狂犬病疫苗研发的新篇章

自巴斯德、维尔皮安与格兰彻利用感染狂犬病兔脊髓干燥制备的减毒活疫苗，完成人类首例成功狂犬病免疫接种以来，迄今已有 200 余年。现代纯化细胞培养疫苗及鸡胚源狂犬病疫苗，研发于 20 世纪 60 至 80 年代。这类灭活狂犬病疫苗免疫原性强，可诱导持久稳定的 B 细胞免疫记忆，预防狂犬病效果极佳。

然而，疫苗成本高昂，且目前暴露前预防接种至少需完成两剂程序，限制了其在大规模公共卫生防控中的推广应用。据估算，只有在犬咬伤发病率极高（每 10 万人＞5000 例）的地区，狂犬病程序化暴露前预防接种才能实现成本持平；而在大多数狂犬病流行地区，咬伤发病率通常仅为每 10 万人 10～130 例。新型黑猩猩腺病毒载体 ChAdOx2 RabG 狂犬病疫苗，或将开启现代狂犬病疫苗研发的全新篇章。

《柳叶刀・传染病》杂志刊发了亚当・里奇及其团队的研究，报道了一项1b/2 期剂量递增、部分随机、开放标签临床试验的中期结果。该研究在坦桑尼亚成人（63 例）与儿童（111 例）中，评估单剂候选疫苗 ChAdOx2 RabG的安全性与免疫原性。对照疫苗为已上市vero 细胞全灭活狂犬病疫苗，接种方案分为：成人与儿童单次就诊、双部位皮内接种；儿童另设间隔 7 天、两次就诊各双部位皮内接种组。

里奇团队研究证实：单剂 ChAdOx2 RabG 疫苗安全性良好，可使绝大多数成人及全部儿童血清阳性状态维持至少 1 年。

成人接种全剂量 ChAdOx2 RabG（5×10¹⁰病毒颗粒）第 365 天，狂犬病病毒中和抗体几何平均滴度为 2.0（95% CI：1.4～2.9）；单次就诊皮内接种灭活疫苗组为 0.4（95% CI：0.2～0.7），几何平均比值 5.1（95% CI：2.5～10.4，P＜0.0001）。

儿童接种全剂量 ChAdOx2 RabG 第 365 天，中和抗体几何平均滴度为 6.1（95% CI：4.5～8.2）；单次就诊灭活疫苗组为 0.7（95% CI：0.5～1.1），几何平均比值 8.6（95% CI：5.4～13.9，P＜0.0001）。

该研究结果前景可观，为降低人类狂犬病死亡负担带来了令人振奋的新进展。

该研究在坦桑尼亚巴加莫约非洲半城乡地区同时纳入成人与儿童开展试验，值得肯定。中低收入国家中，多款疫苗均观察到免疫应答不佳的现象。此外，非洲与亚洲偏远地区由犬类传播所致狂犬病死亡负担尤为沉重，年龄标化死亡率达每 10 万人 0.41 例（95% CI：0.22～0.71），15 岁以下儿童受害尤为严重。

狂犬病病毒中和抗体是保护性免疫的核心标志，0.5 IU/mL 的抗体阈值仅用于预测疫苗效力，并非公认的确切保护关联指标。即便如此，ChAdOx2 RabG 接种后的中和抗体几何平均滴度仍显著高于传统灭活疫苗。

这一差异部分源于对照组灭活疫苗仅采用0.2 mL 皮内低剂量接种；若采用临床常规单次就诊、0.5 mL 肌肉标准剂量灭活疫苗作为对照，更能严谨对比两种疫苗的抗体持久性 —— 更高的疫苗剂量可诱导更高水平、更持久的中和抗体。

除此以外，腺病毒载体疫苗平台本身的抗原表达动力学，相比传统灭活疫苗更利于诱导长效抗体应答。动物实验显示，小鼠接种 ChAdOx2 RabG 后，被感染的肌细胞与抗原呈递细胞随时间持续产生抗原，使抗体水平呈平缓、持续上升趋势，应答效果优于灭活疫苗。小鼠模型进一步证实，这种抗原暴露的渐进式升高，可诱导更高水平、更持久的抗体应答，且再次加强接种时能产生更强的免疫记忆反应。

里奇团队的研究属于 1b/2 期临床试验，样本量偏小，无法检出腺病毒疫苗罕见但严重的不良反应 ——疫苗诱导性血栓伴血小板减少综合征（VITT）。

VITT 由抗血小板因子 4（PF4）抗体介导，研究发现 PF4 与腺病毒核心蛋白 VII 存在交叉反应抗原表位。部分特定遗传背景人群接种腺病毒疫苗后，会对腺病毒共有抗原产生异常免疫记忆应答，抗体特异性由抗蛋白 VII 转向高反应性抗 PF4 抗体。阐明 VITT 发病机制，将有助于提升该疫苗平台的安全性。

里奇团队的积极研究成果，将推动狂犬病暴露前预防与暴露后接种模式发生范式转变。狂犬病暴露前接种的核心目标本是诱导长效稳定的 B 细胞记忆，如今研发方向已转向：单剂接种即可实现长期血清阳性，并维持持久 B 细胞免疫记忆。

既往研究显示，即使部分人群接种灭活疫苗单次就诊单剂暴露前方案后未发生血清阳转，6～9 个月后模拟暴露后加强接种仍可产生强效免疫回忆应答。

结合本研究中 ChAdOx2 RabG 极佳的抗体持久性可以推断：单剂 ChAdOx2 RabG未来极有可能在后续模拟暴露后加强接种时，同样激发强烈免疫记忆（本研究尚未验证该终点）。

狂犬病接种策略正从多次就诊、多剂程序的暴露前 / 后方案，逐步转向单次就诊、单剂暴露前预防新模式：一次接种即可实现长期血清阳性、终身 B 细胞免疫记忆，日后一旦发生动物咬伤，仅需一剂加强即可快速激活保护免疫。

最后，下一代狂犬病疫苗若要在中低收入国家作为公共卫生干预手段实现成本效益，还需具备室温热稳定、价格亲民两大特质，而 ChAdOx2 RabG 恰好具备这一潜力。我们期待该疫苗 5 年期随访结果，见证其是否能彻底重塑全球狂犬病疫苗接种格局。

利益声明：本文作者获得巴伐利亚北欧公司资助，开展单剂与两剂狂犬病暴露前预防接种后 B 细胞免疫记忆持久性相关研究。

New chapter in rabies vaccine development.
LANCET INFECT DIS.2026VN:(P42066781)