脑膜炎最常见的症状是颈部僵硬、高烧、对光敏感、意识模糊、头痛和呕吐。即使早期诊断和充分治疗，仍有 5% 至 10% 的患者死亡，通常在症状出现后 24 至 48 小时内死亡。细菌性脑膜炎可能导致 10% 至 20% 的幸存者出现脑损伤、听力损失或学习障碍。脑膜炎球菌性败血症是一种不太常见但更严重（通常致命）的脑膜炎球菌性败血症，其特征是出血性皮疹和快速循环衰竭。
获得许可的脑膜炎球菌病疫苗已有 40 多年的历史。随着时间的推移，菌株覆盖率和疫苗可用性有了重大改善，但迄今为止，尚无针对脑膜炎球菌病的通用疫苗。 疫苗具有血清组特异性，其提供的保护持续时间各不相同，具体取决于使用的类型。
自2010年以来，在撒哈拉以南非洲的脑膜炎带开展了大规模预防性免疫运动，推出了甲型脑膜炎球菌结合疫苗，大大降低了甲型脑膜炎球菌病例。
有三种类型的脑膜炎球菌疫苗可用：
多糖疫苗用于疫情应对，主要在非洲
用于预防和疫情应对的结合疫苗。
基于蛋白质的疫苗，针对脑膜炎奈瑟菌B。它已被纳入常规免疫计划（截至2020年有四个国家），并用于疫情应对
甲型肝炎是由甲型肝炎病毒引起的严重肝脏疾病。 它的严重程度可以从持续数周的轻度疾病到持续数月的严重疾病不等。
甲型肝炎通常通过与甲型肝炎病毒携带者接触而传播。或者，您可能会因接触被甲型肝炎病毒感染者的粪便污染的物体、食物、水或饮料而感染甲型肝炎，如果有人在上厕所后没有正确洗手，这种情况很容易发生。
美国各地普遍爆发甲型肝炎疫情。自 2016 年以来，33 个州报告了约 44,600 例甲型肝炎病例、超过 27,000 例住院治疗和约 423 例死亡。
预防
婴儿和儿童/青春期前和青少年
为了对甲型肝炎提供最佳、持久的保护，CDC建议所有儿童从1岁开始接种两剂甲型肝炎疫苗（Hep A）。这些剂量应至少间隔 6 个月给药。
如果以前没有接种过疫苗，年龄较大的儿童和青少年可以在 23 个月大后接种甲肝疫苗。
成年人
以前没有接种过疫苗并希望预防甲型肝炎的成年人可以接种疫苗。
美国食品和药物管理局（FDA）已通知Moderna，由于行政限制，其对研究性呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗mRNA-1345的生物制品许可申请（BLA）的审查将推迟。
虽然之前公布的《处方药使用者费用法案》日期是 2024 年 5 月 12 日，但 FDA 现在正在努力在 2024 年 5 月底之前完成审查。公司尚未被告知任何与疫苗安全性、有效性或质量有关的问题。该候选疫苗也有望在2024年6月26日至27日举行的美国疾病控制与预防中心（CDC）免疫实践咨询委员会（ACIP）会议上进行审查。
研究性 mRNA-1345 疫苗旨在预防 60 岁或以上成年人的 RSV 相关下呼吸道疾病 （RSV-LRTD） 和急性呼吸道疾病。BLA得到了双盲、安慰剂对照的ConquerRSV试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05127434）的数据支持，该试验包括约37,000名60岁及以上的成年人。
研究结果显示，疫苗效力为83.7%（95.88%CI，66.1-92.2;P <.0001） 针对 RSV-LRTD，由 2 个或更多症状定义。据报道，疫苗对具有 3 种或更多症状的 RSV-LRTD 的效力为 82.4%（96.36% CI，34.8-95.3;P =.0078）。最常见的不良反应包括注射部位疼痛、疲劳、头痛、肌痛和关节痛。“Moderna 非常感谢 FDA 的持续努力和勤奋，”Moderna 总裁、医学博士 Stephen Hoge 说。“我们期待帮助该机构完成对我们申请的审查，并期待6月的ACIP会议。
为什么肺炎球菌疫苗的名称中包含数字？
制造肺炎球菌疫苗的一个主要挑战是可引起疾病的不同类型的肺炎球菌的数量——大约有 90 种不同的肺炎球菌。因此，所有肺炎球菌疫苗都可以预防多种类型的细菌。每种肺炎球菌疫苗（多糖或结合疫苗）名称中的数字表示该特定疫苗中包含多少种类型（多糖疫苗为 23 种，结合疫苗为 13 或 15 或 20 种）。
不止一种类型的感染会引起脑膜炎，这是真的吗？
是的。每个人都在新闻上听说过——一个当地学生感染脑膜炎的故事。这样的报告不可避免地会引起许多问题，并在受影响学校有孩子的家庭中引起极大的关注甚至恐惧。
发生这种情况时，有一些重要的注意事项。首先，重要的是要记住，脑膜炎是指已经到达大脑和脊髓内膜的感染。其次，它可能由病毒或细菌引起（因此被称为病毒性脑膜炎或细菌性脑膜炎）。
病毒性脑膜炎是最常见的脑膜炎类型，通常不如细菌性脑膜炎严重。可引起病毒性脑膜炎的疫苗可预防疾病包括麻疹、腮腺炎、水痘和流感。
大多数（但不是全部）细菌性脑膜炎病例可以通过接种疫苗来预防。最常与脑膜炎相关的细菌包括脑膜炎球菌、肺炎球菌和 B 型流感嗜血杆菌（通常称为 Hib）。幸运的是，到 2 岁时，大多数儿童都已完全接种肺炎球菌和 Hib 疫苗，大多数青少年都受到脑膜炎球菌的保护。
除了没有脾脏或脾脏功能不正常的人外，建议以下人群接种肺炎球菌疫苗，因为他们患病的风险增加：
65 岁及以上的成年人
患有心脏病、肺病（包括哮喘）、糖尿病、酗酒或慢性肝病（肝硬化）等慢性疾病的人
霍奇金病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肾脏疾病、人工耳蜗或脑脊液渗漏患者
接受化疗的人
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者
生活在高风险环境或社会环境中的人，例如疗养院或长期护理机构
吸烟者
在过去的几年里，水传播细菌的全球威胁急剧上升，南部和东部非洲受到的打击尤为严重。自 2023 年初以来，该地区 14 个国家报告了超过 230,000 例霍乱病例和 4,000 例死亡。
马拉维此前几乎消灭了这种疾病，但 2022 年过得很艰难。同年3月，在飓风“弗雷迪”之后，马钦加区爆发了霍乱疫情，并迅速蔓延到该国所有29个卫生区。仅在 2022 年 11 月，就有惊人的 4,766 例病例。截至 2023 年 8 月，已有近 1,800 名马拉维人丧生。
她说，Namilonje亲自认识的人就是其中之一。“我们现在更加小心了。我们知道为什么经常洗手并且无论如何都不要分享食物很重要。我们还一直在用卫生工作者分发的氯处理我们的水。
然而，氯气和谨慎并不是遏制马拉维霍乱流行的唯一力量。2023年10月，卫生部及其国际合作伙伴发起了一项大规模运动，将霍乱和COVID-19控制工作结合起来。马拉维卫生部公共卫生副主任Allone Ganizani表示，该倡议取得了巨大成功。
“在2022年1月至2023年4月期间，马拉维每周约有300至400例病例，”加尼扎尼说。“但在2023年11月至2024年2月的整个期间，全国只有218例病例，其中两人死亡。这是重大的进步。
