PEDIARIX [Diphtheria and Tetanus Toxoids and Acellular Pertussis Adsorbed, Hepatitis B (Recombinant) and Inactivated Poliovirus Vaccine], Suspension for Intramuscular Injection
Initial U.S. Approval: 2002
百白破-乙肝-灭活脊灰联合疫苗（PEDIARIX）通用名称和配方（详细版）
处方信息要点
这些重点不包括使用所需的所有信息
PEDIARIX安全有效。参见PEDIARIX的完整处方信息。
PEDIARIX【白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳吸附、乙型肝炎（重组）和灭活脊髓灰质炎病毒疫苗】，肌肉注射用混悬液
美国首次批准日期:2002年
————最近的主要变化————
警告和注意事项，乳胶（5.3）–2023年4月删除
———— 适应症和用法————
PEDIARIX疫苗适用于白喉、破伤风、百日咳、所有已知乙型肝炎病毒亚型引起的感染和脊髓灰质炎的主动免疫接种。PEDIARIX被批准用于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性母亲所生的婴儿的3剂系列。PEDIARIX疫苗最早可在6周大到6岁（7岁生日前）之间接种。(1)
————剂量和用法————
在2个月、4个月和6个月大时肌肉注射三剂（每剂0.5毫升）。(2.2)
———— 剂型和强度————
含有0.5毫升注射用混悬剂的单剂量预装注射器。(3)
————禁忌症————
- 前一剂含白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳、乙型肝炎或脊髓灰质炎病毒的疫苗或PEDIARIX疫苗的任何成分接种后出现严重过敏反应（如过敏反应）。(4.1)
- 先前接种含百日咳疫苗后7天内出现脑病。(4.2)
- 进行性神经疾病。(4.3)
———— 警告和注意事项————
- 在临床试验中，与分别接种疫苗相比，PEDIARIX疫苗与较高的发热率有关。(5.1)
- 如果先前接种的6周内发生格林-巴利综合征
- 含有破伤风类毒素的疫苗，决定给予PEDIARIX应基于潜在的益处和风险。(5.2)
- 注射疫苗（包括PEDIARIX疫苗）可能导致晕厥（昏厥）。应制定程序以避免跌倒伤害并恢复晕厥后的脑灌注。(5.3)
- 中频温度≥105℉、崩溃或休克样状态，或持续、伤心欲绝的哭喊持续在接种含百日咳疫苗后48小时内出现≥3小时癫痫发作，或者如果在接种含百日咳疫苗后3天内出现过癫痫发作，则应根据潜在的益处和风险决定是否给予PEDIARIX疫苗。(5.4)
- 对于癫痫发作风险较高的儿童，可在接种PEDIARIX疫苗时使用退烧药。(5.5)
- 在一些早产婴儿中观察到肌肉注射疫苗后出现呼吸暂停。决定何时对早产婴儿进行肌肉注射疫苗（包括PEDIARIX疫苗）时，应考虑婴儿个体的医疗状况以及接种疫苗的潜在益处和可能风险。(5.6)
————不良反应————
任何剂量后常见的不良反应（≥25%）包括局部注射部位反应（疼痛、发红和肿胀）、发热（≥100.4℉）、困倦、易怒/烦躁和食欲不振。(6.1)
要报告可疑的不良反应，请联系
葛兰素史克公司1-888-825-5249或www.vaers.hhs.gov VAERS公司1-800-822-7967。
————药物相互作用————
不要在同一个注射器中混合PEDIARIX和任何其他疫苗。(7.1)
有关患者咨询信息，请参见第17节。
修订日期:2023年4月
| 1适应症和用法 | 6.2上市后安全性监督研究 |
| 8.4儿童使用
*未列出完整处方信息中省略的章节或小节。 |
完整的处方信息
1适应症和用法
PEDIARIX疫苗适用于白喉、破伤风、百日咳、所有已知乙型肝炎病毒亚型引起的感染和脊髓灰质炎的主动免疫接种。PEDIARIX被批准用于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性母亲所生的婴儿的3剂系列。PEDIARIX疫苗最早可在6周大到6岁（7岁生日前）之间接种。
2剂量和用法
2.1接种准备
用力摇晃以获得均匀、浑浊的白色悬浮液。如果剧烈摇晃不会发生再悬浮，请勿使用。只要溶液和容器允许，注射用药品在接种前应目视检查是否有颗粒物质和变色。如果存在上述任何一种情况，就不应该接种疫苗。
连接无菌针头并进行肌肉注射。
对于1岁以下的儿童，优选的接种部位是大腿的前外侧。在较大的儿童中，三角肌通常足够大，可以进行肌肉注射。该疫苗不应在臀部或可能有主要神经干的区域注射。臀部注射可能导致次优的乙型肝炎免疫反应。
不要静脉注射、皮内注射或皮下注射本品。
2.2推荐剂量和时间表
PEDIARIX疫苗的免疫接种包括在2、4和6月龄时通过肌肉注射接种3剂疫苗，每剂0.5毫升（间隔6至8周，优选8周）。第一剂可在6周龄时接种。三剂PEDIARIX疫苗构成了白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎的初级免疫过程以及乙型肝炎的完整疫苗接种过程。
2.3先前接种过疫苗的儿童的修改时间表
以前接种过白喉和破伤风类毒素和吸附无细胞百日咳疫苗的儿童
