产生了重大影响——在过去的半个世纪里,全球婴儿死亡率下降了40%。研究人员还发现,麻疹疫苗的影响最大,它挽救了60%的生命。

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阿斯利康的 COVID 疫苗被撤回——它从头到尾都是错误信息的受害者

牛津-阿斯利康疫苗是应对COVID-19大流行的关键部分。然而,2024 年 5 月 7 日,欧盟委员会宣布该疫苗不再被授权使用。

在此之前,阿斯利康于2024年3月27日申请撤销欧盟上市许可。各种媒体都报道了这一发展,主要与已知的“不良事件”有关,即血栓的风险非常小。然而,其他因素更有可能推动这一决定。

2021 年 1 月 4 日,在临床试验之外接种了第一剂阿斯利康疫苗。在那一年,接种了约25亿剂疫苗,估计挽救了630万人的生命。

它是大流行高峰期的关键产品。这包括在2021年上半年印度出现德尔塔变种期间,在严重的全球供应问题中,阿斯利康疫苗是人道主义危机期间为数不多的可用工具之一。

这种 COVID 疫苗与辉瑞、莫德纳、诺瓦瓦克斯和其他公司的疫苗一样,都经过了适当级别的测试。3期试验(在数千人身上测试疫苗)表明,阿斯利康产品是安全有效的。它于 2021 年初在欧洲许多国家分发,包括英国。

2021 年 2 月公开报告了与血栓相关的潜在不良事件,例如,英国政府和药品监管机构 (MHRA) 随后于 2021 年 3 月 18 日发布了关于继续使用其的声明。

在猜测和调查中,欧洲药品管理局和世界卫生组织都强调了疫苗的益处如何大大超过任何可能的风险。

当时,COVID水平非常高,而且越来越高,全球每周约有400万例确诊新病例。

众所周知,COVID 本身会导致这些相关血栓和血小板减少症(血小板计数低)的风险显着增加。2021 年 8 月对英国 3000 万接种疫苗者的分析表明,与任何 COVID 相关疫苗相比,COVID 感染后发生血小板减少事件的风险要高得多。

根据这项研究,英国心脏基金会描述了每1000万接种阿斯利康疫苗的人,静脉中就有66例额外的血栓病例和大脑中7例罕见的血凝块病例。相比之下,据估计,感染 COVID 会导致 12,614 例额外的静脉血栓和 20 例大脑中的罕见血栓。

从某种角度来看,这些与疫苗相关的血栓率远低于许多广泛处方的药物。例如,广泛用于女性的复方避孕药与血栓相关的风险约为千分之一。随着女性接受绝经后激素治疗,每年约有 1/300 的人可能会形成血栓。

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研究人员发现在个性化癌症疫苗中添加免疫增强剂的好处

该疫苗通过将来自手术切除肿瘤的脑肿瘤蛋白抗原与患者自身血液产生的树突状免疫细胞相结合而起作用。树突状细胞训练免疫系统识别肿瘤抗原,因此当它们被注射回患者体内时,免疫系统将被教育识别和攻击肿瘤细胞。

虽然该疫苗在治疗恶性神经胶质瘤患者方面显示出希望,但这种治疗方法并不适合所有人。

为了进一步增强抗肿瘤免疫反应,研究人员研究了在疫苗中添加toll样受体(TLR)激动剂。TLR激动剂结合并激活由树突状细胞和巨噬细胞表达的进化保守受体家族,以帮助提醒免疫系统注意外来病原体。通过在树突状细胞上激活这些TLR,加州大学洛杉矶分校的研究小组推测,这种组合可能会增加抗肿瘤特异性T细胞的频率和浸润,同时降低肿瘤微环境的抑制能力。

该团队专门研究了两种不同的TLR激动剂 – poly-ICLC和resiquimod – 看看哪一种与疫苗联合使用更安全,更有效。

该团队招募了 23 名年龄在 26 至 72 岁之间的 WHO III-IV 级神经胶质瘤患者,他们被随机分配接受 poly-ICLC、瑞西莫特或安慰剂以及个性化 DC 疫苗。

