Hepatitis B Vaccination: A Historical Overview with a Focus on the Italian Achievements
乙型肝炎疫苗接种：以意大利成就为重点的历史概述
Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute， Università degli Studi， 20133 Milano， 意大利
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应向其发送信件的作者。
病毒 2022， 14（7）， 1515;https://doi.org/10.3390/v14071515
收到的意见书日期：2022 年 6 月 22 日 / 修订日期：2022 年 7 月 8 日 / 录用日期： 2022-07-08 / 出版日期：2022年7月11日
（本文属于意大利乙型肝炎病毒研究特刊：从流行病学到治疗)
摘要
在全球范围内，疫苗接种是控制和预防急性和慢性乙型肝炎（包括肝硬化和肝癌）的最有效方法。根据世卫组织的建议，世界上有190个国家已将乙型肝炎疫苗接种纳入其国家儿童免疫规划，其安全性、免疫原性和有效性都非常出色。接种疫苗后，健康儿童的血清保护率接近100%，健康成人的血清保护率超过95%。抗HBs的持续性与接种疫苗后达到的抗体峰值有关。抗体持续时间越长，峰值越高。抗HBs的丧失并不一定意味着免疫力的丧失，因为大多数接种疫苗的人保留了对HBsAg的免疫记忆，并在加强免疫后迅速产生强烈的记忆删除反应。有证据表明，启动后保护持续时间可以持续至少 35 年。因此，目前不建议接种加强剂量的疫苗来维持健康接种疫苗者的长期免疫力。在意大利，乙型肝炎疫苗接种取得了成功。2020年，意大利成为欧洲首批获得世卫组织区域乙型肝炎控制目标验证的国家之一。
1. 引言
2. 乙型肝炎疫苗
1980 年代初，法国和美国开发了第一批乙型肝炎疫苗，称为血浆衍生疫苗，方法是从 HBsAg 携带者的血液中获取 22 nm 乙型肝炎表面抗原 （HBsAg） 颗粒，然后通过用尿素、胃蛋白酶、甲醛的组合处理灭活和纯化， 和热量。这些第一代疫苗已用于数百万人，具有出色的安全性和有效性记录[3,4]（表1）。
表 1.乙型肝炎疫苗。
| 代 | 年 | 疫苗类型 |
|---|---|---|
| 1 | 1982 | 血浆衍生疫苗 |
| 2 | 1986 | 在酵母中表达的重组HBV DNA疫苗 |
| 3 | 1990 | 在哺乳动物细胞中表达的重组 pre-S/S 疫苗 |
| 4 | 含佐剂的重组HBV疫苗（AS04、CpG） |
尽管取得了这一成功，但欧洲和北美都越来越担心用于疫苗制备的血浆可能被其他血源性病毒污染，例如HIV（人类免疫缺陷病毒），它与HBV有几种传播方式。虽然没有记录到HIV或任何其他由HB（乙型肝炎）疫苗接种引起的感染病例，但对血浆衍生疫苗安全性的毫无根据的担忧限制了此类疫苗的使用，这些疫苗在1980年代中期左右被重组DNA疫苗（rec-DNA疫苗）所取代。使用这种新技术开发的疫苗（第二代疫苗）是通过在基因工程哺乳动物细胞或含有HBV表面基因（S基因）的酵母细胞（酿酒酵母）中表达HBsAg蛋白来生产的[5,6]。特别是，酵母衍生疫苗的制备涉及一系列多个步骤，包括从HBV中分离S基因并将其插入酵母细胞中，酵母细胞在发酵过程中繁殖以产生大量的HBsAg。提取和纯化后，表达的 HBsAg 多肽自组装成球形非感染性颗粒，几乎与 HBsAg 载体血清中发现的 22 nm 颗粒相同。下一步是将HBsAg吸附在氢氧化铝或Al（OH）上3，可作为增强疫苗免疫原性的佐剂。这种高度复杂的新型基因工程技术提供了生产无限供应疫苗的潜力，从而在全球范围内扩大了疫苗接种范围（图1）。
