评估百日咳疫苗对儿童的疗效

百日咳博德特氏菌是儿童疾病百日咳或百日咳的病因。该病的特征是反复咳嗽并伴有吸气性“呜呜”，并伴发绀、皮肤变蓝（在婴儿中尤为常见）和咳嗽相关呕吐发作。这些发作可能持续长达 3 周。在婴儿中，反复咳嗽可能导致呼吸疲劳和呼吸暂停发作，需要住院接受呼吸支持。虽然通常被认为是一种儿童疾病，但青少年和成人的病例越来越频繁。与许多呼吸道感染一样，工业化国家的死亡率很低，但1岁以下和65岁以上的死亡率最高。与其他儿童疫苗可预防疾病不同，百日咳病例数自1980年代以来有所增加。这种增长的原因很复杂。

百日咳疫苗争议

百白破疫苗是一种成熟的儿童疫苗，含有 3 种成分，即白喉和破伤风类毒素以及灭活的全细胞百日咳芽孢杆菌。尽管其在减少百日咳芽孢杆菌感染方面具有明显的有效性，但有人担心疫苗中的百日咳芽孢杆菌成分会导致严重的疫苗后反应，例如热性惊厥和脑病，或脑部非局灶性疾病，这些反应在百日咳疫苗接种后很少发生。

与疫苗的白喉和破伤风成分不同，白喉和破伤风成分定义明确，当给予青少年和成人时，不会引起这些类型的反应，百日咳成分是整个细菌细胞，它有许多不同的、定义不清的抗原（引发疫苗诱导的免疫反应的分子）。在 1970 年代末和 1980 年代初，关于百日咳成分的安全性存在重大争议。1976 年至 1979 年间在英国进行的一项大型研究表明，接种 DTP 疫苗后脑病更常见，但仍然很少见（110,000 次疫苗接种中有 1 次），每 310,000 次疫苗接种中就有 1 次出现长期影响。

1975 年春季，日本有 2 名婴儿在接受 DTP 治疗后 24 小时内死亡，日本政府暂停了 DTP 的管理 2 个月。当疫苗接种恢复时，日本的初始剂量年龄从 3 个月提高到 2 岁，其基本原理是疫苗引起的反应在婴儿中可能更常见。由于百日咳最常发生在 1 岁以下的儿童中，因此从 1975 年的 300 例（3 例百日咳死亡）增加到 1979 年的 40,000 例（41 例死亡）也就不足为奇了。直到 1989 年，在 1981 年日本引入无细胞、基于蛋白质的百日咳疫苗后，百日咳病例数才下降到将疫苗接种年龄提高到 2 岁之前的水平。

开发无细胞百日咳疫苗

开发无细胞疫苗（一种含有细胞物质但不是完整细胞的疫苗）的主要理由是确定抗原成分，从而消除可能诱导非特异性炎症反应的抗原。其次，这种方法可以靶向对感染具有高度保护作用的抗原。日本开发的最初无细胞疫苗是 2 组分（由细菌抗原、丝状血凝素 （FHA） 和灭活百日咳毒素 （PT） 组成）或 4 组分（由抗原、FHA、PT、菌毛和百日咳素组成）。FHA、菌毛和百日咳素在细菌粘附呼吸道上皮细胞方面很重要，而 PT 在血液中诱导大量淋巴细胞（又名淋巴细胞增多症）。淋巴细胞增多是百日咳的一个特征，通常与其他细菌感染不常见，可引起肺动脉高压，并最终导致呼吸衰竭和死亡。

阻断这些毒力因子活性的抗体可预防疾病。目前，美国已批准七种DTaP（白喉和破伤风类毒素、无细胞百日咳）疫苗用于2个月大婴儿的免疫系列接种。2 例仅为 DTaP，2 例为 DTaP 加灭活脊髓灰质炎病毒 （IPV），DTaP-IPV 加结合多糖流感嗜血杆菌血清型 （HIB）、DTaP-IPV 和乙型肝炎病毒 （HBV） 以及 DTaP-IPV-HIB-HBV 各 1 例。DTaP与不同的抗原相结合，限制了孩子需要接受的注射次数。

无细胞百日咳疫苗的有效性

发现 DTaP 疫苗的反应原性低于含有全细胞成分的 DTP 疫苗。在 1990 年代中期，DTaP 在美国取代了 DTP 疫苗，但到 2000 年代初，美国百日咳病例数再次开始大幅增加，2012 年高达 47,000 例（图 2）。病例主要在1岁以下的人群中增加，但在小学生和青少年中也激增。是什么导致了无细胞疫苗时代百日咳病例的持续上升？