为了确定最佳治疗组合,该团队进行了高维单细胞分析,以了解TLR激动剂诱导的全身蛋白质组学和转录组学变化。这种类型的分析让研究人员看到TLR激动剂如何影响全身的免疫细胞蛋白。

他们发现,与单独使用瑞喹莫特或疫苗相比,poly-ICLC表现出卓越的有效性,引发了更强的免疫反应。研究人员观察到干扰素基因活性显着增加,免疫细胞行为发生重大改变,表明抗肿瘤活性增强。

最值得注意的是,PD-1 在 CD4 T 细胞中的表达激增,而 CD38 和 CD39 水平在 CD8 T 细胞中降低。单核细胞的数量显着增加,单核细胞是免疫反应的关键参与者。++

研究人员还发现,这种反应与干扰素特别相关,干扰素是一种在人体防御病原体中起关键作用的蛋白质,可在患者的外周血中测量。治疗后干扰素反应越强,患者存活时间越长。

虽然这种关联具有统计学意义,并表明这种治疗与提高存活率之间存在潜在联系,但该研究最初并不是为了测量这种治疗的存活率而设计的。因此,作者强调需要谨慎对待这种联合治疗的真正临床益处。

“如果进一步的研究证实了系统性干扰素激活与恶性神经胶质瘤患者存活率之间的联系,我们可能会使用干扰素激活作为生物标志物,”加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院皮肤病学系医学助理教授Willy Hugo说。

“这意味着我们可以测试患者的这种特异性免疫反应,如果它很强,我们知道他们可能对TLR激动剂和树突状细胞疫苗联合疗法反应良好。

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合作揭示了一种全新的 COVID 相关综合征

该研究始于麦格实验室检测MDA5的自身抗体,MDA5是一种RNA感应酶,其功能包括检测COVID-19和其他RNA病毒。60 组中共有 25 名患者出现肺瘢痕形成,也称为间质性肺病。戈什指出,肺部瘢痕严重到足以导致该组中的八人因进行性纤维化而死亡。她说,MDA5自身免疫性疾病的临床特征已经确定。

“但这是不同的,”戈什说。“它在行为和进展速度以及死亡人数上都不同。

Ghosh 和加州大学圣地亚哥分校的团队使用 BoNE 探索了 McGonagle 的数据。他们发现,MDA5反应水平最高的患者也表现出高水平的白细胞介素-15。

“白细胞介素-15是一种细胞因子,可以引起两种主要的免疫细胞类型,”她解释说。“这些可以将细胞推向疲惫的边缘,并产生一种免疫表型,这种表型通常被视为进行性间质性肺病或肺纤维化的标志。

BoNE使研究小组能够确定约克郡综合征的原因,并确定具有保护作用的特定单核苷酸多态性。通过发现权,该小组能够给这种情况起一个名字:MDA5自身免疫和与COVID-19同时期的间质性肺炎。Ghosh 说,简称 MIP-C,“发音为’mipsy’”,并补充说这个名字是为了与 MIS-C 建立联系,MIS-C 是一种单独的与 COVID 相关的儿童疾病。

Ghosh说,MIP-C极不可能局限于英国。MIP-C症状的报告来自世界各地。她说,她希望该团队将白细胞介素-15确定为致病联系将启动治疗研究。

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研究发现遗传变异可能导致病毒感染风险增加

由伦敦玛丽女王大学分子药理学教授杰斯蒙德·达利(Jesmond Dalli)领导的一项新研究发现,基因突变导致免疫细胞表面一种叫做LGR6的蛋白质减少的人清除病毒感染的能力降低。

这项5月8日发表在《血液》杂志上的研究表明,针对这些免疫系统机制的新药可以改善病毒感染的治疗。

富含亮氨酸重复序列的 G 蛋白偶联受体 6 (LGR6) 管理免疫细胞产生的特定分子。其中一种分子是Maresin 1,小鼠研究显示它能够调节白细胞控制炎症、修复组织以及对抗细菌和病毒感染的能力。

