评估在澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒和狂犬病暴露后预防中血清学的益处

评估在澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒和狂犬病暴露后预防中血清学的益处

摘要

潜在狂犬病病毒暴露的暴露后预防(PEP)包括伤口管理、狂犬病疫苗接种，可能包括使用狂犬病免疫球蛋白(RIG)。如果存在PEP失败的风险，有时需要进行狂犬病血清学检查。

目标

根据指征评价血清学的益处。

方法

对公共卫生单位(2015年6月至2022年12月)管理的潜在狂犬病病毒暴露进行图表审查，并要求进行血清学检查。通过性别、年龄、土著身份、血清学指征以及是否给予RIG来比较非治疗滴度的比例。

结果

包括46份血清学报告。男性(5/19)和40岁以上的人(3/16)更有可能表现出非治疗性反应。2/3没有在三角肌注射疫苗的病例是非治疗性的。同侧手臂注射的RIG(2/11)和体重过量的RIG(1/4)的非治疗效价比率相似。虽然这个小样本在孤立的情况下是非决定性的，但也注意到所有未接受RIG的病例都有治疗性血清学，而接受RIG的病例中有6/35有非治疗性血清学。

结论

考虑到免疫干扰的风险增加，这项研究支持更广泛的文献质疑全身RIG给药的效用可能是有限的和潜在有害的。

对公共卫生的影响

强调有必要审查澳大利亚国家指南，以符合世界卫生组织仅推荐伤口部位注射RIG的建议。

关键字 狂犬病 狂犬病病毒属 传染病 暴露后预防 公共卫生

介绍

狂犬病病毒、澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒(ABLV)和其他狂犬病病毒如欧洲蝙蝠狂犬病病毒是引起人畜共患病狂犬病的单链负向RNA病毒。狂犬病病毒是在被感染动物咬伤或抓伤后传播的，导致伤口中沉积充满病毒的唾液。潜伏期是高度可变的，但最终，病毒感染外周神经，并上升到背根神经节。一旦感染进入中枢神经系统，就会引起急性脑炎，对此没有有效的治疗方法。这种疾病几乎总是致命的。作为暴露前或暴露后预防的疫苗接种可有效预防感染。疫苗刺激对预防感染至关重要的病毒中和抗体。

澳大利亚没有陆生狂犬病；然而，在从流行地区返回的旅行者中，家养蝙蝠暴露和陆生哺乳动物咬伤是常见的。尽管所有的蝙蝠都被认为是潜在的带毒者，但在所有种类的澳大利亚狐蝠和7个食虫小蝙蝠中都发现了ABLV。ABLV在蝙蝠种群中的患病率估计不到1%，但在城市环境中的蝙蝠中可能略高。澳大利亚预防性公共卫生管理包括为社区的旅行和蝙蝠管理人员提供建议，为访问狂犬病流行国家的旅行者和从事高风险职业的人提供暴露前预防(PrEP)建议，以及管理潜在的ABLV和狂犬病暴露。

潜在的狂犬病和ABLV暴露通过狂犬病暴露后预防(PEP)进行管理。澳大利亚指南建议PEP包括彻底清洗伤口和注射狂犬病疫苗。如果该人以前没有接种过狂犬病疫苗，暴露也可能表明人狂犬病免疫球蛋白(RIG)。PEP包括在第0、3、7和14天注射四剂疫苗，如果患者免疫功能受损，则在第28天注射第五剂疫苗。RIG旨在提供临时保护，防止病毒迁移到中枢神经系统，直到实现保护性免疫反应。按照澳大利亚指南，RIG剂量是根据患者体重计算的。

狂犬病疫苗注射失败很少见，但通常是由于以下原因造成的:延迟给药、疫苗或装备剂量和给药不当、初级伤口护理不充分或狂犬病疫苗质量差。一旦开始，严格遵守PEP剂量和时间表是很重要的。已知未通过肌肉或皮内注射狂犬疫苗会导致PEP失败。如果一起给药、给药太晚或理论上RIG过量，RIG和狂犬疫苗之间也会发生干扰。对这些缺陷的认识导致了对潜在PEP故障的担忧，其中:

患者免疫抑制或免疫功能低下。

无法从海外发起的疫苗接种文件中确认有关疫苗、剂量或给药途径的信息。

疫苗剂量是在一个非推荐的接种部位，这意味着肌肉注射是不确定的。

RIG和狂犬病疫苗在三天内注射到同侧手臂。

RIG的使用量超过体重的推荐剂量。

如果担心PEP失败，可能需要进行狂犬病血清学检查，以确认保护性免疫反应。然而，血清学会给卫生系统带来额外费用，并可能引起焦虑。

因此，本研究的目的首先是描述血清学要求的频率和指征，以及潜在的狂犬病病毒PEP期间的血清学结果。第二，在狂犬病病毒疫苗接种期间，通过指征评价血清学的益处。

方法学

项目位置

该项目使用了2015年至2022年澳大利亚昆士兰州北布里斯班的法定条件监测数据。这项研究的数据来源于“北部大都会”公共卫生单位(MNPHU)。MNPHU是覆盖昆士兰州的16个法定公共卫生服务辖区之一。

资料检索

咬伤和抓伤、粘膜或破损皮肤接触澳大利亚蝙蝠的唾液或神经组织，在临床怀疑时应通知。也建议在狂犬病流行的国家通知陆生哺乳动物的类似暴露，以促进PEP，尽管法律并不要求这样做。潜在风险在应通知条件登记簿(NOC)上报告为以下两种情况之一潜在的ABLV暴露或者潜在狂犬病暴露，分别为。根据检验要求，病理学实验室应通知狂犬病和狂犬病病毒血清学。两者在NOC上都被记录为狂犬病病毒’， ‘狂犬病病毒(ABLV)，或者’狂犬病病毒(未指明)’通知。上述2015年6月至2022年12月的通知数据来自NOC。这一时间框架包括所有病例，因为在该股的电子数据库中记录了该股的随访情况。

根据中的相关类别对血清学指征进行了编码表1。在完成PEP之前收集血清学的病例被排除在进一步研究之外，因为这些病例属于以下血清学请求类别:由全科医生提出的血清学请求、由患者提出的血清学请求、蝙蝠病毒聚合酶链反应(PCR)、常规血清学和无病例记录。其余的血清学结果被编码为治疗性免疫(≥0.5 IU/mL)或非治疗性免疫(< 0.5 IU/mL)。根据世界卫生组织的建议和澳大利亚国家指南，大于或等于0.5 IU/mL的抗体滴度被认为是血清转化的指示，提供了治疗滴度。

表1. 请求血清学指征的图表审查代码。

数据分析

计算每个血清学指标的非治疗性滴度比例。如果病例具有多种同等有效的血清学指征，它们将被纳入所有相关指征的计算中。然后重新检查非治疗性病例的病例细节，以确定其他潜在的相关因素。非治疗性血清学结果的比例也根据性别、年龄组和土著身份进行了比较。

结果

总共确定了94名个体的113份潜在的狂犬病病毒暴露通知，其中该个体还具有血清学请求通知。有9名个人有多份通知。所有人都是在澳大利亚有潜在ABLV暴露的蝙蝠护理者，他们接受了PrEP并接受了常规血清学检查。在一名多次出现症状的患者中，只有一名暴露者进行了MNPHU要求的血清学检查。

排除了68份MNPHU未要求进行血清学检测的通知。这些包括:由全科医生驱动的血清学，由患者驱动的血清学，与暴露事件无关的常规血清学，没有病例记录的通知，通知是蝙蝠标本上的狂犬病病毒PCR，以及在完成PEP前收集血清学。蝙蝠标本上的狂犬病病毒PCR被标记为通知，是历史信息系统问题的产物，其中与人类通知相关的蝙蝠标本被错误地与个人而不是通知事件相关联。

排除后，MNPHU要求血清学的45个潜在暴露通知被纳入分析(表2)。参与者的年龄范围从1岁到79岁，24/45 (53%)是男性。有迹象表明，男性和40岁以上的人更有可能表现出非治疗性反应。土著身份和非治疗性血清学之间没有明显的关系。

表2. Metro North公共卫生部门要求进行血清学检测的潜在狂犬病病毒暴露的人口统计学数据。

本研究中的所有非治疗效价都是在使用RIG作为PEP成分的患者中确定的。与女性相比，该样本中的男性暴露者接受RIG的可能性略高(83相对。71%).年轻年龄组的RIG管理占接受RIG的72-83 %，但在61-80岁的人群中稍低(60%)。

表3根据要求血清学检查的指征，比较非治疗性和治疗性血清学检查的比例。所有免疫抑制或免疫受损的病例在五次PEP剂量后都有治疗滴度。一次海外暴露的PEP导致非治疗效价。PEP始于中东，关于疫苗、给药部位和途径以及RIG的文献不清楚。值得注意的是，这一血清学数据是在最后一次PEP给药后15天收集的，在0.48 IU/mL时仅处于边缘非治疗状态。未发现反应不佳的其他风险因素。