最简单的解释是，无细胞疫苗的保护作用不如全细胞疫苗。有证据表明，与全细胞疫苗相比，无细胞疫苗的免疫反应减弱得更快。因此，建议在 11-12 岁时额外接种一剂无细胞百日咳疫苗。

导致疫苗效力下降的因素

其他因素可能进一步导致无细胞疫苗时代百日咳病例的显着增加。首先，用聚合酶链反应（PCR）代替培养物作为主要诊断工具，提高了这一时期生物体检测的灵敏度。

其次，在过去 2 年中，儿童疫苗接种的非医疗豁免有所增加，目前有 47 个州提供。在大多数州，这些豁免是基于宗教信仰，但在 17 个州，它们也可以基于哲学或道德信仰。获得非医疗豁免越容易，未接种疫苗的儿童人数就越多，从而增加了百日咳在学校和社区暴发的可能性。学龄学生可以将这种高度传染性的微生物带回家，并感染未接种疫苗的父母和未接种疫苗的兄弟姐妹，尤其是婴儿。他们也可能将其传播给免疫力减弱且感染风险增加的接种疫苗的儿童。

百日咳病例增加的第三个原因是百日咳素缺乏型百日咳芽孢杆菌菌株的出现。在美国，高达 85% 的百日咳芽孢杆菌分离株缺乏百日咳素。这很重要的原因是，对 pertactin 的抗体反应比对 PT 和 fimbarae 的抗体反应更持久。尽管抗体对 pertactin 和 FHA 同样持久，但据推测，与 FHA 抗体相比，pertactin 抗体在阻断定植方面更胜一筹。因此，当接种疫苗的人被感染时，他们可能保持无症状（由于 FHA 和较小程度的 PT 和股骨抗体）并且仍然会传播百日咳。

Tdap（英语：Tdap）

Tdap 于 2005 年首次获得 FDA 批准，是一种白喉类毒素和百日咳抗原浓度降低的疫苗。CDC 建议所有孕妇在 11-12 岁时接种百日咳加强针，所有其他成年人每隔 10 年接种一次。对轻微的疫苗反应（例如成人 DTaP 的手臂酸痛）的担忧是降低这些抗原浓度的基本原理。安全性数据表明，Tdap是安全的，与神经系统或妊娠并发症无关。免疫力类似于 DTaP。4 年后，Tdap 百日咳的疗效显着减弱。这种免疫力的减弱，加上疫苗接种不足和拒绝接种疫苗，与学校和社区暴发有关。

怀孕期间的 Tdap

2000-2017 年间，84% 的致命百日咳病例发生在 2 个月以下的婴儿中。疾病预防控制中心以及产科医生、助产士、家庭医学从业者和儿科医生的专业协会建议所有孕妇在妊娠 27-36 周之间接受 Tdap。怀孕期间接种 Tdap 疫苗的基本原理是来自新接种疫苗的母亲的百日咳抗体可以通过胎盘转移到子宫内的婴儿。这些抗体将在婴儿住院和死亡风险最大的时期保护婴儿，直到他们在 2 个月时开始接种百日咳疫苗。

与未接种疫苗的母亲相比，接种疫苗的母亲的婴儿对百日咳抗原的抗体水平更高。然而，目前尚无确凿的证据证明预防接种疫苗的母亲婴儿患百日咳的有效性。

最近的一项调查显示，只有 51% 的孕妇在怀孕期间接种了 Tdap 疫苗。疫苗接种率低的部分原因是只有 66% 的孕妇由其提供者提供 Tdap 疫苗接种。疾病预防控制中心和专业协会关于怀孕期间接种百日咳疫苗的建议需要更广泛地遵循，以降低新生儿的百日咳风险。

mRNA疫苗能解决百日咳疫苗的缺点吗？

与脊髓灰质炎、破伤风、白喉、肺炎链球菌、乙型流感嗜血杆菌、麻疹、腮腺炎和风疹等其他儿童疫苗相比，百日咳疫苗的效果较差，这一事实既令人不安又复杂。一种潜在的解决方案可能是使用已被证明对 SAR-CoV-2 有效的 mRNA 疫苗技术来尝试开发更有效的百日咳疫苗平台。不幸的是，针对这两种病原体的疫苗都有类似的缺点，即免疫力减弱。显然，需要更好地了解无细胞百日咳疫苗产生的免疫反应，以解决目前使用的疫苗的缺点。