Dalli教授的研究使用来自基因与健康项目的数据来识别具有特定自然突变的个体,该突变降低了LGR6的表达。当检查具有这种突变的志愿者的细胞时,发现它们在白细胞上的LGR6受体水平显着降低,包括单核细胞,中性粒细胞和自然杀伤细胞。

这些细胞失去了对Maresin 1的保护作用做出反应的能力,这意味着它们在清除细菌和对病毒做出反应方面效果较差。

为了发现具有这种基因突变的人在其一生中是否经历了免疫反应的差异,该研究随后比较了存储在英国生物银行中的健康信息,这是一个大型生物医学数据库和研究资源,其中包含来自五十万英国参与者的匿名遗传,生活方式和健康信息。这些记录显示,与一般人群相比,具有这种突变的个体的病毒感染发生率更高。

Dalli 教授说:“这些结果揭示了 Maresin 1 及其受体 LGR6 在控制人类免疫反应中的作用。他们认为,Maresin 1和模仿其作用激活LGR6的分子在治疗炎症和感染方面可能很有价值。

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WHO 实况报道 冠状病毒病(COVID-19)

人们可能会因COVID-19而出现不同的症状。症状通常在接触后 5-6 天开始,持续 1-14 天。

最常见的症状是:

发烧
发冷
喉咙痛。

不太常见的症状是:

肌肉酸痛和沉重的胳膊或腿
严重疲劳或疲倦
流鼻涕或鼻塞,或打喷嚏
头痛
眼睛酸痛
头晕
新发和持续性咳嗽
胸闷或胸痛
呼吸急促

麻木或刺痛
食欲不振、恶心、呕吐、腹痛或腹泻
味觉或嗅觉丧失或改变
难以入睡。

出现以下症状的人士应立即就医:

呼吸困难,尤其是在休息时,或无法用句子说话
混乱
嗜睡或意识丧失
胸部持续疼痛或压迫感
皮肤冰冷或湿润,或变白或发蓝
丧失言语或行动能力。

已有健康问题的人在感染COVID-19时风险更高;如果担心自己的病情,应尽早寻求医疗帮助。这些包括服用免疫抑制药物的人;患有慢性心脏、肺、肝脏或风湿病的人;艾滋病毒、糖尿病、癌症患者。肥胖或痴呆。

重症患者和需要住院治疗的患者应尽快接受治疗。严重 COVID-19 的后果包括死亡、呼吸衰竭、败血症、血栓栓塞(血栓)和多器官衰竭,包括心脏、肝脏或肾脏损伤。

在极少数情况下,儿童可能会在感染后几周出现严重的炎症综合征。

一些感染过COVID-19的人,无论他们是否需要住院治疗,都会继续出现症状。这些长期影响称为长期 COVID(或 COVID-19 后遗症)。与长期 COVID 相关的最常见症状包括疲劳、呼吸困难和认知功能障碍(例如,意识模糊、健忘或缺乏精神集中或清晰度)。长期 COVID 会影响一个人进行日常活动的能力,例如工作或家务。

COVID-19是一种由病毒引起的疾病。最常见的症状是发烧、发冷和喉咙痛,但还有其他一系列症状。
大多数人无需住院治疗即可完全康复。症状严重者应尽快就医。
自 2019 年 12 月以来,全球已记录了超过 7.6 亿例病例和 690 万例死亡,但实际数字被认为更高。
截至 2023 年 6 月,已接种超过 130 亿剂疫苗。

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病毒头号通缉犯:逆转录病毒

根据《纽约时报》1981年夏天的一篇文章,数十名年轻且其他方面健康的男性似乎突然成为一种通常罕见的癌症的受害者。

这种疾病始于一个或多个紫色斑点或斑点,这些斑点或斑点可能出现在身体的任何部位,很容易被误认为是瘀伤。然而,与瘀伤不同的是,紫蓝色斑点持续了数周,有时会发展成肿块并变成棕色。这种奇怪的疾病似乎在这些年轻的受害者中迅速发展,接下来导致淋巴腺疼痛肿胀,然后迅速扩散到全身,致命。

