Using Bacterial Toxins to Foster Human Health
利用细菌毒素促进人类健康
用免疫毒素对抗癌症
当身体某个部位的异常细胞失控，不受控制地复制并可能扩散到身体的其他部位时，就会发生癌症。细菌毒素可以帮助控制这些流氓细胞吗？以免疫毒素的形式，它们可以。
免疫毒素由与植物或细菌毒素蛋白融合的抗体组成，即白喉棒状杆菌（白喉毒素）和铜绿假单胞菌（外毒素A）。 白喉毒素和外毒素 A 具有相似且特征明确的机制——它们修饰哺乳动物延伸因子 2 （eEF-2） 以抑制蛋白质翻译，导致细胞死亡。免疫毒素的抗体部分靶向癌细胞高度表达的受体（特异性受体因免疫毒素和癌症类型而异）。当抗体与受体结合时，毒素可以进入并杀死癌细胞。
免疫毒素在临床上取得了一些成功。1999 年，美国食品和药物管理局 （FDA） 批准第一种免疫毒素 denileukin diftitox （Ontak®） 用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤 （CTCL），这是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤。Denileukin diftitox 由细胞因子 IL-2 片段组成，IL-2 靶向在恶性 T 细胞上高度表达的 IL-2 受体，与部分白喉毒素结合。由于生产问题和制造改进，它最终退出了市场。最近，Citius Pharmaceuticals 创造了一种新版本的疗法 （I/ONTAK®），与原始疗法相比，该疗法具有更好的纯度和生物活性，并有望治疗持续性或复发性 CTCL。
另一个例子是moxetumomab pasudotox（Lumoxiti®），依赖于外毒素A的细胞毒性活性。 它由靶向CD22的抗体组成，CD22是一种在恶性B细胞上高度表达的蛋白质，与外毒素A衍生的肽结合。一项 3 期临床试验表明，在 80 名患有毛细胞白血病（HCL，一种 B 细胞癌）的成年患者中，75% 的患者对 moxetumomab pasudotox 治疗有反应，其中 41% 表现出完全反应（即在治疗结束时骨髓或血液中没有 HCL 的证据）。此后，该产品已获得 FDA 批准用于治疗 HCL。
免疫毒素确实有一些缺点。例如，它们被人体的免疫系统视为“外来物”，这可能导致中和抗体的发展，从而阻碍其功效。研究人员正在探索如何降低免疫毒素的免疫原性，例如通过修饰抗体和毒素结构域和/或将免疫调节药物与基于毒素的疗法结合使用。
肉毒杆菌毒素：美容和医学奇迹
肉毒杆菌毒素 （BT） 是一种由食源性细菌病原体肉毒杆菌产生的强效神经毒素。虽然 BT 有 7 种血清型（A、B、C1、D、E、F 和 G），但它们都通过阻断突触前运动神经元释放乙酰胆碱（一种神经递质）起作用，从而阻止神经元放电。结果：肌肉麻痹。
虽然摄入BT会导致肉毒杆菌中毒，这是一种危及生命的疾病，但其麻痹特性也被用于临床用途。从这个意义上说，BT以其化妆品应用而闻名。它通常被称为肉毒杆菌毒素®，它是源自 BT 血清型 A 或 B 的几种产品之一。面部 BT 注射用于抚平“皱眉纹”、额头皱纹和鱼尾纹，以及其他美学面部调整。它还被探索用于标签外皮肤病适应症，包括脱发和牛皮癣。这些产品含有极少量的纯化 BT——不到 1 克纯化的毒素就足以生产全球一年的肉毒杆菌毒素®产品供应。
除了美容用途外，BT疗法还被FDA批准用于一系列医学适应症。这种毒素能够放松肌肉，使其有利于以肌肉多动为特征的疾病，包括各种形式的肌张力障碍（不自主肌肉收缩）和尿失禁。当注射到外分泌腺组织时，BT可以帮助控制多汗症（出汗过多）和流涎（唾液分泌过多）。常规（即每 3 个月）将 BT 注射到头颈部的各个区域也可以减轻偏头痛，可能是通过阻断与慢性偏头痛发展有关的化合物（例如神经肽和炎症肽）的释放。最近的研究表明，面部注射BT也可能有效控制抑郁症。
类毒素疫苗
虽然在某些情况下（例如，在免疫毒素治疗的背景下）毒素介导的抗体产生是不可取的，但科学家们已经利用这一特性来生产针对细菌病原体破伤风梭菌（引起破伤风）和白喉梭菌（导致白喉）的疫苗。 如前所述，白喉毒素抑制蛋白质合成。破伤风衣原体产生破伤风痉挛素，这是一种毒素，可阻止中枢神经系统神经元释放抑制性神经递质，导致神经元过度活跃和肌肉收缩。
白喉和破伤风疫苗含有灭活的白喉衣原体和破伤风衣原体毒素（即类毒素）。类毒素与百日咳Bordatella（引起百日咳或百日咳的细菌）的抗原一起构成了DTaP疫苗，该疫苗从2个月大开始给儿童接种。另一种版本的疫苗 TdaP 适用于 10 岁及以上的青少年和成年人，建议每 10 年接种一次加强剂。当免疫细胞遇到类毒素时，它们会产生抗体，可以在感染过程中识别和中和真正的毒素。
为此，白喉和破伤风类毒素疫苗在控制这些曾经流行的疾病方面发挥了重要作用。例如，在广泛接种疫苗之前，美国在 100,000-200,000 年代有 200,000 例白喉病例。2021 年，美国仅报告了 1 例白喉病例，破伤风病例也同样有所下降。
细菌毒素-抗毒素系统：新的抗菌靶点？
细菌不仅会产生伤害宿主细胞的毒素，还会产生伤害宿主细胞的毒素。这些毒素是存在于许多细菌中的毒素-抗毒素 （TA） 系统的一部分，其中 II 型 TA 系统的特征最为明确（结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌和淋病奈瑟菌等病原体都含有它们）。在这些系统中，细胞内毒素与蛋白质抗毒素结合形成复合物。在某些条件下，抗毒素被蛋白酶降解，释放毒素以停止关键的细胞过程（例如，抑制 DNA 旋转酶活性、切割 RNA 等）。为什么？有多种假设。例如，TA系统可能是应激反应的一部分，以在压力条件下（例如，营养匮乏）阻止细菌生长，然后在条件改善时再次启动它。
无论其目的是什么，科学家们都在探索II型TA系统如何作为抗菌剂的靶标，换句话说，是否有可能利用毒素来对抗产生它们的细菌？已经研究了几种策略，包括产生破坏或阻止 TA 蛋白复合物形成的肽，或阻止抗毒素的翻译，从而防止抗毒素中和毒素。例如，科学家设计了抑制大肠杆菌中mazEF和hipBA TA系统（分别切割mRNA和阻止tRNA合成）抗毒素翻译的肽，导致生长停滞。
鉴于TA系统在细菌世界中无处不在，研究人员还在研究如何特异性地靶向病原体的TA系统，同时使体内无害/有益的微生物不受伤害，从而实现窄谱治疗。然而，大多数研究都位于体外和临床前实验领域。需要更多的工作来了解TA靶向抗菌剂的适用性和可行性。
底线
细菌毒素是有毒的。然而，研究人员可以修改并战略性地将它们用于有益的目的——这些毒素既可以是我们的朋友，也可以是我们的敌人。考虑到这一点，科学家们已经并将继续探索如何利用细菌毒素来促进健康和预防疾病。
微生物毒素比人类更能帮助人！生活在土壤真菌中的细菌会产生毒素，可以保护宿主免受微小捕食者的侵害。