2016 年 1 月 14 日，葛兰素史克生物制品公司（北卡罗来纳州三角研究园）获得美国食品和药物管理局 （FDA） 的批准，将 Hiberix（嗜血杆菌 b 结合疫苗 [破伤风类毒素结合物]）用于 2、4 和 6 个月大的 3 剂婴儿初级疫苗接种系列。Hiberix于2009年8月在美国首次获准作为15个月至4岁儿童的加强剂量，以应对2007年12月至2009年7月持续的b型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗短缺（1）。将年龄适应症扩大到包括婴儿，除了目前已获许可的单价或联合 Hib 疫苗外，还提供了另一种疫苗选择，推荐用于初级疫苗接种系列。 Hiberix 含有 10 μg 纯化的荚膜聚核糖基核糖醇磷酸 （PRP） 与 25 μg 破伤风类毒素 （PRP-T） 偶联，并以单剂量冻干疫苗瓶的形式提供，用生理盐水稀释剂复溶。对于 3 剂初级系列，应在 2、4 和 6 个月大时通过肌肉注射给予单次 （0.5 mL） 剂量;最早可在 6 周龄时接种第一剂。应遵循建议的PRP-T疫苗（http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/child-adolescent.html）补种时间表。如前所述，15 个月至 18 个月的儿童应接种单次加强剂;为了促进及时加强疫苗接种，Hiberix最早可以在12月龄时接种，根据Hib疫苗接种时间表进行常规和补种免疫（1-3）。
RECOMBIVAX乙肝疫苗（重组）是一种非传染性亚单位病毒疫苗的无菌悬液，来源于酵母细胞中产生的乙肝表面抗原。将编码HBsAg的乙肝病毒基因的一部分克隆到酵母中，并根据默克研究实验室开发的方法从这种重组酵母菌株的培养物中生产乙肝疫苗。
从酵母重组菌株的发酵培养物中收获并纯化抗原酿酒酵母含有人类基因adw乙型肝炎表面抗原的亚型。发酵过程包括生长酿酒酵母在由酵母提取物、大豆蛋白胨、葡萄糖、氨基酸和无机盐组成的复合发酵培养基上。HBsAg蛋白通过细胞破碎从酵母细胞中释放出来，并通过一系列物理和化学方法纯化。纯化的蛋白质在磷酸盐缓冲液中用甲醛处理，然后与明矾（硫酸铝钾）共沉淀，形成辅以无定形磷酸羟基铝硫酸盐的散装疫苗。每剂含有不到1%的酵母蛋白。默克公司生产的疫苗在动物效力（小鼠、猴子和黑猩猩）和保护效力（黑猩猩和人类）方面与血浆衍生疫苗相当。
从重组酵母培养物中制备的乙肝疫苗与人血或血液制品无关。
RECOMBIVAX乙肝疫苗（重组）有三种配方。【参见如何供应/储存和搬运（16）。]
儿童/青少年配方（不含防腐剂），10微克/毫升:每0.5毫升剂量含有5微克乙肝表面抗原。
成人配方（不含防腐剂），10 微克/毫升:每1 毫升剂量含有10 微克乙肝表面抗原。
透析制剂（不含防腐剂），40微克/毫升:每1毫升剂量含有40微克乙肝表面抗原。
所有配方每毫升疫苗都含有约0.5毫克铝（以无定形羟基磷酸硫酸铝的形式提供，以前称为氢氧化铝）。在每种制剂中，乙型肝炎表面抗原吸附在每毫升疫苗约0.5毫克铝（以无定形羟基磷酸硫酸铝的形式提供）上。该疫苗含有<15微克/毫升残留甲醛。STN：BL 101066
专有名称：乙型肝炎疫苗（重组）
商品名：RECOMBIVAX HB
制造商：Merck & Co， Inc
适应症：用于预防由所有已知的乙型肝炎病毒亚型引起的感染。
剂量和时间表
将肌内注射到儿童大腿前外侧;成人三角肌。
Recombivax HB型：
0-19 岁患者（三剂方案）：在选定日期给予第一剂 5 微克（每剂 0.5 毫升），并在首次给药（第 3 剂）后 1 个月（第 2 剂）和 6 个月后重复。
11-15 岁青少年（三剂方案）：在选定日期接种第一剂 5 微克（每剂 0.5 毫升），并在第一剂（第 3 剂）后 1 个月（第 2 剂）和 6 个月后重复接种，或（两剂方案）：在选定日期接种第一剂 10 微克（每剂 1.0 毫升），并在 4-6 个月后重复接种（第 2 剂）。
20 岁及以上人群（三剂方案）：在选定日期接种第一剂 10 微克（1.0 毫升），并在 1 个月（第 2 剂）和第一剂（第 3 剂）后 6 个月重复。
Recombivax HB在健康疫苗接种者中的保护作用持续时间尚不清楚，加强剂量的必要性尚未确定。
Recombivax HB透析配方：
批准用于 18 岁及以上的成人透析前和透析患者。
接受透析和透析前期治疗的成人（三剂方案）：在选定日期给予第一剂 40 微克（每剂 1.0 毫升），并在 1 个月（第 2 剂）和首次给药后 6 个月（第 3 剂）重复。
如果在第三剂后 1 至 2 个月抗体水平降至 <10 mIU/mL，则考虑加强剂量或重新接种疫苗。每年通过抗体检测评估是否需要加强剂量，并在抗 HBs 水平降至 <10 mIU/mL 时给予加强剂量。已知或推定接触乙型肝炎病毒已知或推测的 HBsAg 暴露：请参阅ACIP建议和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）包装说明书，以管理已知或推定接触乙型肝炎病毒的人（例如，受感染母亲所生的新生儿或经皮或经粘膜暴露于该病毒的人）。如果建议，应在暴露后尽快在不同部位（例如，暴露的新生儿的大腿前外侧相对部位）肌肉注射 Recombivax HB 和 HBIG。根据 ACIP 建议给予额外剂量的 Recombivax HB（以完成疫苗接种系列）。
剂量和时间表
将肌内注射到儿童大腿前外侧;成人三角肌。
Recombivax HB型：
0-19 岁患者（三剂方案）：在选定日期给予第一剂 5 微克（每剂 0.5 毫升），并在首次给药（第 3 剂）后 1 个月（第 2 剂）和 6 个月后重复。
11-15 岁青少年（三剂方案）：在选定日期接种第一剂 5 微克（每剂 0.5 毫升），并在第一剂（第 3 剂）后 1 个月（第 2 剂）和 6 个月后重复接种，或（两剂方案）：在选定日期接种第一剂 10 微克（每剂 1.0 毫升），并在 4-6 个月后重复接种（第 2 剂）。
20 岁及以上人群（三剂方案）：在选定日期接种第一剂 10 微克（1.0 毫升），并在 1 个月（第 2 剂）和第一剂（第 3 剂）后 6 个月重复。
Recombivax HB在健康疫苗接种者中的保护作用持续时间尚不清楚，加强剂量的必要性尚未确定。
Recombivax HB透析配方：
批准用于 18 岁及以上的成人透析前和透析患者。
接受透析和透析前期治疗的成人（三剂方案）：在选定日期给予第一剂 40 微克（每剂 1.0 毫升），并在 1 个月（第 2 剂）和首次给药后 6 个月（第 3 剂）重复。
如果在第三剂后 1 至 2 个月抗体水平降至 <10 mIU/mL，则考虑加强剂量或重新接种疫苗。每年通过抗体检测评估是否需要加强剂量，并在抗 HBs 水平降至 <10 mIU/mL 时给予加强剂量。已知或推定接触乙型肝炎病毒已知或推测的 HBsAg 暴露：请参阅ACIP建议和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）包装说明书，以管理已知或推定接触乙型肝炎病毒的人（例如，受感染母亲所生的新生儿或经皮或经粘膜暴露于该病毒的人）。如果建议，应在暴露后尽快在不同部位（例如，暴露的新生儿的大腿前外侧相对部位）肌肉注射 Recombivax HB 和 HBIG。根据 ACIP 建议给予额外剂量的 Recombivax HB（以完成疫苗接种系列）。
成人和儿童
剂量和时间表
将肌内注射到儿童大腿前外侧;成人三角肌。
Recombivax HB型：
0-19 岁患者（三剂方案）：在选定日期给予第一剂 5 微克（每剂 0.5 毫升），并在首次给药（第 3 剂）后 1 个月（第 2 剂）和 6 个月后重复。
11-15 岁青少年（三剂方案）：在选定日期接种第一剂 5 微克（每剂 0.5 毫升），并在第一剂（第 3 剂）后 1 个月（第 2 剂）和 6 个月后重复接种，或（两剂方案）：在选定日期接种第一剂 10 微克（每剂 1.0 毫升），并在 4-6 个月后重复接种（第 2 剂）。