对于已接种1剂或2剂由葛兰素史克公司生产的INFANRIX（吸附白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗）的儿童，PEDIARIX可用于完成DTaP系列的前3剂接种，与PEDIARIX的DTaP成分相同【参见说明（11）】并计划接种PEDIARIX的其他疫苗成分。在接种一剂或多剂不同制造商生产的DTaP疫苗后，使用PEDIARIX疫苗的安全性和有效性尚无数据。
以前接种过乙肝疫苗的儿童
PEDIARIX疫苗可用于完成乙肝疫苗接种系列，接种1剂或2剂另一种乙肝疫苗（单价或作为联合疫苗的一部分），接种对象为HBsAg阴性母亲所生的儿童，这些儿童也计划接种PEDIARIX疫苗的其他疫苗成分。
HBsAg阴性母亲所生的婴儿以及在出生时或出生后不久接种一剂乙肝疫苗的婴儿可接种3剂系列的PEDIARIX疫苗。然而，关于PEDIARIX疫苗在此类婴儿中的安全性的数据有限[参见不良反应(6.1)]。没有数据支持对先前接种过1剂以上乙肝疫苗的婴儿使用3剂系列PEDIARIX疫苗。
曾接种灭活脊髓灰质炎疫苗的儿童（IPV）
PEDIARIX疫苗可用于接种过不同制造商生产的1剂或2剂IPV疫苗的儿童完成IPV系列疫苗的前3剂接种，并计划接种PEDIARIX疫苗的其他疫苗成分。
PEDIARIX疫苗接种后的加强免疫
已接种PEDIARIX疫苗3剂系列的儿童应根据建议的时间表完成DTaP和IPV疫苗系列。1由于葛兰素史克公司生产的INFANRIX和KINRIX疫苗（吸附和灭活脊髓灰质炎病毒的白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗）中所含的百日咳抗原与PEDIARIX疫苗中的相同，因此根据这些疫苗各自的处方信息，这些儿童应在接种第四剂DTaP时接种INFANRIX疫苗，并在接种第五剂DTaP时接种INFANRIX或KINRIX疫苗。根据各自的处方信息，可使用金瑞克斯或其他制造商的IPV完成4剂IPV系列。
3剂型和强度
PEDIARIX是一种注射用混悬剂，采用0.5毫升单剂量预灌装TIP-LOK注射器。
4禁忌症
4.1过敏
前一剂含白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳抗原、乙型肝炎或脊髓灰质炎病毒的疫苗或该疫苗的任何成分（包括酵母、新霉素和多粘菌素B）后出现严重过敏反应（如过敏反应）是使用PEDIARIX的禁忌症【参见说明（11）】.
4.2脑病
在前一剂含百日咳疫苗接种后7天内出现脑病（例如昏迷、意识水平下降、癫痫持续发作），且该脑病不是由其他可识别的原因引起的，是任何含百日咳疫苗接种的禁忌症，包括PEDIARIX疫苗。
4.3进行性神经疾病
进行性神经系统疾病，包括婴儿痉挛、未控制的癫痫或进行性脑病，是任何含百日咳疫苗（包括PEDIARIX疫苗）的禁忌症。在神经系统状况得到澄清和稳定之前，不应给患有此类疾病的患者使用PEDIARIX。
5警告和注意事项
5.1发烧
在临床试验中，相对于单独施用疫苗，给婴儿施用PEDIARIX疫苗与较高的发烧率有关[参见不良反应(6.1)].
5.2格林-巴利综合征
如果吉兰-巴雷综合征发生在接种先前含破伤风类毒素疫苗的6周内，则应在仔细考虑潜在益处和可能风险的基础上决定给予PEDIARIX或任何含破伤风类毒素疫苗。
5.3晕厥
注射疫苗（包括PEDIARIX疫苗）可能导致晕厥（昏厥）。晕厥可伴有短暂的神经系统体征，如视觉障碍、感觉异常和强直阵挛性肢体运动。应制定程序以避免跌倒伤害并恢复晕厥后的脑灌注。
5.4既往百日咳疫苗接种后的不良反应
如果在接种含百日咳成分的疫苗时出现以下任何反应，则应在仔细考虑潜在益处和可能风险的基础上决定是否接种任何含百日咳成分的疫苗，包括PEDIARIX疫苗:
- 体温48小时内≥40.5摄氏度（105华氏度），不是由于其他可识别的原因；
- 48小时内出现虚脱或休克样状态（低渗-低反应发作）；
- 持续、伤心欲绝的哭泣≥3小时，发生在48小时内；
- 3天内出现伴有或不伴有发热的癫痫发作。
5.5有癫痫发作风险的儿童
对于癫痫发作风险高于普通人群的儿童，可在接种含有百日咳成分的疫苗（包括PEDIARIX疫苗）时接种适当的退烧药，并在随后的24小时内接种退烧药，以降低接种后发烧的可能性。
5.6早产儿呼吸暂停
在一些早产婴儿中观察到肌肉注射疫苗后出现呼吸暂停。决定何时对早产婴儿进行肌肉注射疫苗（包括PEDIARIX疫苗）时，应考虑婴儿个体的医疗状况以及接种疫苗的潜在益处和可能风险。
5.7预防和管理疫苗过敏反应
接种前，医疗保健提供者应审查免疫史以了解可能的疫苗敏感性和先前的疫苗接种相关不良反应，以便评估益处和风险。如果发生急性过敏反应，必须立即使用肾上腺素和其他用于控制即时过敏反应的适当药物。
6不良反应
6.1临床试验经验
由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的不良反应率。
在14项临床研究中，共为8，088名婴儿注射了23，849剂PEDIARIX疫苗，这些婴儿接种了1剂或更多剂疫苗，作为3剂系列疫苗的一部分。超过25%的受试者在接种任何剂量的PEDIARIX疫苗后出现的常见不良反应包括局部注射部位反应（疼痛、发红和肿胀）、发烧、困倦、易怒/烦躁和食欲不振。在比较研究（包括下文所述的德国和美国研究）中，与单独施用疫苗相比，施用PEDIARIX疫苗与较高的发热率相关【参见警告和注意事项（5.1）】。接种疫苗当天和接种疫苗后第二天的发烧患病率最高。接种疫苗后4天内（即包括接种当天和接下来3天的时间）超过96%的发热症状消失。