图 1.乙型肝炎重组疫苗制备的关键步骤。
在 1990 年代，第三代 HB 疫苗是在 HBV 转染的哺乳动物细胞中生产的，例如 CHO（中国仓鼠卵巢）或小鼠来源的细胞系，它们表达和分泌小 S 和中间 pre-S2 糖蛋白或所有三种病毒包膜蛋白（即 S、pre-S1、pre-S2）。有证据表明，与含酵母菌的含S疫苗相比，含有pre-S/S蛋白的疫苗可以诱导更高、更快的抗体反应，因此，它们在为常规疫苗无反应或反应较差的人群接种疫苗方面可能更有效[7,8,9]。最近，两项 3 期、双盲、随机、多中心研究表明，3 抗原乙型肝炎疫苗（TAV，含有 S、pre-S1 和 pre-S2 抗原）能够在 18 岁或以上的健康成年人中引起强大的免疫反应，并且在 45 岁或以上的个体中优于单一抗原疫苗（MAV， 含有S抗原）[10,11]。此外，TAV接种后实现的快速和高血清保护率表明，该疫苗可以比MAV更早地为更多的成年人提供血清保护。这些发现可能具有临床意义，特别是对于大量对常规乙型肝炎疫苗无反应的成人患者、乙型肝炎感染风险较高的患者以及更容易发生与 HBV 感染相关的严重并发症的患者。
为了更容易将乙肝疫苗接种引入针对婴儿和儿童的现有免疫计划中，随后开发了各种联合疫苗配方。其中，六价疫苗或六合一疫苗能够同时预防六种疾病（白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、乙型肝炎和乙型流感嗜血杆菌引起的侵袭性感染）于2000年10月在欧盟获得授权，用于婴儿出生后第一年的初级免疫接种（从2个月大开始，每隔1-2个月接种三剂），并在出生后6-12个月接种加强剂。初级疫苗接种系列结束。研究表明，对于这些组合中的每一种，各种抗原成分都保持高度免疫原性、安全性和良好的耐受性，通过减少注射次数接种广泛有效的疫苗来促进疫苗接种计划。这意味着减少婴儿的不适，有利于父母的依从性，并以较低的成本提高实现和维持足够的疫苗接种覆盖率。
含有甲型肝炎和乙型肝炎抗原的联合疫苗已经成功制备，可对这两种疾病提供双重保护。甲型肝炎和乙型肝炎感染风险增加的人群，如低流行区至高流行区的旅行者和军人，尤其受益于引入此类疫苗，其免疫原性和安全性与甲型肝炎和乙型肝炎单价疫苗的单独接种相当[12,13]。
已经制备了新的佐剂，旨在改善对常规乙型肝炎疫苗无反应或低反应的特殊群体对HBsAg的免疫反应。其中，一种含有磷酸铝和3-O-脱氧基1-4′单磷脂质A（MPL）的HBsAg的增强免疫原性疫苗已成功开发并在多个国家用于免疫系统受损患者的主动免疫接种，例如肾功能不全患者，包括血液透析前和血液透析患者以及肝移植患者[14，最近，FDA和EMA批准了一种掺杂CpG（胞嘧啶磷酸鸟苷）的重组单价HBV疫苗，能够通过TLR9刺激先天免疫[16]。这种新疫苗目前仅被批准用于成人，需要在一个月内接种两剂。这种新疫苗的特点（即更短的时间表、更早的血清保护、更高的依从性和血清保护率）使其成为低/无反应个体的 HB 疫苗接种的额外选择。
3. 疫苗接种
随着乙型肝炎疫苗的出现，工业化国家的疫苗接种策略最初针对的是暴露于乙肝病毒感染行为或职业风险较高的人群的免疫接种，包括医护人员、男男性行为者（MSM）、有多个性伴侣的人、静脉注射吸毒者（IVDU）、慢性感染者的家庭接触者、慢性感染者的家庭接触者、慢性肝炎感染者、慢性肝炎感染者、慢性肝炎患者、乙型肝炎病毒感染者、乙型肝炎患者 HBsAg 携带者母亲所生的婴儿，以及一些将患者亚组定义为血友病患者和多输血患者以及血液透析维持的患者所生的婴儿。为这些高危人群接种疫苗对个人有益，但对控制和预防整个人群的乙型肝炎影响很小或没有影响。因此，由于这种疫苗接种政策未能降低乙型肝炎负担，WHO扩大免疫规划全球咨询小组建议所有国家在1997年之前将普遍接种婴儿或青少年乙型肝炎疫苗（或两者兼而有之，如果经济上可行）[17]。目前，全世界已有190个国家实施了这一建议。