20 岁及以上人群（三剂方案）：在选定日期接种第一剂 10 微克（1.0 毫升），并在 1 个月（第 2 剂）和第一剂（第 3 剂）后 6 个月重复。
Recombivax HB在健康疫苗接种者中的保护作用持续时间尚不清楚，加强剂量的必要性尚未确定。
Recombivax HB透析配方：
批准用于 18 岁及以上的成人透析前和透析患者。
接受透析和透析前期治疗的成人（三剂方案）：在选定日期给予第一剂 40 微克（每剂 1.0 毫升），并在 1 个月（第 2 剂）和首次给药后 6 个月（第 3 剂）重复。
如果在第三剂后 1 至 2 个月抗体水平降至 <10 mIU/mL，则考虑加强剂量或重新接种疫苗。每年通过抗体检测评估是否需要加强剂量，并在抗 HBs 水平降至 <10 mIU/mL 时给予加强剂量。已知或推定接触乙型肝炎病毒已知或推测的 HBsAg 暴露：请参阅ACIP建议和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）包装说明书，以管理已知或推定接触乙型肝炎病毒的人（例如，受感染母亲所生的新生儿或经皮或经粘膜暴露于该病毒的人）。如果建议，应在暴露后尽快在不同部位（例如，暴露的新生儿的大腿前外侧相对部位）肌肉注射 Recombivax HB 和 HBIG。根据 ACIP 建议给予额外剂量的 Recombivax HB（以完成疫苗接种系列）。
我们的病例报告有3个相关方面:（1）先前已描述过接种疫苗后立即无紫癜性皮肤反应；（2）没有关于巴西一名高龄妇女接种狂犬病疫苗不良反应的报告病例；（3）、为今后接种狂犬病疫苗后出现皮肤反应的老年患者创设判例。从严格意义上来说，判例是指反映已经描述过的情况的一系列判决，这些判决可能为其他类似案件提供依据。由于从未出现过类似病例，在圣保罗州流行病监测中心免疫学部门/州卫生秘书/疾病控制协调会议上提出并讨论了该病例。
接种狂犬病疫苗对预防和保护病人极为重要。第一剂接种后，我们的患者立即在躯干和下肢出现紫色斑点，在第二剂接种时恶化，她需要住院以完成疫苗接种计划。尽管患者注射了4剂，但血清未转化，这可能是由于长期使用皮质类固醇和高龄所致。该病例报告对于创建巴西老年患者狂犬病疫苗接种的判例非常重要。
《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则》起草说明
一、起草背景
世界卫生组织（世卫组织）针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫情，于2020年4月9日首次发布了关于新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）的目标产品特性（Target Product Profiles for COVID-19 Vaccines,TPP；4月29日更新为第三版），既指导全球范围内的新冠疫苗研发，也指导如何满足世卫组织常规的预认证（Pre-qualification,预认证）和《紧急使用评估和清单程序》（Emergency Use Assessment and Listing，EUAL）的要求。
为了推动新冠疫苗的研发和尽快上市，同时也为了满足世卫组织预认证要求并被其他国家监管机构所接受，按照《药品管理法》、《疫苗管理法》的要求，并参照世卫组织发布的TPP，结合我国新冠疫苗研发的进展情况，组织起草了本指导原则，提出了我国新冠疫苗临床评价和上市许可的相关技术要求。
二、总体思路
本指导原则基于我国新冠疫情形势和防控需要，结合创新疫苗的通用性要求和我国人群免疫屏障的建立可能需要大规模接种的使用预期，提出了对疫苗安全性和有效性评价的具体要求。
三、关于疫苗的规格
考虑到我国疫苗产业发展现状以及临床使用的要求，同时基于我国疫苗冷链系统的现有能力，本指导原则建议国内疫苗的研发和使用应以单人份为主要形式。同时鼓励研发企业兼顾世卫组织等的国际需求,进行多人份、含防腐剂的疫苗的研发，并充分开展相关变更的药学研究以及必要时的临床试验。
四、关于联合接种
基于我国新冠疫情的特点，暂未见对免疫规划疫苗的主要人群婴幼儿进行新冠疫苗大规模接种的必要，同时为了减少对新冠疫苗研发的影响，本指导原则并未纳入对联合接种的考虑。
五、征求意见情况
本指导原则是在既往指导原则基础上的整合，并未突破相关指导原则和法规的要求。起草过程经过多次专家论证：2020年4月16日召开新冠疫苗临床试验设计专家研讨会，就疫苗部分技术要求标准征求了临床研究者、国家疾控中心和高校专家意见；2020年4月24日，国家疾控中心组织中国新冠疫苗TPP研讨会，结合卫生部门初步需求讨论了新冠疫苗技术要求。2020年5月8日，就本指导原则召开专题研讨会，邀请了临床治疗、传染病防控、病毒学、免疫学、临床试验、药理毒理、疫苗检定等各领域专家探讨我国新冠疫苗注册上市阶段对目标人群、安全性、有效性的要求以及实践使用的考虑。会后，以征求意见稿的形式通过函询广泛征求并获得了各领域专家51人、研发企业/团队37家的意见和建议反馈。结合专家和企业反馈意见，对征求意见稿进行了修改。
《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》起草说明
一、背景
新型冠状病毒预防用疫苗（简称新冠疫苗）是预防和控制新冠病毒肺炎（COVID-19）的创新型疫苗。为了积极应对新冠肺炎疫情，本技术指导原则基于既往创新型疫苗研发的经验和通用要求，结合目前疫情形势下新冠疫苗加速研发的需求，系统的提出了新冠疫苗临床研究设计和实施的具体考虑。
二、适用范围
疫苗类型方面，本技术指导原则适用于目前新冠疫苗研发涉及的病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（质粒DNA、mRNA等）等全部技术路线候选疫苗的临床研究。研究阶段方面，本指导原则涵盖了从首次试验、探索性试验到确证性试验的主要临床研究过程（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）；同时涉及了部分重要的临床前研究以及必要的上市后研究。
基于新冠疫苗全球研发的实际情况，本指导虽未提及境外完成早期试验的疫苗于境内继续开展临床研究的考虑，但新冠疫苗境外数据可用于境内注册申报。
三、本指导原则的特点
在全球性疫情背景下，新冠疫苗一方面需要各种技术路线并举快速研发，另一方面又因普遍接种预期而更加需要明确的临床安全和有效性证据。新冠疫苗的这些特殊性造就了本指导原则的特点：这是第一个针对单个疾病/病原体的疫苗临床研究技术指导原则；也是第一个覆盖从首次人体试验到临床保护效力试验的指导原则；既要符合加速研发预期又需要最大限度确保受试者安全，对各类研制技术路线既需要考虑共性要求又需要个性化考虑。
本指导原则本身即具有创新性，是基于对既往H1N1甲流、EV71手足口、H7N9禽流感等的创新型疫苗的紧急研发和成功监管实践的积累，以及对临床阶段研究各类指导原则的系统梳理而制定，充分借鉴了既往的实践经验和理论认识。此外，还基于新冠疫情出现后监管系统已初步制定的系列指导原则/标准等的实际使用情况进行完善，并实现各有重点和相互补充，至此形成了针对新型冠状病毒的预防用疫苗研发和评价的完整指导原则体系。