在德国进行的14项研究中规模最大的一项研究中，有4，666名接种PEDIARIX疫苗的婴儿的安全性数据可用，其中1/4的婴儿在不同的地点同时接种治疗流感嗜血杆菌b型（Hib）结合疫苗（葛兰素史克【仅在美国获得加强免疫许可】、惠氏制药公司【不再在美国获得许可】、赛诺菲巴斯德公司【美国许可】或默克公司【美国许可】）在3、4和5个月大时接种，对照组中的768名婴儿分别接种了美国许可的疫苗（INFANRIX、Hib结合疫苗【赛诺菲巴斯德公司】和口服脊髓灰质炎疫苗【OPV】【惠氏制药公司】；不再在美国获得许可】）。在这项研究中，收集了疫苗接种后30天内发生的不良事件的信息。超过95%的研究参与者是白人。
在一项美国研究中，对673名婴儿接种PEDIARIX疫苗的安全性与335名婴儿分别接种INFANRIX疫苗、ENGERIX-B疫苗（重组乙肝疫苗）和IPV（赛诺菲巴斯德公司）的安全性进行了比较。在两组中，婴儿都接种了Hib结合疫苗（惠氏制药公司；不再在美国获得许可）和7价肺炎球菌结合疫苗（惠氏制药公司）在不同的地点同时接种。所有疫苗均在婴儿2、4和6个月大时接种。在每次接种疫苗后的连续4天（即接种疫苗当天和随后3天），由父母使用标准化日记卡收集所征求的当地反应和一般不良反应的数据。在第三次接种后1个月和6个月进行电话随访，询问严重不良事件。在6个月的随访中，还收集了新发慢性病的信息。共有638名接种PEDIARIX疫苗的受试者和313名接种INFANRIX疫苗、ENGERIX-B疫苗和IPV疫苗的受试者完成了6个月的随访。在两个研究组的受试者中，白人占69%，西班牙裔占18%，黑人占7%，亚裔占3%，其他种族/族裔占3%。
引发的不良反应
美国安全性研究中征求的局部反应和一般不良反应的数据见表1。本研究旨在评估第1剂后发热是否>101.3℉。与单独接种疫苗相比，接种PEDIARIX疫苗的组在每次接种后的体温显著升高≥100.4℉。表1列出了两组之间在发热率以及其他引发的不良反应方面的其他统计学显著差异。在接种第一剂疫苗后接种PEDIARIX疫苗的婴儿组中，有8名婴儿在接种第一剂疫苗后（1.2%）、1名婴儿在接种第二剂疫苗后（0.2%）和5名婴儿在接种第三剂疫苗后（0.8%）接种了治疗（见表1）。在接种第2剂疫苗后，有2名婴儿（0.6%）因发热寻求医疗关注，他们分别接种了疫苗（表1）。在接种疫苗后4天内因发热就诊的婴儿中，接种PEDIARIX疫苗接种的14名婴儿中有9名以及接种单独接种疫苗的2名婴儿中有1名进行了1次或多次诊断研究以评估发热原因。
表1.出现局部和全身不良反应的婴儿百分比,2、4和6个月大时接种4天疫苗a，接种PEDIARIX疫苗 与Hib结合疫苗和7价肺炎球菌结合疫苗PCV7）同时使用（或同时单独给予INFANRIX、ENGERIX-B、IPV、Hib结合疫苗和PCV7（改良意向性治疗队列）
|
副反应 |
PEDIARIX、Hib疫苗、
& PCV7 |
INFANRIX、ENGERIX-B、IPV、Hib疫苗和PCV7 | ||||
| 第1剂 | 第2剂 | 第3剂 | 第1剂 | 第2剂 | 第3剂 | |
| 局部b | ||||||
| n | 671 | 653 | 648 | 335 | 323 | 315 |
| 任何疼痛
疼痛，2级或3级 疼痛，3级 |
36
12 2 |
36
11 3 |
31
11 2 |
32
9 3 |
30
9 2 |
30
9 1 |
| 任何红肿
红肿>5毫米 红肿>20毫米 |
25c
6c 1 |
37
10c 1c |
40
13c 3 |
18
2 0 |
33
6 0 |
39
7 2 |
| 任何肿胀
膨胀，>5毫米 膨胀，>20毫米 |
17c
6c 2 |
27c
10c 3c |
29
9c 3 |
10
2 1 |
20
5 0 |
25
4 1 |
| 一般 | ||||||
| n | 667 | 644 | 645 | 333 | 321 | 311 |
| 发烧d，≥100.4℉
发烧d，>101.3℉ 发烧d，>102.2℉ 发烧d，>103.1℉ 发烧d,M.A. |
28c
7 2c 1 1c |
39c
14c 4 1 0 |
34c
9 3 1 1 |
20
5 0 0 0 |
30
10 3 0 1 |
24
6 2 0 0 |
| n | 671 | 653 | 648 | 335 | 323 | 315 |
| 任何嗜睡
嗜睡，2级或3级 嗜睡，3级 |
57
16 3 |
52
14 1 |
41
11 1 |
54
18 4 |
48
12 1 |
38
11 2 |
| 易怒/烦躁
易怒/烦躁，2级或3级 易怒/烦躁，3级 |
61
20 3 |
65
28c 4 |
61
25c 4 |
62
19 4 |
62
21 3 |
57
19 3 |
| 食欲不振
食欲不振，2级或3级 食欲不振，3级 |
30
7 1 |
31
8c 0 |
26
6 0 |
28
5 1 |
27
3 0 |
24
5 0 |
Hib结合疫苗（惠氏制药公司；不再在美国获得许可）；PCV7（惠氏制药公司）；IPV（赛诺菲巴斯德公司）。