表3. 根据血清学采集指征比较非治疗性和治疗性血清学结果。

a括号中的数字用于计算，说明有多个同等有效血清学指征的病例。

三个剂量中的两个剂量用于非推荐部位，导致非治疗性反应。所有三例病例均在大腿内注射了疫苗，未发现其他导致血清学反应不佳的因素(如内科合并症、年龄较大、血清学时间安排)。然而，鉴于样本量小，从这一结果得出的结论应该慎重。

在大多数情况下，RIG和狂犬病疫苗注射到同侧手臂导致治疗血清学。在两种非治疗性滴定度的情况下，RIG用于手部和腕部的远端手臂伤口。两例均为男性，年龄较大(40-80岁)。未发现其他潜在的影响因素，且两个病例都没有显著的医学并发症。

给予过量RIG的四个病例中只有一个具有非治疗性结果。值得注意的是，一个病例尽管被免疫抑制并在同侧手臂接受RIG，但仍有治疗效果。过量剂量为指示剂量的5-16%。虽然非治疗性病例接受了12%的额外剂量，但另一个接受更大过量剂量(16%)的病例有治疗反应。具有非治疗滴度的病例在加强剂量和两个月后的血清学回忆后是治疗性的。没有医学风险因素被确定为潜在导致不良抗体反应；然而，该病例是一名40岁以上的男性。

讨论

本研究旨在描述MNPHU要求血清学检查的指征以及这样做的益处。然而，由于样本量小，必须谨慎得出结论，并充分依赖更广泛的文献。需要进一步的研究来验证这项研究中提出的趋势。老年人和男性可能与较差的免疫反应有关。在所有检查的非治疗性血清学反应中使用RIG。研究结果表明，在非推荐部位接种狂犬病疫苗可能会增加非治疗性血清学反应的风险。也有在同侧手臂注射狂犬疫苗后三天内注射RIG，并根据体重施用过量RIG导致非治疗效价的情况。

年龄较大和男性被认为可能与狂犬病疫苗接种反应较弱有关。先前的几项研究表明，男性在接种疫苗后表现出较低的狂犬病病毒抗体滴度。在260名和136名接受PEP的个体的两项研究中，年龄较大也被报道为狂犬病疫苗应答降低的危险因素，世卫组织已经认识到年龄极限是狂犬病疫苗接种血清学反应较差的一个风险因素。类似地，年龄较大和男性也与乙型肝炎疫苗反应较差相关。尽管由于文献有限和异质性，仍存在不确定性，但本研究的发现增加了证据的重量，表明年龄较大和男性是狂犬病疫苗应答较差的风险因素。

在目前的研究中，老年人接受RIG的可能性稍低。这一观察结果很可能是由于小样本的可变性，因为澳大利亚对狂犬病病毒暴露的管理是由指南驱动的，没有考虑患者的人口统计学特征。这也可能反映了老年人更有可能已经接种过疫苗，因此不需要RIG。然而，不能排除影响临床医生决策的潜意识偏见和社会因素。

在本研究中，将狂犬病疫苗注射到三角肌以外的部位被认为与潜在的PEP失败有关。最新的世卫组织狂犬病立场文件(2018年)和澳大利亚国家指南建议除幼儿外的所有人进行三角肌肌肉注射狂犬病疫苗，幼儿的大腿前外侧是可以接受的。由于多种原因，在非推荐部位给药可能会增加脂肪组织内或周围注射的风险，这可能会降低或延迟吸收并削弱免疫原性。在将狂犬病疫苗注射到臀肌的情况下，已经报道了几次PEP失败。对19名在臀部注射狂犬病疫苗的个体进行的小型血清调查也显示，与在三角肌注射疫苗的个体相比，免疫反应降低。在乙型肝炎疫苗反应中，三角肌外剂量的免疫原性也有类似的降低。尽管本研究的样本量很小，但这一趋势似乎与之前的研究一致。尽管需要进一步的研究来验证这一发现，但在此期间，最安全的做法可能是将非推荐部位的剂量视为无效，并在没有血清学检查的情况下重复使用。