生物医学新技术仍在不断发展中，加之对于作为新发传染病的新冠病毒的生物学特性认知也仍旧有限，因此本技术指导原则不可避免存在局限性。随着研究的不断深入，对于疾病和病原体的认知不断增加和完善，本指导原则也将持续进行完善和适时更新。
四、指导原则整体结构
本指导原则分为四个主要部分，分别为前言、总体研究思路、具体研究设计与评价、获益/风险评估。
（一）前言
对本指导原则的起草背景和适用范围进行了说明，并强调了指导原则尚需不断完善和更新。
（二）总体研究思路
尽管本指导原则关注于临床研究，但首先强调了临床前研究的重要作用，临床研究既会基于扎实的临床前研究而合理加速，也可能因为临床前阶段存在的不足未能及时完善而减速。尽管新冠疫苗有加速研究的预期，但本指导原则仍基于创新型疫苗的基本考虑首先推荐逐步开展各项临床研究，在此基础上也基于现状探讨了可能的加速设计，例如I期与Ⅱ期试验的快速衔接。新冠疫苗研发中成年人和老年人可视为同一研究的两个亚人群而序贯入组，但未成年人则需单独考虑而不能相应加速。ADE/VED是目前对于新冠疫苗安全性的最大担忧，也是制约加速研发的重要因素。因此，基于避免安全性风险集中出现的考虑，应控制早期暴露于候选疫苗的受试者数量。除以上共同的研究考虑，不同新冠疫苗因其技术路线的不同和既往平台数据积累的成熟程度，其安全性风险也不尽相同，相对来说核酸类疫苗、病毒载体疫苗应采取更为常规和保守的试验设计。
（三）具体研究设计
分为早期试验（Ⅰ、Ⅱ期）和关键性注册试验（Ⅱ/Ⅲ期）两部分。
在新冠疫苗加速研发的预期下，早期试验可采用更为灵活的方法进行设计，从而在保护受试者安全的前提下，尽量迅速的获取数据和缩短临床试验进程，尽早为开展确证性试验奠定基础。该部分首先就受试者的合理选择及入组速度控制、早期试验基本设计进行了说明，其中基本设计部分明确了试验分期、剂量和程序探索、对照设置等各类疫苗通用要求。随后就初步的安全性和免疫原性评价进行了分析，包括常规的疫苗安全性观察以及新冠疫苗的特殊安全性考虑。基于新冠疫苗的创新性特点，最后详述了安全性风险源及针对性的风险控制计划，并概要强调了试验质量控制以及数据和安全监查委员会的早期设立。以上内容均涉及对病毒载体类疫苗、核酸类疫苗的特殊考虑。
与早期试验的合理加速思路不同，确证性试验（关键性注册临床试验）则需要严格基于临床保护性验证的思路设计。该部分首先强调了候选疫苗进入保护性试验前需具备一定基础研究基础和条件；随后就基于实践可能采取的各类保护性试验以及适应性设计分别进行了简介和优劣比较。在研究设计和结果评价的主体部分，首先就研究者所关心的对照的选择、入排标准和样本量等问题提出了建议。随后分别就有效性和安全性提出了具体考虑，其中有效性部分基于候选疫苗的预期保护作用环节（传播、感染、发病、重症、死亡）提出了研究目的和对应的临床终点的合理设置，随后以发病为例，就终点病例及监测病例的定义（含时间），以及保护效力的预测值进行了原则性提示，过程中关注了终点事件判定的规范性要求。该部分也鼓励在保护性验证的过程中积极探索免疫原性替代终点；以及基于免疫原性和保护性的临床批间一致性以及持久性等方面的考虑。
（四）获益/风险评估
首先结合创新型疫苗的通用原则，提出了新冠疫苗获益/风险评估的原则性考虑，随后基于疾病及病原体认识的不断积累，也强调了获益/风险评估的阶段性和变化性。
五、征求意见情况
本指导原则是在既往指导原则基础上的整合，并未突破原指导原则和法规的要求。2020年5月8日、5月18日针对指导原则中的关键性特定内容，与特别专家组的专家、临床专家进行了讨论，并对本指导原则进行了修改完善
新型冠状病毒预防用疫苗（简称新冠疫苗）是预防和控制新冠病毒感染所致疾病（COVID-19）的创新型疫苗。为了积极应对新冠肺炎的疫情，加快相关疫苗的研发，结合近期疫苗研发中出现的新问题、疫苗研发工作的新需要，特制定本技术要点，供研究与评价参考。
目前，新冠疫苗的研发主要包括病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（DNA、mRNA）等。应根据各类疫苗特性开展相关药效学研究。
本技术要点是根据预防用疫苗相关非临床研究技术指导原则，同时考虑当前COVID-19病毒疫情的紧急状态，经过多次专家会议讨论，基于现有科学认知水平形成的共识，用于指导应急状态下新冠疫苗药效学的评价。鉴于生物医学新技术和基础免疫学的迅速发展，本技术要点将随着对新冠病毒生物学特性和新冠肺炎病理病程认知程度的深入、模型建立的进展、相关研究数据的积累和疫情形势的变化，不断进行完善和适时更新。
二、受试物
非临床研究用受试物应能代表临床试验拟用样品。
原则上应在基本生产工艺流程、主要工艺参数及制剂处方初步确定后进行药效学研究，对可能影响疫苗质量属性的关键工艺（如制剂处方等）应尽量不做变更。应明确并提供非临床研究批次与申报临床样品的药学差异（如，规模、生产工艺参数、制剂处方等），并考虑和提供相应的考察指标证明产品质量的一致性。
若非临床研究样品与临床样品存在差异，应进行必要的桥接研究，以评估药学改变对受试物有效性和安全性的影响。
三、药效学研究
开展临床试验前，需提供疫苗免疫原性、体内保护力等药效学研究数据。
（一）免疫原性
应建立适当的试验方法评价疫苗的免疫原性。
临床前动物免疫原性试验不仅可以为疫苗进入临床试验提供支持，而且可以为安全性评价的试验方案设计（如实验动物选择、免疫途径、剂量、频率等）和临床试验方案的制订提供参考[1]。
1.试验设计
应根据疫苗类别及作用机理，开展免疫原性研究。考虑到新冠疫苗的有效性机制尚不清楚，建议在多种动物种属中评价疫苗的免疫原性，探索不同免疫剂量、免疫途径、免疫程序与免疫应答水平及持续时间的关系，并根据试验结果优化免疫程序，确定最低有效剂量。
对于含佐剂疫苗，需对添加佐剂的必要性及剂量的合理性进行探索。对于铝佐剂，可参照2019年国家药品监督管理局发布的《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》[2]进行相关研究。
2.评价指标
免疫原性试验考察疫苗在动物体内引起的与人体相关的免疫应答。体液免疫主要测定动物血清结合抗体和中和抗体效价，对于可同时诱导其他免疫应答（细胞免疫、黏膜免疫等）的疫苗，如核酸疫苗、鼻喷疫苗等，还需对疫苗诱导相应反应的类型和/或程度进行研究。必要时，疫苗在临床前还应进行其它与免疫应答有关的研究。
（二）动物保护力
应采用新冠病毒攻击试验评价疫苗的保护效果，建立免疫剂量与生物效价的关系。
1.动物种属选择
应至少采用一种相关动物评价疫苗的保护力，病毒感染动物模型的临床病理特征及进展程度应与人相似。应探讨动物模型合理的攻毒时间、攻毒途径、攻毒剂量及攻毒后观察时间。
目前可用的动物种属包括恒河猴/食蟹猴、hACE2转基因小鼠等，攻毒方式有滴鼻或气管插管，一般以动物形成中度及以上间质性肺炎和一定程度的病毒载量升高为模型建立成功标准。不同实验室和动物种属的组织损伤和病毒载量升高程度可能存在差异。
采用动物免疫血清进行的攻毒试验不能替代疫苗免疫攻毒试验用于说明疫苗的保护作用。
2.试验设计
应采用可进行统计学分析的动物数量开展试验。应根据疫苗自身特点和免疫原性试验结果，选择最佳免疫途径及免疫程序进行免疫，免疫途径应与临床免疫途径一致，所用免疫程序应能支持临床拟定试验方案的有效性。应根据疫苗免疫应答特征选择最佳攻毒时间，并采用临床分离病毒株进行攻毒。攻毒后观察时间应涵盖病毒载量达峰和/或疫苗最佳免疫应答时间，一般认为攻毒后7天达到病毒复制和组织损伤高峰，可根据疫苗免疫应答特点和动物毒性表现等具体情况适当调整观察时间。