3.1. 意大利战略
在意大利，疫苗接种始于1983年，首先针对HBV感染风险较高的人群，特别是医护人员、IVDU、HBsAg携带者母亲所生的婴儿和血液透析患者。1991年，所有婴儿和所有12岁儿童的全民疫苗接种成为法律，后者仅限于接种疫苗的前12年[18]。因此，在2003年底（或实施该免疫计划12年后），停止了青少年的疫苗接种（因为这个年龄段的儿童已经覆盖），而婴儿的疫苗接种则得以维持（图2）。
图2.意大利乙型肝炎疫苗接种策略。
对孕妇进行强制性的HBsAg筛查，以确定出生时需要同时接受HBIg（乙型肝炎免疫球蛋白）和疫苗治疗的婴儿，以及建议对职业或生活方式暴露于HBV感染风险较高的人进行疫苗接种。
在意大利，由于公众对乙型肝炎及其后果的高度认识，乙型肝炎疫苗接种广受好评。疫苗的接种速度很快，在短时间内就达到了95%左右的覆盖率，但每年都有一些波动和地理差异，与南部地区相比，北部地区的覆盖率更高[19]。由于这项政策，截至2021年底，超过2500万名42岁或以下的意大利人（即42个出生队列）已经接种了乙型肝炎疫苗，并成功接种了乙型肝炎疫苗。
3.2. 免疫原性和安全性
按照经典的接种方案，在第 0、1 和 6 个月接种三剂疫苗的整个疗程后，浓度等于或高于 10 mIU/mL（被认为具有保护性的抗体阈值）的抗 HBs 血清保护率在健康儿童中接近 100%，在健康成人中接近 95%，但在免疫系统受损的患者（包括 HIV 感染者）和老年人中较低， 肥胖和重度吸烟者[20,21,22,23,24]。接受血液透析或免疫抑制剂治疗的患者需要更高剂量的疫苗和更多的注射才能获得保护[14,15]。佐剂疫苗和重组三抗原（pre-S1、pre-S2和S）疫苗的接种似乎可有效增强此类患者的免疫应答[9]。
除了与宿主相关的因素（即年龄、性别、免疫能力、遗传学、合并感染）外，还发现与疫苗和疫苗接种相关的因素会影响对疫苗接种的反应。其中，疫苗接种的剂量和时间表、注射部位和给药途径是实现最佳免疫反应的关键因素。每剂诱导保护性免疫反应的HBsAg蛋白量因制造商而异，部分原因是用于配制各种疫苗的纯化和灭活生产过程。一般来说，婴儿的疫苗剂量比成人所需的剂量低50%。
通常建议采用两种主要免疫接种方案以达到最佳保护效果：快速接种方案，在第 0、1 和 2 个月进行免疫接种，可更快地提供保护，以及第二剂和第三剂之间间隔较远的接种方案，例如在第 0、1 和 6 个月进行免疫接种，这需要更长的时间来诱导保护，但会产生更高的抗 HBs 抗体滴度。乙型肝炎疫苗在儿童和成人的三角肌区域肌肉注射，新生儿在大腿前外侧肌肉注射。在臀部注射疫苗时，抗体反应较低[20]。皮下给药仅适用于重度出血性疾病（即血友病患者）患者，不推荐皮内给药[25]。
几项后续研究表明，乙型肝炎疫苗接种具有出色的安全性。副作用（红斑、硬结和肿胀）通常是轻微的、短暂的，并且局限于注射部位。全身反应包括疲劳、低热、头痛、不适、皮疹、荨麻疹、腹痛、关节痛和肌痛等。
1998年，来自法国的病例报告引起了法国公众的关注，即乙型肝炎疫苗接种可能与多发性硬化症（MS）或其他脱髓鞘疾病（如格林巴雷综合征）的新发病例有关。这种担忧导致法国乙型肝炎疫苗的接种率大幅下降。根据谨慎原则，卫生部于1998年10月暂停了针对青春期前儿童的乙型肝炎学校免疫方案。然而，根据对法国药物警戒数据的分析和对特定流行病学研究结果的广泛评价，未发现乙型肝炎疫苗接种与MS之间存在因果关系[26,27,28]。2004年和2009年，Hernan等和Mykaeloff等开展的两项病例对照研究再次揭示了疫苗接种与MS发生风险增加之间的联系[29,30]。然而，WHO全球疫苗安全咨询委员会（Global Advisory Committee on Vaccine Safety）进一步反驳了这种关联，该委员会指出，从这些研究中获得的证据不足以支持这种因果关系，因此不足以令人信服地证明停止既定的疫苗接种免疫计划是合理的，而疫苗接种的益处已得到普遍证明[31]。