这些是获得性免疫缺陷综合症的首次报道,这是一种无法治愈的致命疾病,在同年(1981年)被公认为一种新疾病,现在大多数人将其称为艾滋病。纽约大学医学中心的阿尔文·弗里德曼-基恩(Alvin E. Friedman-Kien)博士在一封信中提醒其他医生注意这种情况,并要求他们密切关注类似病例,他将这次疫情描述为“相当具有破坏性”。  

他当时不可能知道这个描述会有多准确。

在几年内,艾滋病的病因被确定为一种病毒,几乎可以肯定,至少在几十年前,在中非的某个地方,黑猩猩已经从黑猩猩跳到了人类身上。这种病毒现在被称为人类免疫缺陷病毒(HIV),已经感染了全世界约8500万人,其中4000多万人死亡。艾滋病毒/艾滋病大流行在撒哈拉以南非洲地区造成最具破坏性和不成比例的影响,截至2022年,估计有2560万人感染艾滋病毒,占全球总数的三分之二以上。因此,毫无疑问,HIV是迄今为止其病毒家族中最臭名昭著的杀手 – 逆转录病毒家族,病毒头号通缉犯之一。 

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即将召开的 FDA 咨询委员会会议:MDMA、Donanemab、COVID-19 疫苗

美国食品和药物管理局 (FDA) 宣布了即将召开的几次咨询委员会会议,这些会议将讨论创伤后应激障碍 (PTSD) 和阿尔茨海默病的新疗法,以及 COVID-19 疫苗的更新。

米多马苯丙胺 (MDMA) 治疗创伤后应激障碍

FDA的精神药物咨询委员会将于6月4日举行会议,讨论米多马苯丙胺胶囊(MDMA)联合心理干预治疗创伤后应激障碍的新药申请。该NDA得到了2项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究的支持:MAPP1(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03537014)和MAPP2(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04077437)。

这两项研究的结果显示,与安慰剂相比,MDMA辅助治疗显著减轻了PTSD症状,这是通过临床医生管理的DSM-5评分(主要终点)的PTSD量表相对于基线的变化来衡量的。与安慰剂相比,MDMA与安慰剂组还观察到与PTSD相关的功能障碍(通过Sheehan残疾量表总分相对于基线的变化来衡量)的显着改善。

MDMA目前被归类为附表I受控物质,没有公认的医疗用途。除了对公众健康的潜在影响外,预计该委员会还将讨论该药物的益处/风险状况。

Donanemab 治疗早期症状性阿尔茨海默病

FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会将于6月10日举行会议,讨论3期TRAILBLAZER-ALZ 2研究(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04437511),该研究评估了donanemab治疗早期症状性阿尔茨海默病。

Donanemab 是一种研究性抗体疗法,靶向一种称为 N3pG 的修饰形式的沉积淀粉样蛋白-β肽。这项随机、双盲、安慰剂对照的 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究评估了 donanemab 在 60 至 85 岁患有早期症状性阿尔茨海默病的成年人中的疗效和安全性。

研究结果表明,无论tau水平如何,donanemab都能观察到临床益处,特别是在阿尔茨海默病早期阶段的患者中(基于综合阿尔茨海默病评定量表相对于基线的变化)。结果还显示,早在开始治疗后 6 个月,donanemab 组患者的脑淀粉样斑块水平就显着降低。

在安全性方面,donanemab组和安慰剂组分别有24%和2.1%的受试者出现淀粉样蛋白相关的水肿或积液影像学异常。8.7%的donanemab治疗患者和0.5%的安慰剂患者报告了输液相关反应。

在他们的讨论中,预计该小组将讨论 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究设计的一些独特方面,包括有限持续时间的给药方案,该方案允许患者根据淀粉样斑块的评估完成治疗,以及按基线 tau 水平进行分层。

2024-2025 年 COVID-19 疫苗重新配方

FDA 的疫苗和相关生物制品咨询委员会将于 2024 年 6 月 5 日举行会议,讨论并就 2024-2025 年 COVID-19 疫苗配方中纳入的菌株选择提出建议。这些决定将根据监测数据和最近流行的毒株的其他信息提供信息。尽管会议最初计划于2024年5月16日举行,但该机构指出,预计延迟不会影响秋季COVID-19疫苗的供应。