3.评价指标
一般包括体重、体温、肺组织病理学检查和病毒载量的测定，以肺部病毒载量下降（≥2个log）和肺部病理改善为有效性评价的基本要求。根据不同实验室的条件和能力可进行其他指标检测，如咽拭子、鼻拭子、肛拭子、肺泡灌洗液病毒载量及肺部影像学等。建议测定中和抗体水平，探索抗体水平与病毒载量及肺部病理改变的相关性。
建议攻毒试验中观察抗体介导的感染增强作用（antibody dependent enhancement，ADE）、疫苗增强性疾病（vaccine-enhanced disease，VED）相关指标，结合疫苗诱导细胞免疫应答类型/程度，初步评价疫苗潜在的ADE、VED风险。
四、其他
新冠疫苗有效性研究除参照本技术要点的建议外，同时参考已发布的预防用疫苗研究的相关指导原则和技术规范等相关技术要求，兼顾科学认知的深入，不断完善和适时更新有效性研究与评价技术要点。
《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》起草说明
一、起草背景
在本次新型冠状病毒疫苗研发中，有多家企业优先选择进行以mRNA疫苗类型为重点的研发，部分新型冠状病毒mRNA疫苗项目已纳入科技部应急专项项目。
目前全球范围内尚无mRNA疫苗批准上市，对该类疫苗用于人体的安全性和有效性尚在探索中。同时，mRNA疫苗创新程度较高，工艺复杂，对于质量和安全性的要求也较高。
鉴于新冠肺炎疫情防控应急工作需要，同时考虑存在多家研发企业，且已有平台基础不尽相同，为进一步明确新型冠状病毒mRNA疫苗的研究技术要求，更好地指导和规范相应疫苗研发，确保应急疫苗的安全、有效、质量可控，药审中心针对mRNA疫苗单独起草《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗药学研究技术指导原则》（以下简称“指导原则”）。
二、起草过程
药审中心于2020年1月24日起围绕mRNA疫苗生产工艺、制剂处方、质量标准等开展多方面调研，收集并汇总部分mRNA疫苗企业药学研究情况，结合专家意见并经多次内部讨论，2月13日完成了指导原则初稿的撰写。
2020年2月20日，中心召开第一次专家研讨会，结合国内外企业和专家意见对指导原则初稿整体框架、基本原则、细化要求、特殊考虑等进行修订。
2020年2月27日，中心召开第二次专家修订讨论会，充分发挥中检院、药典委、科研院所、业界等协作力量，成立起草修订专家小组，共同开展对指导原则初稿的进一步修订工作。根据会议意见，完成定稿工作。
2020年3月20日起，中心将《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗研发技术指导原则》发至mRNA疫苗的在研单位和申报单位。
2020年7月，中心完成多家mRNA疫苗具体品种临床试验申报的技术审评、沟通交流、专家咨询会讨论等工作，根据过程中对《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗研发技术指导原则》试行情况对指导原则药学部分进行了修订、更新，形成《预防用新型冠状病毒mRNA疫苗药学研究技术指导原则》。
2020年7月7日，中心将指导原则按照相关规范流程提交至部门技术委员会审核。
本指导原则尚未上网公开征求意见。
三、框架和主要内容
本指导原则共分为十个部分，分别为前言、含模板设计、转录模板质粒构建和菌种库研究资料、生产工艺等阐释药学研究的若干考虑，最后是名词解释及参考文献。
前言主要包括mRNA疫苗的定义、特点、适用性等。还强调了本指导原则并不代表对新型冠状病毒疫苗类型的推荐性意见。
指导原则的药学部分包括了从模板设计、转录模板质粒构建和菌种库研究资料，生产工艺，质量特性研究，质量标准，稳定性研究，直接接触制品的包装材料和容器的来源、选择依据及质量标准等研究，明确了mRNA疫苗药学研究内容，重点是申报临床阶段的考量。
“应急状态下药学研发的阶段性考虑与研发期间的变更”部分，充分考虑到新型冠状病毒应急状态下药学研发的时效性和适用性，为加速疫苗稳步推进，特阐述针对应急状态下药学研发的阶段性考虑与研发期间的变更的内容，旨在以风险识别和风险评估为手段，确保早期临床研究产品安全性，明确各阶段临床研究的药学研究要求。
四、需要说明的问题
（一）本指导原则的定位
根据新型冠状病毒肺炎疫情防控应急工作需要，基于对此类疫苗有限的科学认知，特起草本指导原则用于指导研发。
本指导原则仅反映现阶段对mRNA疫苗技术要求的一般性认识、观点和建议，为原则性指导而并非强制性规定，如果有可替代或适用的其他研究，还需提供相应说明以及支持性的理由和依据。本指导原则相关内容将随着新型冠状病毒及mRNA疫苗研究进展和认知的不断深入予以更新。
（二）立题依据及借鉴mRNA平台研究的相关考虑
由于新型冠状病毒mRNA疫苗拟用于健康人群，应对其进行充分的风险获益评估。产品安全性风险可能来源于mRNA、脂质纳米颗粒两个方面，建议重点关注脂质相关毒性，可从非特异性免疫反应、制剂及贮存期间产生的降解产物、阳性聚合物材料本身的安全性、各类杂质累积的安全性风险等方面进行综合考虑。与脂质纳米颗粒相关的递送系统对免疫系统的刺激性作用应通过临床前安全性研究予以评价。鉴于mRNA疫苗的安全性风险与暴露量相关，建议评价不同制剂复合物组成的安全性。研发者对于此类疫苗临床前有效性与临床有效性的相关性预测需谨慎，如果动物有效性研究数据较差时建议慎重开发。
建议研发者根据各自mRNA疫苗平台技术特点及前期研发成熟度，综合考虑不同mRNA疫苗研发因mRNA序列长短及二级结构等的不同、表达目的抗原种类的差异对生产效率、产量、质量特性等可能产生的影响，按需对工艺参数、制剂组成等进行适当调整并评估调整对平台知识可借鉴程度的影响及其风险。
目前mRNA疫苗主要用于肿瘤治疗领域的开发，其中进展最快的尚在II期临床研究阶段。考虑到肿瘤微环境的免疫抑制性特点，肿瘤免疫应答机制与正常人肌肉注射疫苗免疫应答机制存在较大不同，研发者如将人体肿瘤方面的应用数据拟桥接至健康人群疫苗免疫评价时应慎重。
（三）研发阶段性要求的考虑
考虑到mRNA疫苗有关研究、知识、经验尚有诸多不确定性和未知性，本指导原则在尊重科学的前提下，充分考虑mRNA疫苗的通用指导要求，同时鼓励尽可能探讨应急状态下不同企业mRNA疫苗品种的个性化要求。按照“计划性、阶段性、递进性”的原则，开展研究与评价，一般性要求与核心特性要求同步并行实施，拓展研究和深度研究逐步实施，确保临床时有足够的安全、有效和质量可控性，并随临床进度观察三性的变化。
（四）对于部分质控方法的考虑
mRNA疫苗的安全有效性是mRNA各个功能元件（加帽完整性及加帽结构（Cap0、Cap1、Cap2等）、mRNA序列完整性、修饰程度、poly（A）尾长度等）、脂质递呈效率等因素的综合反映，相关的检测方法应具备足够的适用性以确保检测结果的可靠性。
加帽率检测方法可能包括质谱法或免疫学方法，如采用免疫学方法，建议开展免疫学方法与结构相关性（如，Cap0、Cap1等结构的质谱确证等）研究和方法学灵敏度、稳健性等方面的比较分析。
应选用可充分鉴别产品相关杂质（截短mRNA、长RNA、双链RNA等）且具有足够灵敏度的检测方法对原液、制剂等不同阶段mRNA序列的完整性和纯度予以确认和控制，如，毛细管电泳等。
应建立适宜的检测方法对原液、制剂等不同阶段mRNA poly（A）尾的长度和分布予以确认和控制，如，质谱法等。