孕妇或哺乳期妇女不禁忌接种疫苗。唯一的绝对禁忌症是已知对疫苗的任何成分过敏的受试者，或在先前给药后表现出超敏反应迹象的受试者。
3.3. 长期保护和对加强剂的需求
婴儿普遍接种疫苗的成功取决于这样一个事实，即疫苗诱导的免疫力可以在青春期和成年期持续，此时接触乙肝病毒的风险显着增加。完整的初级疫苗接种过程所赋予的免疫力持续时间仍然是一个有争议的问题，在制定国家疫苗接种政策时可能会产生广泛的影响。需要明确回答的问题包括：疫苗接种后的免疫力预计能持续多长时间？免疫力是否取决于保护浓度（≥10 mIU/mL）下抗HBs抗体的持久性？是否需要加强疫苗接种来维持免疫力？
在免疫功能正常的疫苗接种者中，抗HBs浓度为10mIU/mL或更高，理想情况下在初次接种最后一剂后2-3个月进行测量，被认为是针对急性症状性疾病和慢性乙型肝炎感染发作的原发性免疫应答的可靠标志物[32]。有证据表明，初次免疫后达到的抗HBs浓度是抗体持续时间和长期保护的强预测因子[33,34,35]。抗HBs抗体的持久性与初次免疫后立即形成的峰值水平相关。换句话说，峰值越高，抗体持续的时间就越长。几项后续研究表明，疫苗诱导的抗体水平会随着时间的推移而下降，在接种疫苗的第一年内迅速下降，此后下降得更慢。无论峰值抗体水平的大小如何，其下降都遵循相似的动力学[36,37]。然而，尽管抗体会随着时间的推移而减弱，但其丧失并不一定意味着失去保护，因为对HBsAg的免疫记忆可能比抗体检测更持久[33,34,38,39]。事实上，失去抗HBs抗体血清保护水平的接种疫苗的个体仍然保持T细胞记忆，当通过重新接种疫苗或自然暴露于HBV激活时，能够触发B细胞产生抗HBs。因此，失去抗体的疫苗接种者在加强免疫（所谓的增强性）或自然暴露于HBV时通常会产生快速而强烈的记忆删除反应。因此，没有证据表明健康的疫苗接种者仅仅因为抗 HBs 抗体水平低于 10 mIU/mL 而失去免疫力。换言之，抗HBs阴性结果并不自动意味着失去保护，因为大多数疫苗接种者保留了长期免疫记忆，即使在初次接种疫苗数十年后，加强免疫后也会迅速产生强烈的记忆删除反应[38,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49]。
在长期随访研究中，偶尔会报道良性突破性感染，通常以抗 HBc 血清转化为特征，但发生临床乙型肝炎或慢性携带者状态的病例非常罕见，通常仅限于未正确接种疫苗的患者。Bruce等人最近在阿拉斯加进行的一项随访研究显示，86%的疫苗接种者在接种35年后没有临床急性疾病或慢性HBV感染，但有保护作用（存在抗HBs≥10mIU/mL或对加强剂量有快速反应）[50]。这一发现与在中国和冈比亚等流行国家开展的其他长期研究结果相似[51,52]。
事实上，在免疫功能正常的个体中，对HBsAg的特异性免疫记忆的寿命可以持续到体液免疫丧失之后，从而提供有效的长期保护。因此，除一些高危人群（如暴露于HBV的医护人员和免疫功能低下患者）外，常规免疫计划中目前不认为有必要定期进行疫苗接种后检测和抗HBs抗体水平低于10mIU/mL时加强接种[38,39,40,41,43,53,54].不接种加强针的初级疫苗接种过程是否能带来终生免疫力尚不清楚。
4. Hexavac疫苗的问题