修改后的意向性治疗队列=安全性数据可用的所有接种受试者。n =至少填写了一份症状表的婴儿人数；对于发热，数字不包括缺失的体温记录或鼓膜测量值。
M.A. =医疗护理（医务人员的探视）。
2级定义为足以干扰日常活动的不适。3级被定义为阻止正常的日常活动。
a接种疫苗后4天内（定义为接种当天和接下来的3天）。
b对PEDIARIX或 INFANRIX注射部位的局部反应。
c与单独接种疫苗相比，接种PEDIARIX疫苗组的发病率明显更高（p 值<0.05【双侧Fisher精确检验】或的95%置信区间组间差异【单独减去PEDIARIX】不包括0）。
d腋窝温度增加1℃，口腔温度增加0.5℃，得到等效的直肠温度。
严重不良事件
在美国安全性研究中，所有受试者同时接种了Hib和肺炎球菌结合疫苗，在接种任何剂量疫苗后30天内，7名接种PEDIARIX疫苗的受试者（1%【7/673】）报告了7起严重不良事件（发热、胃肠炎和培养阴性临床脓毒症各一例，以及4例细支气管炎），4名接种INFANRIX疫苗、ENGERIX-B疫苗和IPV疫苗的受试者（1%【4/335】）报告了5起严重不良事件（1名受试者和3名受试者
死亡
在14项临床试验中，8，088名（0.06%）PEDIARIX疫苗接种者报告了5例死亡，2，287名（0.04%）对照疫苗接种者报告了1例死亡。接种PEDIARIX疫苗治疗组的死亡原因包括2例婴儿猝死综合征（SIDS）和以下各1例:惊厥性疾病、先天性免疫缺陷伴败血症和神经母细胞瘤。对照组报告了一例婴儿猝死综合症。在14项试验中，所有PEDIARIX疫苗接种者的婴儿猝死综合征发生率为0.25/1000。在德国安全性研究中观察到的PEDIARIX疫苗接种者婴儿猝死综合症的发生率为0.2/1，000名婴儿（20世纪90年代后期德国婴儿猝死综合症的报告发生率为0.7/1，000名新生儿）。据报道，1990年至1994年美国婴儿猝死综合症的发病率为1.2/1000活产。偶然情况下，一些婴儿猝死综合症病例可能会在接种百日咳疫苗后出现。
慢性病的发作
在一项美国安全性研究中，所有受试者同时接种了Hib和肺炎球菌结合疫苗，21名接种PEDIARIX疫苗的受试者（3%）和14名接种INFANRIX疫苗、ENGERIX-B疫苗和IPV疫苗的受试者（4%）报告在最后一剂研究疫苗接种后的1至6个月内出现了新的慢性疾病。在接种PEDIARIX疫苗的受试者报告的慢性疾病中，有4例哮喘，糖尿病和慢性中性粒细胞减少症各1例。接种INFANRIX、ENGERIX-B和IPV治疗的受试者中有4例哮喘病例。
发作
在整个研究期间的德国安全性研究中，接种PEDIARIX疫苗治疗的组中有6名受试者（n = 4，666）报告了癫痫发作。这些受试者中有2名出现高热惊厥，其中1名还出现无热惊厥。其余4名受试者出现无热性癫痫发作，包括2名婴儿痉挛。两名受试者报告在接种疫苗后7天内出现癫痫发作（1名受试者同时出现发热和无热性癫痫发作，1名受试者出现无热性癫痫发作），对应于每1000剂0.22次癫痫发作的比率（每1000剂0.07次发热性癫痫发作，每1000剂0.14次无热性癫痫发作）。同时接种INFANRIX疫苗、Hib疫苗和OPV（n = 768）的受试者未报告癫痫发作。在另一项德国研究中，评估了22，505名接种66，867剂INFANRIX疫苗的婴儿的安全性，这些婴儿在接种INFANRIX疫苗后7天内的癫痫发作率为每1，000剂0.13次（每1，000剂0.0次热性癫痫发作，每1，000剂0.13次无热性癫痫发作）。
在美国安全性研究的整个研究期间，所有受试者都同时接种了Hib和肺炎球菌结合疫苗，接种PEDIARIX疫苗的受试者组中有4名受试者（n = 673）报告了癫痫发作。这些受试者中有3名出现高热惊厥，1名出现无热惊厥。在整个研究期间，接种INFANRIX、ENGERIX-B和IPV治疗的组中有2名受试者（n = 335）报告了高热惊厥。该组无无热性癫痫发作。两个研究组都没有受试者在接种疫苗后7天内癫痫发作。
其他感兴趣的神经事件
德国或美国的安全性研究均未报告低渗低反应性或脑病病例。
前一剂乙肝疫苗接种后PEDIARIX疫苗的安全性
在接种前一剂乙肝疫苗后使用PEDIARIX疫苗的安全性数据有限。在两项独立的研究中，160名摩尔多瓦婴儿和96名美国婴儿在接种1剂乙肝疫苗后分别接种了3剂PEDIARIX疫苗。这两项研究的目的都不是为了检测接种前一剂乙肝疫苗的PEDIARIX疫苗与未接种前一剂乙肝疫苗的PEDIARIX疫苗相关不良事件发生率的显著差异。
6.2上市后安全性监督研究
在美国一个健康维护组织进行的一项安全性监测研究中，将大约从2003年年中到2005年年中接种1剂或更多剂PEDIARIX疫苗的婴儿与从2002年到2003年年中分别接种1剂或更多剂美国许可的DTaP疫苗的年龄、性别和地区匹配的历史对照组进行了比较。只有同时接种7价肺炎球菌结合疫苗（惠氏制药公司）和PEDIARIX或DTaP疫苗的婴儿被纳入队列。其他美国许可的疫苗按照研究地点的常规做法进行接种，但与PEDIARIX或DTaP同时接种并不符合纳入队列的标准。历史DTaP对照队列中的婴儿已经常规接种了出生剂量的乙肝疫苗，但没有接种PEDIARIX疫苗的婴儿。对于第1-3剂疫苗中的每一剂，将随机抽样的40，000名接种PEDIARIX疫苗的婴儿与历史DTaP对照队列进行比较，以了解疫苗接种后8天内癫痫发作（伴或不伴发热）的发生率。对于每种剂量，还比较了每个队列中7，500名婴儿的随机样本的医疗护理发热（发烧≥100.4℉导致住院治疗、急诊就诊或门诊就诊）。通过搜索自动住院和门诊数据文件，确定了可能与发热有关的癫痫发作和医疗访问。对已识别事件的病历进行了审查，以验证癫痫发作或就医发热的发生。表2显示了本研究中经证实的癫痫发作和医疗护理发热的发生率。