包封率测定过程中游离mRNA和纳米颗粒的分离建议在方法学研究时提供对游离mRNA分离效果的佐证，如采用分子排阻凝胶色谱分离、离心、超滤等。
动态光散射法对纳米脂质颗粒粒径分布的检测结果可受到颗粒物均一度的影响，因此，建议采用适宜的结构确证方法对检测方法的适用性进行确认，如冷冻电镜、静态光散射等方法。
在进行成品阶段的某些检测时，可能需先进行脂质溶解或颗粒解聚等预处理，预处理操作方式和相关试剂的添加可能影响检测结果的准确性、灵敏度等，建议研发者进行方法适用性考察，开展方法优化和方法学验证等研究。
（五）疫苗生物学活性质控的考虑
疫苗生物学活性质控是产品质量控制评价的核心之一。考虑到mRNA疫苗生产工艺路线的多样性、脂质纳米颗粒质量特性复杂性及其质量特性研究的广度和深度，以及目前mRNA疫苗研发阶段，生物活性检测在产品早期免疫学评价、稳定性研究、变更等方面体现出较大的指导意义，研发者应持续积累相关数据。生物学活性检测应始终贯穿产品研发全过程，是产品规模放大、变更的可比性研究、稳定性研究的重要衡量指标。
生物学活性检测应体现疫苗体液免疫和细胞免疫；对体液免疫效价检测方法留有灵活性，可采用结合抗体（总抗体）、中和抗体、野毒攻毒保护等多种检测形式，具体方法由研发者自行选择。后期随着产品质量研究的深入，可进一步研究mRNA含量与免疫水平的相关性。
（六）异常毒性检测的相关考虑
根据现行版《中国药典》，生物制品异常毒性检测包括小鼠法及豚鼠法。mRNA疫苗由于其脂质递送系统的特性，可能对于异常毒性检测中的动物有较为强烈的刺激作用，致使试验出现多样问题。应选择适宜动物、剂量，开展异常毒性检查方法的适用性研究，由于疫苗本身质量属性不适合进行异常毒性检查的，在提供充分研究数据的基础上，经评估后可不设该项检查。但申请人应确保临床试验用样品及上市样品的cGMP合规性。
根据疾病预防控制中心的数据，学龄儿童的无症状携带率约为 20% 至 60%，成人为 5% 至 10%。此外，在 2 岁或以下的儿童中，肺炎球菌性肺炎占侵袭性疾病的 25% 至 30%，而肺炎球菌菌血症约占 40%。对于儿童来说，肺炎球菌也是急性中耳炎的常见病因，肺炎链球菌是 5 岁以下儿童细菌性脑膜炎的主要病例。2
此外，疾病预防控制中心表示，自引入PCV7以来，由血清型引起的侵袭性疾病在儿童中下降了99%。自PCV13以来，儿童侵袭性疾病减少了90%。2
该研究的研究人员旨在评估 PCV13 对 2014 年 6 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间的活性细菌核心监测对血清型侵袭性疾病的有效性。他们通过比较疫苗型 IPD 与非 PCV13 血清型引起的 IPD 个体的疫苗接种状况来估计疫苗有效性。纳入的儿童在肺炎球菌培养之日年龄在 2 至 59 个月之间，并验证了疫苗接种史是否纳入。
主要结局是血清型引起的侵袭性疾病，包括4、6B、9V、14、18C、19F、23F、1、3、5、6A、7F、19A和6C。二次分析包括血清型特异性疫苗对最常见疫苗型血清型的有效性。
研究人员纳入了 1161 名 2 至 59 个月的 IPD 儿童，其中 524 名儿童在 PCV13 早期实施期间从先前的病例对照研究中入组。有61名儿童被排除在外，因为他们的疫苗接种史无法核实。据研究作者称，总共有233例由PCV13血清型引起，938例由非疫苗血清型引起。
研究人员发现，19A、3 和 19F 导致了 90.1% 的疫苗型 IPD，最常见的是 19A，占 43%。血清型19F在实施初期占3.8%，34.4%的病例发生在PCV13实施后期。对于非疫苗血清型，22F和33F是最常见的。
在176例疫苗类病例中，无论先前是否接种过PCV7疫苗，个人都至少接种了1剂或多剂PCV13，而885例非疫苗病例至少接种了1剂。根据研究作者的说法，在纳入初步分析的 808 名个体中，108 例疫苗型病例和 600 例非疫苗病例接受了 3 剂或更多剂 PCV13。
研究人员发现，PCV13 在实施后期的 90.5% 高于早期实施的 86.5%，但报告称置信区间重叠。对于免疫功能低下的儿童，PCV13对88%的个体有效。
此外，3剂PCV13对血清型19A（86.8%）、血清型7F（94.5%）和血清型19F（93.8%）的高效性。研究人员还报告说，疫苗对血清型 3 的有效性较低，并且没有统计学意义。
《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》起草说明
一、背景
新型冠状病毒预防用疫苗（简称新冠疫苗）是预防和控制新型冠状病毒感染所致疾病（COVID-19）的创新型疫苗。为了积极应对COVID-19（国内简称为新冠肺炎）的疫情，加快相关疫苗的研发，特制定本技术指导原则。
二、适用范围
目前，新冠疫苗的研发主要包括病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（质粒DNA、mRNA等）等， 本技术指导原则适用于灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗和DNA疫苗的研发，mRNA疫苗相关要求将另行制定。
三、本指导原则的特点
本指导原则依据新型冠状病毒的特点，结合不同类型疫苗的技术要点，对既往的指导原则进行了梳理，对药学、药理毒理、临床专业相关要求进行了全面的整合，形成了针对新冠疫苗研发技术完整的指导原则。
既往疫苗研发相关的12项指导原则，适用于相应类型疫苗的药学研究、临床前研究以及临床试验。这些指导原则在本次指导原则的起草中发挥了很大作用。
鉴于生物医学新技术的迅速发展，同时也受限于对新冠病毒的生物学特性认知，随着研究的不断深入及相关研究数据的积累，本技术指导原则将不断进行完善和适时更新。
四、指导原则整体结构
本指导原则分为五个部分，分别为前言、药学研究、非临床研究、临床研究和参考指导原则。
（一）前言
对本指导原则的起草背景和适用范围进行了说明，并强调了指导原则尚需不断完善和更新。
（二）药学研究
药学研究部分包括了生产用菌（毒）种的研究、细胞基质、主要原材料、生产工艺、质量研究、制造检定记录、稳定性研究、包装材料、外源因子控制以及临床试验期间的变更等共11项内容。同时强调了研究中的生物安全性风险控制以及各项研究的阶段性和渐进性，希望能提醒申请人提前和统筹安排相关的研究工作，并对可利用的国内外相关指南和平台进行了说明。
（三）非临床研究
非临床研究部分对受试物的选择、药效学研究、毒理研究、药代动力学研究以及佐剂研究等进行了说明，强调临床前研究用样品应能代表临床试验用样品，以及有效性研究和安全性研究的内容和时间节点。
（四）临床研究
针对新冠肺炎疫情的情况，可采用较为灵活的方法进行临床试验设计。在保护受试者安全的前提下，通过灵活的临床试验设计获取尽量多的信息和数据，达到缩短临床试验进程、加快临床研究的目的。
（五）参考指导原则
列出了已发布的指导原则和技术规范可供开展研究工作时参考，采用时需注意随科学认知的深入而动态更新。
五、征求意见情况
本指导原则是在既往指导原则基础上的整合，并未突破原指导原则和法规的要求，指导原则中部分特定内容已征求了特别专家组的意见，并于3月8日召开专家会进行了讨论。
本指导原则（试行）曾于3月10日对国内部分新冠疫苗研发企业/机构进行网络会议宣贯，并通过点对点邮件方式发送给相关企业/机构。经过4个月的试行，随着对新冠肺炎疫情认识的深入与疫苗研发经验的积累，本次对指导原则再次进行了修改和完善。
