ACIP 使用减少（4剂）疫苗计划进行暴露后预防以预防人类狂犬病

使用减少（4剂）疫苗计划进行暴露后预防以预防人类狂犬病：免疫实践咨询委员会的建议

Use of a Reduced (4-Dose) Vaccine Schedule for Postexposure Prophylaxis to Prevent Human Rabies: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices

建议和报告

三月 19， 2010 / 59（RR02）；1-9

编写者

Charles E. Rupprecht，VMD，博士¹

黛博拉·布里格斯（Deborah Briggs）^博士2

凯瑟琳·布朗（Catherine M. Brown），DVM³

理查德·弗兰卡（Richard Franka），DVM，博士¹

塞缪尔·卡茨（Samuel L. Katz），医学博士⁴

哈里·克尔（Harry D Kerr），医学博士⁵

苏珊·莱特（Susan M. Lett），医学博士³

罗宾·李维斯（Robin Levis）博士⁶

Martin I. Meltzer，博士¹

威廉·沙夫纳，医学博士⁷

保罗 R.Cieslak，医学博士⁸

¹美国疾病预防控制中心（CDC）国家新发传染病和人畜共患传染病中心（拟建）

²堪萨斯州立大学，堪萨斯州曼哈顿

³马萨诸塞州公共卫生部，马萨诸塞州牙买加平原

⁴杜克大学医学中心，北卡罗来纳州达勒姆

⁵美国急诊医师学会，德克萨斯州达拉斯

⁶美国食品和药物管理局，华盛顿哥伦比亚特区

⁷范德比尔特大学医学院，田纳西州纳什维尔

⁸俄勒冈州公共卫生部，俄勒冈州科瓦利斯

本报告中的材料来自国家新兴和人畜共患传染病中心（提议），Lonnie King，DVM，主任。

对应编制人：Charles E. Rupprecht，VMD，博士，国家新兴和人畜共患传染病中心（拟议），1600 Clifton Road， N.E.， MS G-33， Atlanta， GA 30333。电话：404-639-1050；传真： 404-639-1564；电子邮件：cyr5@cdc.gov。

总结

本报告总结了免疫实践咨询委员会（ACIP）关于暴露后预防（PEP）以预防人类狂犬病的新建议，并更新了先前的建议。人类狂犬病预防—美国，2008年：免疫实践咨询委员会的建议。MMWR 2008年；57[编号.RR-3]）。此前，ACIP推荐使用人二倍体细胞疫苗（HDCV）或纯化的鸡胚细胞疫苗（PCECV）接种5剂狂犬病疫苗。这些新建议将疫苗剂量减少到四剂。建议用于PEP的剂量减少部分基于狂犬病病毒发病机制数据、实验动物工作、临床研究和流行病学监测的证据。这些研究表明，4剂疫苗与狂犬病免疫球蛋白（RIG）联合使用可引起足够的免疫反应，而第五剂疫苗无助于产生更有利的结果。对于既往未接种狂犬病疫苗的人，应肌肉注射 4 次 1 mL 剂量的 HDCV 或 PCECV 的简化方案。4剂疗程的第一剂应在暴露后（第0天）尽快给药。然后，应在第一次接种疫苗后的第 3、7 和 14 天给予额外剂量。ACIP关于使用RIG的建议保持不变。对于既往接种过细胞培养疫苗的完整系列疫苗（暴露前或暴露后预防）或先前在接种非细胞培养疫苗后有充分狂犬病病毒中和抗体滴度的人，接种 2 剂 PEP 疫苗系列的建议没有改变。同样，为免疫功能改变的人推荐的剂量也没有改变；对于这些人，PEP 应继续包括 5 剂疫苗接种方案和 1 剂 RIG。暴露前预防的建议也保持不变，在第 0、7 天、第 21 天或第 28 天接种 3 剂疫苗。结合伤口护理、RIG 浸润到伤口内和伤口周围以及多剂量狂犬病细胞培养疫苗的及时狂犬病 PEP 在预防人类狂犬病方面仍然非常有效。

介绍

狂犬病是一种人畜共患疾病，由弹状病毒科 Rhabdoviridae属Lyssavirus的 RNA 病毒引起 （1）。病毒通过叮咬在患有狂犬病的哺乳动物的唾液中传播。进入中枢神经系统后，这些病毒会引起急性进行性脑脊髓炎。潜伏期通常为接触后 1 至 3 个月，但也可从数天到数年不等。狂犬病可以通过避免病毒暴露和在发生暴露时立即进行医疗干预来预防。在美国，动物狂犬病很常见。在最近的一项研究中，估计每年约有 23，000 人接触过可能患有狂犬病的动物并接受了狂犬病暴露后预防 （PEP） （2）。随着犬狂犬病病毒变种的消除和狗之间的地方性传播，人类狂犬病现在在美国很少见，自 1960 年以来平均每年发生一到两例 （3）。