表2. 8天内癫痫发作（伴或不伴发热）的婴儿百分比
与历史对照组相比，接种PEDIARIX疫苗后4天内出现的接种和医疗护理发热
| 副反应 | PEDIARIX | 历史DTaP对照 | 差异
（PEDIARIX-DTaP 对照） |
||||
| N | n | %(95% CI) | N | n | %(95% CI) | %(95% CI) | |
| 所有癫痫发作
（发烧或不发烧） |
|||||||
| 第1剂，第0-7天
第2剂，第0-7天 第3剂，第0-7天 总剂量 |
40,000
40,000 40,000 120,000 |
7
3 6 16 |
0.02
(0.01, 0.04) 0.01 (0.00, 0.02) 0.02 (0.01, 0.03) 0.01 (0.01, 0.02) |
39,232
37,405 40,000 116,637 |
6
4 5 15 |
0.02
(0.01, 0.03) 0.01 (0.00, 0.03) 0.01 (0.00, 0.03) 0.01 (0.01, 0.02) |
0.00
(-0.02, 0.02) 0.00 (-0.02, 0.01) 0.00 (-0.01, 0.02) 0.00 (-0.01, 0.01) |
| 药物治疗性发热a | |||||||
| 第1剂，第0-3天
第2剂，第0-3天 第3剂，第0-3天 总剂量 |
7,500
7,500 7,500 22,500 |
14
25 21 60 |
0.19
(0.11, 0.30) 0.33 (0.22, 0.48) 0.28 (0.17, 0.43) 0.27 (0.20, 0.34) |
7,500
7,500 7,500 22,500 |
14
15 19 48 |
0.19
(0.11, 0.30) 0.20 (0.11, 0.33) 0.25 (0.15, 0.39) 0.21 (0.16, 0.28) |
0.00
(-0.14, 0.14) 0.13 (-0.03, 0.30) 0.03 (-0.14, 0.19) 0.05 (-0.01, 0.14) |
DTaP–任何美国许可的DTaP疫苗。婴儿在接种每剂PEDIARIX疫苗或DTaP疫苗的同时接种7价肺炎球菌结合疫苗（惠氏制药公司）。其他美国许可的疫苗按照研究地点的常规做法进行接种。N =给定队列中的受试者人数。
n =给定队列中报告有反应的受试者人数。
a定义为发烧的医疗护理发烧≥100.4℉导致住院、急诊或门诊。
6.3 pediarix的上市后自发报告
除了PEDIARIX临床试验报告外，PEDIARIX批准后使用期间还发现了以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与疫苗暴露的因果关系。
心脏疾病
发绀。
胃肠疾病
腹泻呕吐。
全身疾病和接种部位条件
疲劳、注射部位蜂窝织炎、注射部位硬结、注射部位瘙痒、注射部位结节/肿块、注射部位反应、注射部位水疱、注射部位温热、肢体疼痛、肢体肿胀。
免疫系统紊乱
过敏反应、过敏样反应、超敏反应。
感染和侵扰
上呼吸道感染。
调查
肝功能检查异常。
神经系统疾病
囟门膨出、意识水平下降、脑炎、肌张力低下、低张-低反应发作、嗜睡、嗜睡、晕厥。
精神疾病
哭泣、失眠、紧张、不安、尖叫、异常哭泣。
呼吸、胸腔和纵隔疾病
呼吸暂停、咳嗽、呼吸困难。
皮肤和皮下组织疾病
血管性水肿、红斑、皮疹、荨麻疹。
血管疾病
脸色苍白，有瘀点。
6.4 INFANRIX和/或ENGERIX-B的上市后自发报告
在7岁以下儿童中使用INFANRIX和/或ENGERIX-B的批准后使用过程中发现了以下不良反应，但尚未报告PEDIARIX的不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与疫苗暴露的因果关系。
血液和淋巴系统疾病
特发性血小板减少性紫癜，a，b淋巴结病，a血小板减少症a，b
胃肠疾病
腹痛、b肠套叠、a，b恶心b
全身疾病和接种部位条件
虚弱，b不适ab
肝胆疾病
黄疸b
免疫系统紊乱
过敏性休克，a一种类似血清病的疾病b
肌肉骨b关节炎、b肌肉无力、b肌痛b
神经系统疾病
脑病、a头痛、a脑膜炎、b神经炎、b神经病、b瘫痪b
皮肤和皮下组织疾病
脱发、b型多形红斑、b型扁平苔藓、b型瘙痒症、a，b型史蒂文斯-约翰逊综合征a
血管疾病
脉管炎b
a以下INFANRIX（1997年在美国获得许可）。
b在ENGERIX-B之后（1989年在美国获得许可）。
7药物相互作用
7.1同时接种
在一项临床试验中评估了同时接种PEDIARIX、Hib结合疫苗（惠氏制药公司；不再在美国获得许可）和7价肺炎球菌结合疫苗（惠氏制药公司）后的免疫反应（惠氏制药公司；不再在美国获得许可）和7价肺炎球菌结合疫苗（惠氏制药公司）在临床试验中进行了评估【参见临床研究（14.3）】.