关于在同侧手臂注射RIG作为狂犬病疫苗和过量RIG剂量(按体重计)的影响的研究数据在单独研究中尚不清楚。然而，所有未接受RIG的病例都有治疗结果，而17%接受RIG的病例没有治疗结果。总之，这些发现支持了一个更广泛的文献，即RIG可能会干扰及时的主动免疫发展。虽然确切的机制还不清楚，报告也不尽相同，但在人类和动物模型中，RIG和狂犬病疫苗之间的潜在干扰是公认的。认为与狂犬病抗原结合的RIG可以隔离疫苗表位并减少免疫抗原暴露。这种效应似乎是短暂的，与抗体的生物半衰期一致。一项比较仓鼠免疫原性的研究发现，在给药后第7天之前，在不同解剖位置同时注射基于体重的RIG对仓鼠的抗体产生有显著的短暂干扰。到第14天时，差异不显著，但仅在第28天时达到均等。类似地，在人类研究中，在菲律宾对45名18-40岁的健康受试者进行的一项随机临床研究发现了延迟反应和较高的血清转化失败率。与单独使用疫苗相比，联合使用RIG的受试者在第21天的免疫应答率为7%。世卫组织报告称，在大多数个体中，无论是否给予RIG，在PEP的第7-14天即可实现血清转化。然而，评论者认为，观察性研究表明，与临床试验中第14天的80-100%相比，迟至第28天，血清转换率为93-100%。使用基于体重的给药导致肥胖患者的高剂量注射量，潜在地进一步增加了干扰的风险。本研究中讨论的给药错误可能会加强这种干扰效应，与其他个体和疫苗因素相结合，导致不良免疫反应的总体风险概况。

这些发现为进一步质疑系统性RIG管理的益处提供了理由。澳大利亚指南尚未更新以符合最新的世卫组织狂犬病立场文件，该文件仅建议RIG的最大局部渗透。肌内注射RIG已被证明保持相对局部化，并且在循环中不产生治疗滴度。一项对暴露于狂犬病病毒的小鼠的研究显示，在暴露部位渗透1%的基于体重的RIG剂量，100%存活。在案例研究中，当地RIG管理的重要作用得到了进一步强调，在这些案例研究中，未管理RIG、未注射入伤口或并非所有伤口(有多个伤口)被确定为PEP失败的一个因素。最近，仅使用印度当地RIG管理的临床研究显示，269、26和7，506份暴露样本可有效预防狂犬病，其中包括实验室确认的狂犬病动物的高风险咬伤和抓伤。这些研究强调，RIG对狂犬病PEP的益处是通过局部给药获得的，全身性RIG给药的效用可能是有限的，甚至可能是有害的，考虑到免疫干扰的风险增加。

这项研究的主要限制是样本量小。因此，结论是谨慎得出的，解释依赖于文献中的支持证据。考虑到该队列中真实暴露率较低，且仅在个案基础上要求进行血清学检测，在被通知的人群中可能有其他非保护性血清学反应被遗漏，这是合理的。为了更好地了解RIG给药错误是否会对疫苗接种的免疫反应产生干扰，需要进行更大统计学意义的研究。

结论

这项研究表明，年龄较大的人群和男性是造成整体风险状况和影响个体反应差异的因素。鉴于三角肌不注射狂犬疫苗时可能存在免疫原性降低的风险，重复注射疫苗可能比等待血清学检查更有效、更及时地确保免疫。这种方法与其他疫苗给药错误的管理是一致的。虽然在这项研究中没有明确的发现，但狂犬病免疫球蛋白(RIG)给药错误可能会增加RIG干扰发展主动免疫的风险。这凸显了审查澳大利亚国家指南的必要性，以符合世界卫生组织建议仅当地RIG管理的建议。越来越多的证据支持这一点，即RIG的益处主要归因于局部给药，全身性RIG提供的功能有限，可能会干扰及时、主动的免疫反应。在使用血液制品时存在不良事件的风险，在审查指南时应考虑尽量减少不必要的暴露。最后，RIG是一种昂贵的稀缺资源，需要负责任的管理来使用。有一种经济和伦理观点认为，在狂犬病流行和需求更大的中低收入国家，更明智的使用可能对澳大利亚的医疗成本和公平获取产生有益的下游影响。

1. Harris J， Uren A， Smith J， Titmus E， Young M. Evaluating the benefit of serology during potential Australian bat lyssavirus and rabies post-exposure prophylaxis. Aust N Z J Public Health. 2023 Nov 6;47(6):100091. doi: 10.1016/j.anzjph.2023.100091. Epub ahead of print. PMID: 37939599.