牛津-阿斯利康疫苗是应对COVID-19大流行的关键部分。然而，2024 年 5 月 7 日，欧盟委员会宣布该疫苗不再被授权使用。
在此之前，阿斯利康于2024年3月27日申请撤销欧盟上市许可。各种媒体都报道了这一发展，主要与已知的“不良事件”有关，即血栓的风险非常小。然而，其他因素更有可能推动这一决定。
2021 年 1 月 4 日，在临床试验之外接种了第一剂阿斯利康疫苗。在那一年，接种了约25亿剂疫苗，估计挽救了630万人的生命。
它是大流行高峰期的关键产品。这包括在2021年上半年印度出现德尔塔变种期间，在严重的全球供应问题中，阿斯利康疫苗是人道主义危机期间为数不多的可用工具之一。
这种 COVID 疫苗与辉瑞、莫德纳、诺瓦瓦克斯和其他公司的疫苗一样，都经过了适当级别的测试。3期试验（在数千人身上测试疫苗）表明，阿斯利康产品是安全有效的。它于 2021 年初在欧洲许多国家分发，包括英国。
2021 年 2 月公开报告了与血栓相关的潜在不良事件，例如，英国政府和药品监管机构 （MHRA） 随后于 2021 年 3 月 18 日发布了关于继续使用其的声明。
在猜测和调查中，欧洲药品管理局和世界卫生组织都强调了疫苗的益处如何大大超过任何可能的风险。
当时，COVID水平非常高，而且越来越高，全球每周约有400万例确诊新病例。
众所周知，COVID 本身会导致这些相关血栓和血小板减少症（血小板计数低）的风险显着增加。2021 年 8 月对英国 3000 万接种疫苗者的分析表明，与任何 COVID 相关疫苗相比，COVID 感染后发生血小板减少事件的风险要高得多。
根据这项研究，英国心脏基金会描述了每1000万接种阿斯利康疫苗的人，静脉中就有66例额外的血栓病例和大脑中7例罕见的血凝块病例。相比之下，据估计，感染 COVID 会导致 12,614 例额外的静脉血栓和 20 例大脑中的罕见血栓。
从某种角度来看，这些与疫苗相关的血栓率远低于许多广泛处方的药物。例如，广泛用于女性的复方避孕药与血栓相关的风险约为千分之一。随着女性接受绝经后激素治疗，每年约有 1/300 的人可能会形成血栓。
该疫苗通过将来自手术切除肿瘤的脑肿瘤蛋白抗原与患者自身血液产生的树突状免疫细胞相结合而起作用。树突状细胞训练免疫系统识别肿瘤抗原，因此当它们被注射回患者体内时，免疫系统将被教育识别和攻击肿瘤细胞。
虽然该疫苗在治疗恶性神经胶质瘤患者方面显示出希望，但这种治疗方法并不适合所有人。
为了进一步增强抗肿瘤免疫反应，研究人员研究了在疫苗中添加toll样受体（TLR）激动剂。TLR激动剂结合并激活由树突状细胞和巨噬细胞表达的进化保守受体家族，以帮助提醒免疫系统注意外来病原体。通过在树突状细胞上激活这些TLR，加州大学洛杉矶分校的研究小组推测，这种组合可能会增加抗肿瘤特异性T细胞的频率和浸润，同时降低肿瘤微环境的抑制能力。
该团队专门研究了两种不同的TLR激动剂 – poly-ICLC和resiquimod – 看看哪一种与疫苗联合使用更安全，更有效。
该团队招募了 23 名年龄在 26 至 72 岁之间的 WHO III-IV 级神经胶质瘤患者，他们被随机分配接受 poly-ICLC、瑞西莫特或安慰剂以及个性化 DC 疫苗。
为了确定最佳治疗组合，该团队进行了高维单细胞分析，以了解TLR激动剂诱导的全身蛋白质组学和转录组学变化。这种类型的分析让研究人员看到TLR激动剂如何影响全身的免疫细胞蛋白。
他们发现，与单独使用瑞喹莫特或疫苗相比，poly-ICLC表现出卓越的有效性，引发了更强的免疫反应。研究人员观察到干扰素基因活性显着增加，免疫细胞行为发生重大改变，表明抗肿瘤活性增强。
最值得注意的是，PD-1 在 CD4 T 细胞中的表达激增，而 CD38 和 CD39 水平在 CD8 T 细胞中降低。单核细胞的数量显着增加，单核细胞是免疫反应的关键参与者。++
研究人员还发现，这种反应与干扰素特别相关，干扰素是一种在人体防御病原体中起关键作用的蛋白质，可在患者的外周血中测量。治疗后干扰素反应越强，患者存活时间越长。
虽然这种关联具有统计学意义，并表明这种治疗与提高存活率之间存在潜在联系，但该研究最初并不是为了测量这种治疗的存活率而设计的。因此，作者强调需要谨慎对待这种联合治疗的真正临床益处。
“如果进一步的研究证实了系统性干扰素激活与恶性神经胶质瘤患者存活率之间的联系，我们可能会使用干扰素激活作为生物标志物，”加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院皮肤病学系医学助理教授Willy Hugo说。
“这意味着我们可以测试患者的这种特异性免疫反应，如果它很强，我们知道他们可能对TLR激动剂和树突状细胞疫苗联合疗法反应良好。
人们可能会因COVID-19而出现不同的症状。症状通常在接触后 5-6 天开始，持续 1-14 天。
最常见的症状是：
发烧
发冷
喉咙痛。
不太常见的症状是：
肌肉酸痛和沉重的胳膊或腿
严重疲劳或疲倦
流鼻涕或鼻塞，或打喷嚏
头痛
眼睛酸痛
头晕
新发和持续性咳嗽
胸闷或胸痛
呼吸急促
㽄
麻木或刺痛
食欲不振、恶心、呕吐、腹痛或腹泻
味觉或嗅觉丧失或改变
难以入睡。
出现以下症状的人士应立即就医：
呼吸困难，尤其是在休息时，或无法用句子说话
混乱
嗜睡或意识丧失
胸部持续疼痛或压迫感
皮肤冰冷或湿润，或变白或发蓝
丧失言语或行动能力。
已有健康问题的人在感染COVID-19时风险更高;如果担心自己的病情，应尽早寻求医疗帮助。这些包括服用免疫抑制药物的人;患有慢性心脏、肺、肝脏或风湿病的人;艾滋病毒、糖尿病、癌症患者。肥胖或痴呆。
重症患者和需要住院治疗的患者应尽快接受治疗。严重 COVID-19 的后果包括死亡、呼吸衰竭、败血症、血栓栓塞（血栓）和多器官衰竭，包括心脏、肝脏或肾脏损伤。
在极少数情况下，儿童可能会在感染后几周出现严重的炎症综合征。
一些感染过COVID-19的人，无论他们是否需要住院治疗，都会继续出现症状。这些长期影响称为长期 COVID（或 COVID-19 后遗症）。与长期 COVID 相关的最常见症状包括疲劳、呼吸困难和认知功能障碍（例如，意识模糊、健忘或缺乏精神集中或清晰度）。长期 COVID 会影响一个人进行日常活动的能力，例如工作或家务。
COVID-19是一种由病毒引起的疾病。最常见的症状是发烧、发冷和喉咙痛，但还有其他一系列症状。
大多数人无需住院治疗即可完全康复。症状严重者应尽快就医。
自 2019 年 12 月以来，全球已记录了超过 7.6 亿例病例和 690 万例死亡，但实际数字被认为更高。
截至 2023 年 6 月，已接种超过 130 亿剂疫苗。
COMIRNATY剂量和接种
成人和儿童
<12岁：未成立。仅通过 肌肉 注射。≥12岁：0.3mL，单次给药。之前接种过任何 COVID-19 疫苗：在最后一剂后至少 2 个月接种。接种给药前目视检查肠外药物产品是否有颗粒物和变色。该疫苗将是白色到白色的悬浮液。制备后立即肌内注射 0.3mL 剂量。对于预充式注射器，施用整个体积以提供单次 0.3mL 剂量。COMIRNATY COVID-19疫苗（mRNA）;含有 30mcg 核苷修饰的 mRNA，编码 SARS-CoV-2 的病毒刺突 S 糖蛋白;每 0.3 毫升;混悬液用于 肌肉注射;不含防腐剂。
有两种类型的脑膜炎球菌疫苗可供选择。一种已经存在了好几年，可以预防五种脑膜炎球菌中的四种（A、C、Y和W-135）。另一个版本较新，可预防第五种脑膜炎球菌，即B型。