当PEDIARIX与其他注射疫苗同时使用时，应使用单独的注射器在不同的注射部位注射。PEDIARIX疫苗不应与任何其他疫苗在同一注射器中混合。
7.2免疫抑制疗法
免疫抑制疗法，包括放疗、抗代谢药、烷化剂、细胞毒性药物和皮质类固醇（使用剂量大于生理剂量），可能会降低对PEDIARIX的免疫反应。
8在特定人群中使用
8.4儿童使用
根据临床研究，PEDIARIX疫苗在6周至6个月年龄组中的安全性和有效性已得到确认【参见不良反应（6.1）、临床研究（14.1、14.2）】。6周至6个月婴儿的证据支持PEDIARIX疫苗在7个月至6岁年龄组的安全性和有效性。尚未评估PEDIARIX疫苗对6周以下婴儿和7至16岁儿童的安全性和有效性。
11描述
PEDIARIX【吸附白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳、乙型肝炎（重组）和灭活脊髓灰质炎病毒疫苗】是一种用于肌肉注射的无感染无菌疫苗。每0.5毫升剂量配制成含有25微克白喉类毒素、10微克破伤风类毒素、25微克灭活百日咳毒素（PT）、25微克丝状血凝素（FHA）、8微克百日咳杆菌粘附素（69千道尔顿外膜蛋白）、10微克HBsAg、40个1型脊髓灰质炎病毒D-抗原单位（DU）（Mahoney）、8个2型脊髓灰质炎病毒D-抗原单位（MEF- 1）和32个3型脊髓灰质炎病毒D-抗原单位（白喉、破伤风和百日咳的成分与INFANRIX和KINRIX疫苗中的成分相同。乙型肝炎表面抗原与 ENGERIX-B相同。
白喉毒素是由细菌生长产生的白喉棒状杆菌在含有牛提取物的芬顿介质中。破伤风毒素是由生长破伤风梭菌在源自牛酪蛋白的改良Latham培养基中。这些提取物中使用的牛材料来自美国国务院美国农业部（USDA）已经确定，牛海绵状脑病（BSE）既不存在也不存在过度风险。两种毒素都用甲醛解毒，通过超滤浓缩，并通过沉淀、透析和无菌过滤纯化。
无细胞百日咳抗原（百日咳杆菌、FHA和百日咳杆菌素）是从百日咳博德特氏菌(B.百日咳）在改良的Stainer-Scholte液体培养基中培养。从发酵液中分离铂和FHA；通过热处理从细胞中提取肌动蛋白絮凝作用。抗原在连续的色谱和沉淀步骤中被纯化。使用戊二醛和甲醛对PT进行解毒℉HA和珀塔廷用甲醛处理过。
乙肝表面抗原是通过基因工程培养获得的酿酒酵母合成培养基中携带乙肝病毒表面抗原基因的细胞。表达的表面抗原南酿酒酵母通过几个物理化学步骤纯化细胞，包括沉淀、离子交换层析和超滤。
灭活脊髓灰质炎病毒成分是一种增强效力的成分。3种脊髓灰质炎病毒毒株均在微载体培养的猴肾细胞VERO细胞中单独生长。在VERO细胞培养和/或病毒培养期间使用小牛血清和乳清蛋白水解产物。小牛血清来自美国农业部认定不存在疯牛病过度风险的国家。澄清后，通过超滤、渗滤和连续色谱步骤纯化每种病毒悬液，并用甲醛灭活。然后将3种纯化的病毒株合并，形成三价浓缩物。
白喉和破伤风类毒素和百日咳抗原（灭活的PT、FHA和百日咳杆菌素）分别吸附在氢氧化铝上。乙型肝炎成分被吸附在磷酸铝上。白喉和破伤风类毒素的效力是通过测量预先免疫的豚鼠体内中和抗毒素的量来确定的。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）对以前免疫过的小鼠血清测定无细胞百日咳组分（灭活的百日咳杆菌、FHA和百日咳杆菌素）的效力。乙型肝炎成分的效力通过HBsAg ELISA确定。灭活脊髓灰质炎病毒成分的效力通过使用D-抗原ELISA和对先前免疫过的大鼠血清进行脊髓灰质炎病毒中和细胞培养测定来确定。
每0.5毫升剂量含有氢氧化铝和磷酸铝作为佐剂（配方中含0.7毫克铝）和≤4.4毫克氯化钠。铝含量通过化验来测量。每剂还含有≤100微克的残留甲醛和《100微克的聚山梨醇酯80（吐温80）。硫酸新霉素和硫酸多粘菌素B用于脊髓灰质炎病毒疫苗生产过程，最终疫苗中可能含有每剂≤0.05纳克新霉素和≤0.01纳克多粘菌素B。用于生产HBsAg抗原的程序导致产品含有≤5%的酵母蛋白。
预充式注射器的顶端盖帽和橡胶柱塞塞不是由天然橡胶胶乳制成的。
PEDIARIX的配方不含防腐剂。
12临床药理学
12.1作用机制
白喉
白喉是一种急性毒素介导的传染病，由产毒菌株引起C. 白喉杆菌科。对疾病的保护是由于白喉毒素的中和抗体的发展。0.01 IU/mL的血清白喉抗毒素水平是提供一定程度保护的最低水平；0.1 IU/mL的水平被视为具有保护作用。2
破伤风
破伤风是一种急性毒素介导的疾病，由以下病毒释放的强效外毒素引起C.泰塔尼。对疾病的保护是由于破伤风毒素中和抗体的发展。通过中和试验测得的血清破伤风抗毒素水平至少为0.01 IU/mL被视为最低保护水平。3，4大于0。1 IU/mL的水平被视为具有保护作用。5
百日咳
百日咳是一种呼吸道疾病，由以下原因引起B.百日咳。不同组件的作用由B.百日咳百日咳的发病机理或对百日咳的免疫力尚不清楚。没有确定的百日咳保护血清学相关性。
乙型肝炎
感染乙型肝炎病毒可导致严重后果，包括急性大面积肝坏死和慢性活动性肝炎。慢性感染者患肝硬化和肝细胞癌的风险增加。
抗乙型肝炎表面抗原的抗体浓度>10 mIU/mL被认为可以预防乙型肝炎病毒感染。6
脊髓灰质炎
脊髓灰质炎病毒是一种肠道病毒，属于小核糖核酸病毒家族。已经确定了三种脊髓灰质炎病毒血清型（1型、2型和3型）。脊髓灰质炎病毒中和抗体可预防脊髓灰质炎疾病。
13非临床毒理学
13.1致癌、诱变、生育能力受损
尚未评估PEDIARIX的致癌性或致突变性或对生育能力的损害。
14项临床研究
与已获许可的疫苗相比，PEDIARIX的功效基于单个抗原的免疫原性。白喉、破伤风、乙型肝炎和脊髓灰质炎病毒成分的保护存在血清学相关性。在INFANRIX的临床试验中确定了百日咳成分的功效，该成分没有很好的保护相关性。