在意大利，从1999年开始，单价疫苗逐渐被联合疫苗所取代，包括2000年底推出的两种六价疫苗（Hexavac，赛诺菲巴斯德默沙东和Infanrix Hexa，葛兰素史克）。这种疫苗能够同时预防乙型肝炎以及白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和乙型流感嗜血杆菌引起的侵袭性感染。2005年9月，根据欧洲药品管理局（EMA）的建议，AIFA（意大利药品管理局）出于预防原因，下令暂时停用Hexavac，因为人们担心其提供长期乙型肝炎保护的能力。该疫苗的许可于2012年被最终撤销[55]。没有对Infanrix Hexa采取任何行动，因为其乙型肝炎成分的免疫原性没有引起同样的关注。在暂停之前，全球分发了约1000万剂Hexavac，其中近90%用于德国，奥地利和意大利的婴儿免疫接种。Hexavac的研究表明，尽管95%的疫苗接种儿童在初次接种后1个月检测时具有保护性抗体水平，但其中至少5%-20%的儿童的抗体浓度较低（10-100mIU/mL）[56]。赛诺菲巴斯德默沙东进行的两项研究结果显示，在接受 Hexavac 或 Primavax（DT-HB 疫苗）初级疗程的儿童中，对单价疫苗 HBVaxPRO 加强剂量的反应低于预期，因为他们在初次疫苗接种后 7-9 年没有保留血清保护性抗体水平。此外，在同时接种Hexavac和七价肺炎球菌结合疫苗（Prevenar、Wyeth）或Hexavac和C型脑膜炎球菌结合疫苗（NeisVac-C、Baxter）的儿童中，抗HBs血清转化率和抗体几何平均浓度（antibody geometric mean concentrations， GMC）均低于预期[55,57]。因此，由于初次免疫后抗HBs抗体水平达到的保护持续时间和峰值之间的相关性，这一发现引起了人们的关注，即接种Hexavac疫苗的儿童引起的低初次抗体浓度不能在青春期和以后的生活中提供足够的HBV保护，这可能是由于免疫记忆的丧失。这一点在意大利值得考虑，在引入和退出之间的 5 年间隔内，Hexavac 被给予了几组婴儿。在意大利开展的Hexavac启动3年、5年和10年后的研究表明，大多数随时间推移失去抗HBs保护水平（<10mIU/mL）的疫苗接种者在接种单剂单价乙型肝炎疫苗后出现强烈的记忆删除反应[58,59,60,61]。特别是，一项意大利开放标签、对照、多中心试验纳入了751例健康青春期前（11-13岁），这些患者在出生后3个月、5个月和11个月时接受了Hexavac（n=409）或Infanrix Hexa（n=342）[61]。所有参与者均接种单价乙型肝炎疫苗（HBVaxPRO，5μg）挑战剂量。挑战后一个月，Hexavac 队列中 83.6% 的疫苗接种者和 Infanrix Hexa 队列中 96.4% 的疫苗接种者具有抗 HBs 浓度条目>10 mIU/mL。在攻击剂量之前，在 23.9%（Hexavac 队列）和 69%（Infanrix Hexa）中发现了抗体的保护水平。在攻击前抗HBs浓度低于10 mIU/mL的儿童亚群中，Hexavac队列中78.7%和Infanrix Hexa队列中88.7%实现了攻击后保护性抗HBs。与接种 Hexavac 疫苗的患者相比，接种 Infanrix Hexa 疫苗的患者在攻击前和攻击后的抗体 GMC 更高。这项研究的数据表明，Hexavac虽然免疫原性不如Infanrix Hexa，但在初次接种疫苗后至少10年内，在高比例的儿童中诱导了免疫记忆。因此，我们可以推断，如果接种疫苗的儿童暴露于HBV，免疫记忆会迅速诱发强烈的记忆删除反应，从而防止急性疾病和慢性携带者状态的发展。因此，乙型肝炎疫苗的常规加强剂量被认为对于维持接种Hexavac疫苗的儿童的免疫力没有必要。该结论特定于启动后 10 年进行的检查。然而，需要持续监测，以监测这些接种疫苗的儿童的免疫记忆是否在青少年时期和成年期持续存在，此时乙型肝炎病毒暴露的风险确实显着增加，或者是否需要在以后的生活中加强免疫以提供持久的保护。
5. 疫苗接种的有效性