A型、C型、Y型脑膜炎球菌和W-135疫苗
这种脑膜炎球菌疫苗与肺炎球菌和b型流感嗜血杆菌 （Hib） 的疫苗相似，因为当一个人对覆盖细菌的糖（或多糖）产生抗体时，就会发生对疾病的保护。
为了让幼儿产生免疫反应，多糖必须首先附着在无害的蛋白质上。（参见“疫苗是如何制造的？附着在蛋白质上的多糖被称为结合疫苗。美国常用三种结合脑膜炎球菌疫苗，而不是早期的疫苗：
Menactra ®自 2005 年以来一直可用，可以提供给 9 个月至 55 岁的人。
Menveo ® 自 2010 年以来一直可用，可用于 2 个月至 55 岁的人群。2022 年推出了更新的所谓“单瓶版本”;此版本仅适用于 10 至 55 岁的人。对于 10 岁以下的人，必须使用较旧的“两瓶版本”。从免疫学的角度来看，这两个版本可以被认为是相同的。它们由相同的成分制成，并且在工作效果和安全性方面表现相同。然而，医疗保健提供者需要区分它们，因为每个年龄组都可以接种不同的年龄组，而且一瓶版本已经准备好接种，而两瓶版本要求提供者在接种疫苗之前准备疫苗。
MenQuadfi ®自 2020 年开始上市，可用于 2 岁及以上的人群。
在每一种疫苗中，从引起疾病的五种不同类型的脑膜炎球菌中的四种表面分离出多糖，并与无害的蛋白质相连。然后将四种共轭多糖组合成一个注射剂，所有四种类型都称为 A、C、Y 和 W-135。
B型脑膜炎球菌疫苗
Hib 和肺炎球菌疫苗比脑膜炎球菌疫苗更容易制造。Hib疫苗更容易制造，因为只有一种类型的流感嗜血杆菌通常会导致儿童严重疾病（b型）。肺炎球菌疫苗比脑膜炎球菌疫苗更容易制造，因为尽管有大约90种不同类型的肺炎球菌，但大多数儿童疾病是由有限数量的已知类型引起的。目前的肺炎球菌疫苗含有13至20种多糖，每种多糖都与一种无害的蛋白质有关。
虽然通常引起疾病的脑膜炎球菌只有五种不同类型（A、B、C、Y 和 W-135 型），但制造包括 B 型的疫苗非常困难，B 型脑膜炎球菌占婴儿脑膜炎球菌感染的三分之二和青少年和成人脑膜炎球菌感染的三分之一。2015年，两种预防B型脑膜炎球菌的疫苗被批准用于青少年——Bexsero®和Trumenba®。这两种疫苗都是使用存在于细菌表面的蛋白质而不是多糖制成的。Trumenba 含有两种蛋白质，而 Bexsero 含有四种蛋白质。
谁应该接种脑膜炎球菌疫苗？
A、C、Y、W-135 脑膜炎球菌疫苗推荐用于：
青少年和 11 至 18 岁的青少年
无脾脏的儿童和成人
儿童和成人缺乏一组特定的血清蛋白，称为补体蛋白，可以帮助身体抵抗感染
住在宿舍的大学新生
在疫情暴发期间接触过脑膜炎球菌感染者的人，如果脑膜炎球菌的类型是疫苗中所含的脑膜炎球菌（A、C、Y 或 W-135 型）
将在 12 月至 6 月期间前往撒哈拉以南非洲的儿童和成人
新兵
与细菌打交道的实验室工作人员
B型脑膜炎球菌疫苗推荐用于：
所有 16 至 18 岁的人
那些 18 至 23 岁的人，他们以前没有接受过它，并且可以从中受益
年龄在 10 岁及以上且有补体缺乏症、无脾脏或脾脏无功能的人
与细菌打交道的实验室工作人员
在疫情爆发期间（例如在大学校园内）接触过B型脑膜炎球菌感染者的人
“[COVID]疫苗的安全性几乎比其他任何疫苗都好”
Al-Aly说，公共卫生信息也是导致COVID疫苗接种率低于正常水平的罪魁祸首。患者需要更好地了解，疫苗的作用不是完全预防 COVID，而是降低住院和死亡的可能性，类似于流感疫苗。他说，通过降低患严重疾病的风险，该疫苗还降低了长期COVID的风险，这是一种使人衰弱的疾病，仍然知之甚少，无法治愈，并且已经导致数千名美国人死亡。
拙劣的公共卫生信息也使错误信息猖獗。与 COVID 疫苗相关的罕见不良事件被严重夸大，并在社交媒体上像野火一样传播。
“患者需要知道，像任何疫苗一样，疫苗确实会发生伤害，但这些疫苗的安全性几乎比其他任何疫苗都好，”Al-Aly说。“接种疫苗的回报远远大于风险，患者需要了解这一点。
以与卫生专家和医生对流感疫苗相同的方式使 COVID 疫苗接种正常化将大大增加疫苗数量。
“[使用流感疫苗，你]不会听到很多关于疫苗或疾病的专家分歧或非专家谣言。每年的信息都非常一致，“桑德曼说。
重塑信念可能会落在医生身上，他们通常比疾病控制和预防中心和其他公共卫生当局更受患者信任。当医生花时间与患者讨论接种疫苗的好处时，他们可以开始改变主意，芝加哥拉什大学医学中心的传染病专家 Shivanjali Shankaran 医学博士说。
Shankaran说：“这可能不会在一次3分钟的谈话中发生，但随着时间的推移，我们需要帮助患者了解这些疫苗的安全性非常好，即使对于那些不害怕急性COVID的人来说，疫苗也能降低患慢性病的可能性。
Shankaran说，希望随着时间的推移，人们会像接种流感疫苗一样接受COVID疫苗，并明白它实际上不是加强剂，而是定期甚至每年注射一次，以保护他们免受仍然会造成很大损害的疾病的侵害。
COVID-19疫苗和可能的危害
该报告得出的结论是，辉瑞-BioNTech和Moderna生产的两种信使核糖核酸（mRNA）疫苗可引起心肌炎 – 心肌炎症。有证据表明，这两种 mRNA 疫苗不会导致不孕症、吉兰-巴雷综合征、贝尔麻痹、血栓形成伴血小板减少综合征 （TTS） 或心肌梗塞（心脏病发作）。证据还表明，辉瑞-BioNTech疫苗不会导致缺血性卒中。
尽管关于杨森疫苗的已发表研究数量有限，反映出其在美国的使用有限，但有证据表明该疫苗可能导致TTS和吉兰-巴雷综合征。
该报告称，对于所有没有建立因果关系的结论，未来更精确地估计影响或更好地减少偏倚和混杂变量的研究可能会导致不同的发现。
“尽管世界各地的调查人员付出了非凡的努力，但我们的委员会发现，在许多情况下，如果不是大多数，证据不足以接受或拒绝特定COVID-19疫苗的特定潜在危害的因果关系，”委员会副主席Anne Bass说，威尔康奈尔医学院临床医学教授，特殊外科医院和纽约长老会医院的风湿病学家。“在其他情况下，我们确实找到了足够的证据来支持拒绝，支持接受或建立因果关系。然而，重要的是要注意，识别伤害并不意味着它经常发生。与疫苗相关的危害很少见。
肩部受伤和可能的伤害
HRSA 还要求委员会审查有关任何疫苗管理（不是专门针对 COVID-19 疫苗）和肩部损伤的证据，以帮助其国家疫苗伤害赔偿计划 （VICP） 更好地了解疫苗接种是否会导致非常特定类型的肩部损伤或更普遍的综合征，它将其指定为“与疫苗管理相关的肩部损伤”。报告称，有证据表明，接种疫苗可能导致四种特定的肩部损伤：由直接将疫苗注射到滑囊引起的急性肩峰下/三角肌下滑囊炎;由直接注射到肌腱或肌腱附近引起的急性肩袖肌腱病;直接注射到骨骼中或邻近骨骼引起的骨损伤;以及由于直接注射到神经中或邻近神经而导致的轴向或桡神经损伤。此外，有证据表明，肌肉注射疫苗不会引起慢性肩袖疾病。
儿童证据
由于儿童和成人对疫苗的潜在危害可能不同，委员会对 18 岁以下儿童 COVID-19 疫苗相关不良事件的文献进行了深入审查，发现没有足够的证据得出针对儿童的结论。在委员会审查时，由于后来授权用于儿童紧急使用的COVID-19疫苗，以及儿童（尤其是11岁以下儿童）对COVID-19疫苗的吸收减少，只有辉瑞-BioNTech和Moderna疫苗的儿童数据可用。正在进行和未来的药物警戒和流行病学研究应产生关于COVID-19疫苗对儿童危害的风险和相对发生率的更明确数据。