14.1 INFANRIX的功效
在2项临床研究中评估了INFANRIX疫苗3剂初级系列的疗效。由美国国立卫生研究院（NIH）赞助，在意大利进行的一项双盲、随机、活性白喉和破伤风类毒素（DT）对照试验评估了INFANRIX疫苗在2、4和6个月大时的绝对保护效力。用于INFANRIX疫苗有效性初步分析的人群包括4，481名接种INFANRIX疫苗的婴儿和1，470名接种DT疫苗的婴儿。接种3剂后，INFANRIX疫苗对世卫组织定义的典型百日咳（21天或更长时间的阵发性咳嗽并经培养和/或血清学检测证实感染）的绝对保护效力为84%（95% CI:76%，89%）。当百日咳的定义扩大到包括经培养和/或血清学检测证实感染的临床较轻疾病时，INFANRIX疫苗对咳嗽时间超过7天的疗效为71%（95% CI:60%，78%），对咳嗽时间超过14天的疗效为73%（95% CI:63%，80%）。一项更长的非盲随访期显示，在6岁以下的儿童中，接种3剂后且在出生后第二年没有加强剂量的情况下，INFANRIX疫苗对世卫组织定义的百日咳的疗效为86%（95% CI:79%，91%）。有关详细信息，请参见INFANRIX处方信息。
德国也进行了一项采用家庭接触研究设计的前瞻性疗效试验。在这项研究中，给3、4和5个月大的婴儿接种INFANRIX疫苗对世卫组织定义的百日咳的保护效力为89%（95% CI:77%，95%）。当百日咳的定义扩大到包括临床上较轻的疾病，并通过培养和/或血清学试验证实感染时，INFANRIX对7天以上任何咳嗽的疗效为67%（95% CI:52%，78%），对7天以上阵发性咳嗽的疗效为81%（95% CI:68%，89%）。有关详细信息，请参见INFANRIX处方信息。
14.2 PEDIARIX的免疫学评估
在一项美国多中心研究中，婴儿被随机分为三组:（1）联合疫苗组，接种PEDIARIX疫苗和Hib结合疫苗（惠氏制药公司；不再在美国获得许可）和美国许可的7价肺炎球菌结合疫苗（惠氏制药公司）；（2）接种美国许可的INFANRIX、ENGERIX-B和IPV（赛诺菲巴斯德公司）疫苗的独立疫苗组，同时接种相同的Hib和肺炎球菌结合疫苗；和（3）交错疫苗组，其在接种PEDIARIX疫苗的同时接种相同的Hib结合疫苗，但在2周后接种相同的肺炎球菌结合疫苗。接种时间表为2、4和6个月大。婴儿要么在登记前未接种一剂乙肝疫苗，要么被允许至少接种一剂乙肝疫苗
报名前30天。对于单独的疫苗组，在入组前接种了一剂乙肝疫苗的受试者在4个月大时未接种 ENGERIX-B疫苗。在所有3个疫苗组的受试者中，84%为白人，7%为西班牙裔，6%为黑人，0.7%为亚裔，2.4%为其他种族/族裔。
在接种第三剂PEDIARIX疫苗或INFANRIX疫苗后1个月（范围:20至60天）采集血清，评估对百日咳（PT、FHA和百日咳杆菌素）、白喉、破伤风、脊髓灰质炎病毒和乙型肝炎抗原的免疫反应。在接种联合疫苗组PEDIARIX疫苗的受试者中，针对PT、FHA和百日咳杆菌粘附素的接种前值以及白喉、破伤风和脊髓灰质炎病毒的血清保护率进行调整后的几何平均抗体浓度（GMCs）显示不劣于单独接种疫苗后的结果（表3）。
由于研究中受试者之间的乙肝疫苗接种计划存在差异，因此没有预先定义乙肝免疫反应的非劣效性临床限制。然而，在之前的一项美国研究中，PEDIARIX疫苗在乙肝免疫应答方面并不劣于INFANRIX疫苗、ENGERIX-B疫苗和口服脊髓灰质炎疫苗。
表3.与2、4和6个月时同时接种Hib结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗（PCV7）时单独同时注射INFANRIX、ENGERIX-B和IPV（剂量3剂量后1月）相比，接种后的抗体反应
| 抗体 | PEDIARIX、Hib疫苗和PCV7 | INFANRIX、ENGERIX-B、IPV、Hib疫苗和PCV7 |
| （n = 154-168） | （n = 141-155） | |
| 抗白喉类毒素
%≥0.1 IU/mLb |
99.4 | 98.7 |
| 抗破伤风类毒素
%≥0.1 IU/mLb |
100 | 98.1 |
| 抗PT
% VRc GMCb |
98.7
48.1 |
95.1
28.6 |
| 抗FHA
% VRc GMCb |
98.7
111.9 |
96.5
97.6 |
| 抗百日咳杆菌粘附素
%VRc GMCb |
91.7
95.3 |
95.1
80.6 |
| 抗脊髓灰质炎1
%≥1:8b、d |
100 | 100 |
| 抗脊髓灰质炎2
%≥1:8b、d |
100 | 100 |
| 抗脊髓灰质炎3
%≥1:8b、d |
100 | 100 |
| （n = 114-128） | （n = 111-121） | |
| 抗乙肝病毒
%≥10 mIU/mLf GMC (mIU/mL)f |
97.7
1032.1 |
99.2
614.5 |
Hib结合疫苗（惠氏制药公司；不再在美国获得许可）；PCV7（惠氏制药公司）；IPV（赛诺菲巴斯德公司）。
使用的分析方法:抗白喉、抗破伤风、抗PT、抗FHA、抗百日咳杆菌粘附素和抗HBsAg的ELISA抗脊髓灰质炎的微量中和（1、2和3）。
VR =疫苗反应:在最初血清反应阴性的婴儿中，抗体的出现（浓度≥5 EL.U./mL）；在最初血清反应阳性的婴儿中，至少维持疫苗接种前的浓度。
GMC =几何平均抗体浓度。GMC根据疫苗接种前的水平进行调整。
a为期一个月的血液采样，时间范围:20至60天。