疫苗接种已被明确证明可有效降低疾病发病率、携带率和乙型肝炎相关死亡率。台湾是以前高度流行国家的最好例子之一，它在 1984 年启动的大规模疫苗接种后受益。在台北，儿童HBsAg患病率从1984年的9.8%下降到2019年的0.4%[62,63]。此外，与未接种疫苗的儿童和青少年相比，接种疫苗的儿童和青少年HCC的年平均发病率显著下降[64,65,66]。在阿拉斯加和冈比亚等其他高流行地区引入疫苗接种也取得了类似的成功结果[67,68]。
在过去的三十年中，由于社会、行为和人口结构的变化，意大利的乙型肝炎负担急剧下降;生活水平和卫生的普遍改善;采取有效的公共卫生措施，包括开展预防艾滋病毒感染的教育运动、改进血液筛查、在医疗环境中使用普遍预防措施，以及最重要的是实施疫苗接种政策。
在意大利，1970年代末至1980年代初，乙型肝炎是发病和死亡的主要原因，每年至少有7500例新发急性乙型肝炎，估计有1.5-200万HBsAg慢性携带者（约占居民的3%），每年约有9000例死于肝硬化和肝癌等HBV相关疾病[69].由于报告不足，并且由于大多数HBV感染是无症状的，并且没有被监测系统注意到，我们估计当时每年感染HBV的实际人数至少比报告的人数高出五到十倍。男性病例数高于女性，意大利北部/中部病例数高于南岛，15-24岁人群的发病率最高，反映出他们接触乙肝病毒的行为风险增加（即肠外药物使用，与多个性伴侣进行无保护的性行为）。
1980年代初引入疫苗接种，首先针对感染风险较高的人群，然后是所有婴儿和12岁儿童，这大大改变了意大利HBV流行病学的面貌。根据SEIEVA的数据，在过去30年中，急性病毒性乙型肝炎的总体发病率从1990年（即实施普遍疫苗接种前一年）的每10万人5例下降到2021年的每10万人0.18例，下降了96.4%[70]。在15-24岁的人群中，这一时间间隔的下降更为明显，其中每10万居民的发病率从17例下降到0.02例（降低99.9%），从每10万人1例下降到0-14岁的零病例（减少100%）。正如最近报道的那样，在22年的监测中（1993-2014年），向SEIEVA通报的11,000多例急性病毒性乙型肝炎病例中，绝大多数（96.8%）未接种疫苗;在成功接种疫苗的患者中，只有极少数比例（0.4%）出现临床疾病，这表明疫苗接种失败是一种相当罕见的事件[71]。对13例全剂量接种疫苗的HBV患者进行的分子分析显示，其中7例感染了野生型病毒，6例感染了S基因突变体，包括甘氨酸-精氨酸取代原型突变病毒（G145R）[72]。在报告的急性乙肝病例中，约有三分之一没有接种疫苗，尽管他们很清楚自己有感染的行为或职业风险，强烈建议接种疫苗并免费接种疫苗。至于风险因素，包括穿孔和纹身、无保护的性滥交以及成为 HBsAg 携带者的家庭接触在内的美容治疗是急性乙型肝炎最强的独立预测因素之一。 值得注意的是，在过去十年（2010-2019 年）中，患有急性疾病的 IVDU 患者数量显着减少，而外国人报告的人数显着增加， 目前占SEIEVA报告患者的近5分之一[73]。
除发病率外，HBV感染标志物的患病率在接种疫苗后也显着下降。在此背景下，在意大利南部一个高度流行城镇进行的一项基于人群的调查显示，HBsAg的总体患病率在接种疫苗前为13.4%，在接种疫苗20年后下降到1%以下;此外，在同一人群中，在疫苗接种前后相同的时间间隔内，抗HBc抗体（乙型肝炎核心抗原抗体）的患病率下降了约10倍（从66.9%下降到7.6%）[74]。此外，在1981年接受检测的意大利新兵（20岁）中常规检测到的抗HBc抗体的患病率为16%，在2020年接受检测的人群中降至不到1%。2008-2009年对大量（超过13,000名）孕妇进行的一项血清学研究显示，HBsAg的总体患病率为0.4%，但在30岁以下女性（接种疫苗的女性）中降至零[75]。换句话说，由于疫苗接种，很大一部分意大利人（约2500万或42个年龄组）几乎没有持续HBV感染的标志物，因为他们受到免疫保护。此外，接种疫苗后，HBV相关死亡人数下降了约82%，从1980年代后期的每年9000例（或每10万人15.5例）下降到2019年的每年约1700例（或每10万人2.84例）[76]。