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新冠疫苗COMIRNATY通用名称和配方

COMIRNATY剂量和接种
成人和儿童

<12岁:未成立。仅通过 肌肉 注射。≥12岁:0.3mL,单次给药。之前接种过任何 COVID-19 疫苗:在最后一剂后至少 2 个月接种。接种给药前目视检查肠外药物产品是否有颗粒物和变色。该疫苗将是白色到白色的悬浮液。制备后立即肌内注射 0.3mL 剂量。对于预充式注射器,施用整个体积以提供单次 0.3mL 剂量。COMIRNATY COVID-19疫苗(mRNA);含有 30mcg 核苷修饰的 mRNA,编码 SARS-CoV-2 的病毒刺突 S 糖蛋白;每 0.3 毫升;混悬液用于 肌肉注射;不含防腐剂。

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超过10亿人有寄生虫

小罗伯特·肯尼迪(Robert F. Kennedy Jr.)是作为第三党总统候选人竞选的,他本周因2012年的证词而成为新闻,称“蠕虫……进入我的大脑,吃了一部分,然后死了。

迈克尔·圣地亚哥/盖蒂图片社

“一条蠕虫……进入我的大脑,吃了一部分,然后死了。

这些话没人愿意说。

这是由一位美国总统候选人说的。根据《纽约时报》2012年揭露和审查的证词,小罗伯特·肯尼迪(Robert F. Kennedy Jr.)说,他在经历精神模糊和记忆丧失后寻求医疗救助。他说,最终,一名医生帮助他确定扫描中发现的大脑异常是由蠕虫引起的。他现在告诉《纽约时报》,他已经康复了,没有长期的后果。

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赛诺菲和诺瓦瓦克斯宣布共同商业化COVID-19疫苗并开发新型流感-COVID-19联合疫苗

赛诺菲和诺瓦瓦克斯宣布达成共同独家许可协议,共同商业化COVID-19疫苗并开发新型流感-COVID-19联合疫苗

从2025年起,该协议通过综合商业实力为患者提供更广泛的基于蛋白质的非mRNA佐剂COVID-19疫苗
加速开发基于授权疫苗的新型流感-COVID-19联合产品的潜力,这些疫苗具有经证实的疗效和耐受性,可能为患者提供更大的便利和保护

美国马里兰州巴黎和盖瑟斯堡。5月 10, 2024.作为赛诺菲致力于开发多样化的一流疫苗组合的一部分,该公司已与总部位于美国马里兰州的生物技术公司诺瓦瓦克斯(Novavax)签订了共同独家许可协议。

该协议的条款包括:在全球范围内共同商业化诺瓦瓦克斯目前的独立佐剂COVID-19疫苗的共同独家许可(诺瓦瓦克斯现有预购协议的国家以及诺瓦瓦克斯现有合作协议的印度、日本和韩国除外);诺瓦瓦克斯的佐剂COVID-19疫苗与赛诺菲流感疫苗联合使用的独家许可;以及在疫苗产品中使用 Matrix-M 佐剂的非排他性许可。此外,赛诺菲还将对诺瓦瓦克斯进行少数股权投资(<5%)。

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“狂野”病毒

该研究由美国农业部(USDA)提供450万美元资助,将借鉴许多现有活动。加利福尼亚州和阿拉斯加的野生动物管理项目将向范德格里夫特发送狐狸、熊、兔子、海狸和驼鹿的样本。全国各地的猎人都同意让他擦拭骡鹿、土狼、山猫和渔民,一种类似黄鼠狼的食肉动物。一家全国性害虫防治公司将提供来自10个城市的负鼠、老鼠、浣熊和臭鼬。动物康复网络将提供白尾鹿、鼩鼱、黄鼠狼和松鼠。范德格里夫特希望自己捕捉田鼠、土拨鼠、花栗鼠和豪猪。

“我认为这是一项出色而重要的工作,”普林斯顿大学的疾病生态学家安迪·多布森(Andy Dobson)说。“我们需要更好地了解COVID和其他病毒性疾病如何影响野生动物,以及是什么推动了不同地方不同物种之间的传播速度。”