b . PEDIARIX疫苗的血清保护率或GMC不低于单独接种疫苗（抗PT、抗FHA和抗百日咳杆菌粘附素疫苗的GMC比率【单独疫苗组/联合疫苗组】<1.5的上限为90%可信区间，抗PT和抗百日咳杆菌粘附素疫苗的差异上限为95%可信区间）白喉和破伤风血清保护率【单独疫苗组减去联合疫苗组】<10%，三种脊髓灰质炎病毒<5%）。GMC根据疫苗接种前的水平进行调整。
c PT、FHA和百日咳杆菌粘附素的疫苗应答率差异（单独疫苗组减去联合疫苗组）的95% CI上限分别为0.31、1.52和9.46。非劣效性无临床限制。
d脊髓灰质炎病毒中和抗体滴度。
e表中显示的乙肝血清保护率和GMCs分析不包括之前接种过乙肝疫苗的受试者。
f未定义非劣效性的临床限值。
14.3同时疫苗接种
在一项美国多中心研究中【参见临床研究（14.2）】与2周前相比，与7价肺炎球菌结合疫苗（惠氏制药公司）同时接种时，没有证据表明对PEDIARIX疫苗的免疫应答受到干扰。
来自美国多中心研究的联合疫苗组和单独疫苗组在接种第三剂疫苗后1个月（范围:20至60天）的抗PRP（Hib聚核糖基核糖醇磷酸酯）血清保护率和肺炎球菌抗体的GMCs【参见临床 研究报告（14.2）】表4列出了。
表4.与PEDIARIX疫苗或INFANRIX疫苗同时接种第三剂Hib结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗（PC V7）1个月后的抗PRP血清保护率和肺炎球菌抗体GMCs（微克/毫升），
| ENGERIX-B和IPV | PEDIARIX、Hib疫苗和PCV7 | INFANRIX、ENGERIX-B、IPV、Hib疫苗和PCV7 |
| （n = 161-168） | （n = 146-156） | |
| % (95% CI) | % (95% CI) | |
| 抗PRP
≥0.15 mcg/mL |
100 (97.8, 100) | 99.4 (96.5, 100) |
| 抗PRP
≥1.0 mcg/mL |
95.8 (91.6, 98.3) | 91.0 (85.3, 95.0) |
| GMC（95%置信区间） | GMC（95%置信区间） | |
| 肺炎球菌血清型 | ||
| 4 | 1.7 (1.5, 2.0) | 2.1 (1.8, 2.4) |
| 6B | 0.8 (0.7, 1.0) | 0.7 (0.5, 0.9) |
| 9V | 1.6 (1.4, 1.8) | 1.6 (1.4, 1.9) |
| 14 | 4.7 (4.0, 5.4) | 6.3 (5.4, 7.4) |
| 18C | 2.6 (2.3, 3.0) | 3.0 (2.5, 3.5) |
| 19F | 1.1 (1.0, 1.3) | 1.1 (0.9, 1.2) |
| 23F | 1.5 (1.2, 1.8) | 1.8 (1.5, 2.3) |
Hib结合疫苗（惠氏制药公司；不再在美国获得许可）；PCV7（惠氏制药公司）；IPV（赛诺菲巴斯德公司）。
使用的分析方法:抗PRP和7种肺炎球菌血清型的ELISA。
GMC =几何平均抗体浓度。
a为期一个月的血液采样，时间范围:20至60天。
15 参考文献
1.疾病控制和预防中心。0- 18岁人群的推荐免疫计划——美国，2010年。MMWR。2010;58(51&52).
2.Vitek CR和Wharton M白喉类毒素。载于:Plotkin SA，Orenstein WA和Offit PA编辑。疫苗。第五版。桑德斯；2008:139- 156.
3.瓦西拉克SGF，罗珀MH，克雷斯汀格K和奥伦斯坦WA。破伤风类毒素。载于:Plotkin SA，Orenstein WA和Offit PA编辑。疫苗。第五版。桑德斯；2008:805-839.
4.美国食品药品监督管理局卫生与公众服务部。生物的
产品；细菌疫苗和类毒素；实施疗效审查；提议的规则。联邦公报。1985年12月13日；50(240):51002-51117.
5.疾病控制和预防中心。关于免疫的一般性建议。
免疫实践咨询委员会的建议(ACIP)。MMWR。2006;55（RR-15）:1-48
6.安布罗希F，弗里希-尼格迈尔W，克雷姆斯纳P，等。乙肝表面抗原疫苗诱导抗体的持久性和成人受试者加强疫苗接种的必要性。研究生医学博士。1987;63（补编第2号）:129- 135页。
7.Sutter RW，Pallansch MA，Sawyer LA，等。定义与预测保护性疫苗效力相关的替代血清学试验:脊髓灰质炎病毒疫苗接种。在:威廉姆斯JC，金塔尔KL，伯恩斯DL，刘易斯Jr BP，编辑。联合疫苗和同时接种。
当前问题和观点。纽约州纽约市:纽约科学院；1995:289-299.
16如何供应/储存和搬运
PEDIARIX采用0.5毫升单剂量一次性预灌装TIP-LOK注射器（Luer Lock注射器）包装，不带针头。TIP-LOK注射器将与Luer Lock兼容针头一起使用。预充式注射器的顶端盖帽和橡胶柱塞塞不是由天然橡胶胶乳制成的。
NDC 58160-811-43 10支装注射器:NDC 58160-811-52。
在2℃至8℃（36℉至46℉）之间冷藏储存。不要冻结。如果疫苗已被冷冻，请丢弃。
17患者咨询信息
向父母或监护人提供以下信息:
告知使用PEDIARIX疫苗进行免疫接种的潜在益处和风险，以及完成免疫接种系列的重要性。
告知接种PEDIARIX疫苗或其他含有类似成分的疫苗可能暂时引起的不良反应。
指示向医务人员报告任何不良事件。
提供国家儿童基金会要求的疫苗信息声明
1986年疫苗伤害法案规定在免疫接种前接种。这些材料可在疾病控制和预防中心（CDC）网站上免费获得
（www.cdc.gov/vaccines）。
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