最后，在实施普遍疫苗接种30年后，在意大利，HBsAg携带者的数量减少了约4分之三（从疫苗接种前的1.5-200万，约占常住人口的3%，下降到目前估计的45万，约占居民的0.7%）[77]。值得注意的是，这些携带者中的大多数目前已经过了第五个十年，有长期的携带者状态史，并且可能在几年前获得性感染（队列效应），当时他们更年轻，更容易感染HBV。
第6章 乙型肝炎疫苗接种对德尔塔肝炎的影响
第7章 结论与展望
乙型病毒性肝炎是全球重大公共卫生问题，是发病率和死亡率的主要原因，也是个人、社会和经济的重大成本。根据世卫组织的建议，全球已有190个国家成功实施了普遍婴儿疫苗接种计划，意大利是其中最早的国家之一。到目前为止，总共已经接种了数十亿剂疫苗，在安全性和有效性方面有着出色的记录。乙型肝炎疫苗具有高度免疫原性，能够赋予持久的免疫力。疫苗诱导的抗HBs抗体浓度会随着时间的推移而下降甚至消失，但对HBsAg的免疫记忆在抗体丧失后仍会持续存在，从而为急性和慢性疾病提供长期保护[64,68,69,70,71,72,73]。大多数失去体液免疫力的疫苗接种者在初次接种疫苗后 25-35 年加强接种时通常会表现出强烈的记忆删除反应。乙型肝炎疫苗接种没有严重的不良事件，在常规接种三剂疫苗后，超过95%的接种者获得了保护。在成功接种疫苗的个体中偶尔可以检测到良性突破性感染;急性临床疾病的发生和携带者状态的发展是非常罕见的事件，但持续监测是必要的。根据目前的科学证据，在涉及健康个体的常规免疫计划中，加强针的接种对于维持长期免疫力并不必要[38,39,40,41,43,53,54,80,81]。
在早期引入和实施普遍乙型肝炎免疫接种的HBV高流行地区（如阿拉斯加、台湾和冈比亚）开展的研究提供了强有力的证据，证明乙型肝炎疫苗接种在降低肝硬化和HCC导致的疾病发生率、携带率和HBV相关死亡率方面有效[50,66]。
近年来，在全球范围内，在引入和实施疫苗接种方面取得了显著进展，但要实现世卫组织在全社区控制乙型肝炎的目标，仍有许多工作要做。为了改善疫苗接种的提供，需要努力消除仍然阻碍乙型肝炎疫苗接种的社会和经济障碍，特别是在资源匮乏的国家，即乙肝病毒流行率最高的国家。
事实证明，疫苗接种在意大利非常成功。根据SEIEVA的数据，在过去30年的全民疫苗接种中，每10万居民的急性乙型肝炎总体发病率下降了96%以上。此外，血清阳性率研究表明，我们 42 岁或以下的疫苗接种人群中有很大一部分几乎没有 HBV 感染标志物（即 HBsAg 和/或抗 HBc 抗体阳性）。最后，除了乙型肝炎显著下降外，丁型肝炎也显著下降，反映了普遍接种乙型肝炎疫苗对两种感染的影响。这种控制和预防乙型肝炎的有利趋势注定会随着时间的推移而持续下去，一方面是因为普遍接种疫苗使免疫人群年复一年地增加，另一方面，由于目前的乙肝病毒携带者年龄越来越大，因此随着时间的推移，数字消失的风险增加。
到2020年1月，WHO的ETAGE（欧洲免疫技术咨询专家组）赞扬了意大利在实施普遍疫苗接种方面取得的重大成果，这使该国成为欧洲首批获得区域乙型肝炎控制目标验证的国家之一[82]。为了巩固和改进这些结果，工作组建议意大利应继续开展研究，以评估孕妇乙型肝炎筛查的覆盖率和受感染母亲所生儿童的暴露后预防覆盖率，以确保在全国范围内有效预防乙型肝炎病毒的围产期传播。
意大利未来的优先事项包括维持普遍的婴儿疫苗接种，开展教育运动以提高公众对预防的理解，合理地说服感染风险增加的人接种疫苗的必要性，以及促进移民和难民获得医疗保健服务。
作者贡献
L.R.和A.R.Z.构思并撰写了这篇文章。所有作者均已阅读并同意该手稿的出版版本。
引用
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