众所周知,自大流行开始以来,SARS-CoV-2 已蔓延到 50 多种动物中。大多数是宠物,包括猫、狗、雪貂和仓鼠;动物园动物,包括类人猿;和养殖水貂。在野生动物中传播该病毒的报道相对较少,部分原因是监测困难且参差不齐。来自法国的一个研究小组在獾及其表亲松貂中发现了该病毒的抗体。在巴西,两只浣熊(一种类似浣熊的哺乳动物)被感染。有一次报告称,该病毒在印度感染了一只豹子,在塞内加尔感染了一只白犀牛。

从动物到人类的“溢出”也发生了。随着病毒在水貂养殖场中肆虐,工人们也被感染,导致丹麦和荷兰扑杀了数百万只动物。2022年1月,香港市民感染了从荷兰进口的宠物仓鼠。当时,SARS-CoV-2 的 Omicron 变体占主导地位,但仓鼠带回了前 3 个月在香港未检测到的早期 Delta 变体。

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看看每种疫苗:脑膜炎球菌疫苗

有两种类型的脑膜炎球菌疫苗可供选择。一种已经存在了好几年,可以预防五种脑膜炎球菌中的四种(A、C、Y和W-135)。另一个版本较新,可预防第五种脑膜炎球菌,即B型。

A型、C型、Y型脑膜炎球菌和W-135疫苗

这种脑膜炎球菌疫苗与肺炎球菌和b型流感嗜血杆菌 (Hib) 的疫苗相似,因为当一个人对覆盖细菌的糖(或多糖)产生抗体时,就会发生对疾病的保护。

为了让幼儿产生免疫反应,多糖必须首先附着在无害的蛋白质上。(参见“疫苗是如何制造的?附着在蛋白质上的多糖被称为结合疫苗。美国常用三种结合脑膜炎球菌疫苗,而不是早期的疫苗:

Menactra ®自 2005 年以来一直可用,可以提供给 9 个月至 55 岁的人。
Menveo ® 自 2010 年以来一直可用,可用于 2 个月至 55 岁的人群。2022 年推出了更新的所谓“单瓶版本”;此版本仅适用于 10 至 55 岁的人。对于 10 岁以下的人,必须使用较旧的“两瓶版本”。从免疫学的角度来看,这两个版本可以被认为是相同的。它们由相同的成分制成,并且在工作效果和安全性方面表现相同。然而,医疗保健提供者需要区分它们,因为每个年龄组都可以接种不同的年龄组,而且一瓶版本已经准备好接种,而两瓶版本要求提供者在接种疫苗之前准备疫苗。
MenQuadfi ®自 2020 年开始上市,可用于 2 岁及以上的人群。

在每一种疫苗中,从引起疾病的五种不同类型的脑膜炎球菌中的四种表面分离出多糖,并与无害的蛋白质相连。然后将四种共轭多糖组合成一个注射剂,所有四种类型都称为 A、C、Y 和 W-135。

B型脑膜炎球菌疫苗

Hib 和肺炎球菌疫苗比脑膜炎球菌疫苗更容易制造。Hib疫苗更容易制造,因为只有一种类型的流感嗜血杆菌通常会导致儿童严重疾病(b型)。肺炎球菌疫苗比脑膜炎球菌疫苗更容易制造,因为尽管有大约90种不同类型的肺炎球菌,但大多数儿童疾病是由有限数量的已知类型引起的。目前的肺炎球菌疫苗含有13至20种多糖,每种多糖都与一种无害的蛋白质有关。

虽然通常引起疾病的脑膜炎球菌只有五种不同类型(A、B、C、Y 和 W-135 型),但制造包括 B 型的疫苗非常困难,B 型脑膜炎球菌占婴儿脑膜炎球菌感染的三分之二和青少年和成人脑膜炎球菌感染的三分之一。2015年,两种预防B型脑膜炎球菌的疫苗被批准用于青少年——Bexsero®和Trumenba®。这两种疫苗都是使用存在于细菌表面的蛋白质而不是多糖制成的。Trumenba 含有两种蛋白质,而 Bexsero 含有四种蛋白质。

谁应该接种脑膜炎球菌疫苗?

A、C、Y、W-135 脑膜炎球菌疫苗推荐用于:

青少年和 11 至 18 岁的青少年
无脾脏的儿童和成人
儿童和成人缺乏一组特定的血清蛋白,称为补体蛋白,可以帮助身体抵抗感染
住在宿舍的大学新生
在疫情暴发期间接触过脑膜炎球菌感染者的人,如果脑膜炎球菌的类型是疫苗中所含的脑膜炎球菌(A、C、Y 或 W-135 型)
将在 12 月至 6 月期间前往撒哈拉以南非洲的儿童和成人
新兵
与细菌打交道的实验室工作人员

B型脑膜炎球菌疫苗推荐用于:

所有 16 至 18 岁的人
那些 18 至 23 岁的人,他们以前没有接受过它,并且可以从中受益
年龄在 10 岁及以上且有补体缺乏症、无脾脏或脾脏无功能的人
与细菌打交道的实验室工作人员
在疫情爆发期间(例如在大学校园内)接触过B型脑膜炎球菌感染者的人

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世卫组织描述沙特阿拉伯的中东呼吸综合征聚集性病例

昨天,世界卫生组织(WHO)在沙特阿拉伯确认了三例MERS-CoV(中东呼吸综合征冠状病毒)感染病例,这些病例与利雅得一家医院有关,其中一例死亡。 

此外,在塔伊夫,一名32岁男子死于中东呼吸综合征冠状病毒。这名男子与骆驼有过接触,他的病例不被视为疫情的一部分。 

两名患者共用一间病房

在利雅得疫情中,患者是年龄在56至60岁之间,有基础疾病的男性。他们没有与骆驼接触,也不是医护人员。这三例病例分别于4月10日和17日报告。

世卫组织表示:“这三例病例在流行病学上与利雅得一家医疗机构的接触有关,尽管正在进行调查以核实这一点并了解传播途径。 

指示病例患者死于感染,与确定的第二名患者共用一间病房。第三名患者是一名男性,他与前两名患者在同一家医院接受治疗,但在不同的病房接受治疗。截至4月21日,第二和第三例患者仍在重症监护室。

自2012年沙特阿拉伯首次报告中东呼吸综合征冠状病毒以来,全球已有2204例人间病例和860例死亡,其中绝大多数在沙特阿拉伯。

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科罗拉多州官员调查奶牛中H5N1的来源

今天,科罗拉多州的兽医和公共卫生官员今天在Zoom上的一个公共市政厅详细介绍了该州自2022年以来H5N1发现的背景,描述了该州对最近发现的H5N1的反应,并回答了公众的问题。

4月26日,美国农业部报告了在科罗拉多州牛群中的首次发现,这使受影响的州数量增加到九个。第二天,科罗拉多州农业部表示,受影响的奶牛位于该州东北部。州兽医办公室于4月22日接到通知,称有牛群的临床症状与牛的高致病性禽流感一致。

提交给科罗拉多州立大学兽医诊断实验室的样本于 4 月 24 日检测出推定阳性,并于次日得到美国农业部国家兽医服务实验室的确认。

5月1日,科罗拉多州农业委员会和CDA农业专员批准了一项紧急规则,以限制病毒的传播。科罗拉多州有 106 家奶牛场和约 200,000 头奶牛。

在今天的城镇会议上,科罗拉多州兽医玛吉·鲍德温(Maggie Baldwin)表示,调查人员仍在评估科罗拉多州奶牛是如何接触到这种病毒的。“我们仍在拼图。”

我们仍在拼图。

她补充说,全基因组测序将有助于讲述这个故事,并补充说该州的农民非常有帮助。“获得答案的目标是阻止进一步的传播,”她说。

鲍德温说,目前还存在一些未知数,包括牛的潜伏期长短、传播机制、动物排出病毒的时间以及H5N1是否对非泌乳牛或其他牲畜物种构成风险。

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