及时的伤口护理以及狂犬病免疫球蛋白（RIG）和疫苗的接种对于预防暴露后的人类狂犬病非常有效。随着时间推移，已经推荐了各种经验方案和疫苗剂量，部分基于免疫原性和世界犬类或野生动物狂犬病地区临床经验 （4）。随着更有效的疫苗被开发出来，推荐用于 PEP 的疫苗剂量数量有所减少，并且鼓励旨在进一步修订和减少 PEP 时间表和人体剂量的研究。到 20 世纪下半叶，建议使用人二倍体细胞疫苗 （HDCV） 或纯化的鸡胚细胞疫苗 （PCECV） 进行 4 至 6 剂肌内注射方案 （5–8）。在美国，1980 年代采用了 5 剂 PEP 疫苗方案 （9–12）。2007年，当人类狂犬病疫苗供应有限时，成立了一个特设国家狂犬病工作组，以重新评估人类和其他动物狂犬病预防和控制的建议。2008年，成立了一个规模较小的免疫实践咨询委员会（ACIP）狂犬病工作组，以审查狂犬病疫苗方案。本报告提供了ACIP关于使用4剂疫苗接种方案的最新建议，以取代先前推荐的5剂方案，用于以前未接种疫苗的人的狂犬病PEP。

方法

ACIP狂犬病工作组*成立于2008年10月，旨在审查1）以前的建议；2）来自国家和全球来源的有关狂犬病暴露后预防的已发表和未发表的数据；3） 4 剂 PEP 狂犬病疫苗接种方案的免疫原性、有效性和安全性。ACIP狂犬病工作组使用循证程序来考虑减少人类狂犬病PEP的疫苗接种方案。这一方法包括对狂犬病预防基础和应用研究的现有信息进行审查。由于一旦出现狂犬病的临床症状，狂犬病在免疫学上未成年的人中几乎总是致命的，因此无法对疫苗在人体中的随机、安慰剂对照疗效研究。ACIP狂犬病工作组审查了六个领域：1）狂犬病病毒发病机制，2）实验动物模型，3）人类免疫原性研究，4）人类预防有效性，5）人类预防失败的记录，以及6）疫苗安全性。通过检索PubMed数据库和其他相关参考文献，并咨询主题专家，确定了需要评价的研究。当缺乏明确的研究证据时，这些建议纳入了ACIP狂犬病工作组成员的专家意见。ACIP狂犬病工作组还向疫苗行业、全国州公共卫生兽医协会、州和地区流行病学家委员会、州和地方公共卫生官员、其他国家利益攸关方团体以及其他国家和国际专家的代表征求了建议和意见。2009年2月，ACIP狂犬病工作组向全体ACIP提交了拟议的订正建议和声明草案。在ACIP审查和评论后，拟定了一份修订草案，建议对以前未接种疫苗的人减少4剂1毫升狂犬病疫苗的治疗方案，以供审议。ACIP在2009年6月的会议上讨论并接受了这些建议（13）。

减少人类狂犬病疫苗剂量的理由

已经发表了对支持减少人 PEP 的 4 剂方案的证据的详细综述 （14）。从现有的同行评议文献、未发表的数据来源、流行病学评价和专家意见中获得的全部证据强烈支持缩短疫苗接种计划（表1）。自 19 世纪以来，针对狂犬病的预防性干预措施已经认识到狂犬病毒的高度嗜神经性特征，并旨在在病毒进入人体中枢神经系统之前在感染部位中和病毒（图 1）（4，15，16）。为此，必须及时进行免疫干预，并且必须针对局部病毒中和，例如使用RIG进行局部浸润和疫苗接种。现代推荐的狂犬病暴露后预防方案强调早期伤口护理和被动免疫（即 RIG 浸润在伤口内和伤口周围）与主动免疫（即连续剂量狂犬病疫苗）相结合。积累的科学证据表明，在狂犬病病毒暴露后，通过适当的 PEP 介导的狂犬病病毒的成功中和和清除通常可确保患者生存 （8）。

诱导狂犬病病毒特异性抗体反应是疫苗接种反应的一个重要免疫学组成部分 （4）。开发可检测的狂犬病病毒特异性中和抗体是对疫苗接种产生充分免疫反应的替代物。人类狂犬病疫苗接种的临床试验表明，所有健康人在开始 PEP 后都会迅速产生可检测到的狂犬病病毒中和抗体滴度。例如，在 ACIP 狂犬病工作组对 1976 年至 2008 年期间代表约 1，000 名人类受试者的至少 12 项已发表的狂犬病疫苗接种研究进行的文献综述中，所有受试者在第 14 天都产生了狂犬病病毒中和抗体 （14）。

观察性研究表明，及时和适当地施用后预防在预防人类狂犬病方面普遍有效。在全世界每年死于狂犬病的>55，000人中，大多数人要么没有接受任何暴露后预防，要么在严重延误后接受了某种形式的暴露后预防（通常没有RIG），要么按照与当前ACIP或世界卫生组织建议大相径庭的时间表进行了暴露后预防（17）。例如，对一系列 21 例死亡人类病例的回顾表明，其中 20 名患者出现了疾病迹象，大多数患者在第 28 天之前死亡（图 2）。在这种情况下，如果中枢神经系统的广泛感染发生在第五剂疫苗的预产期（即第 28 天）之前，则该剂量的效用必须为零。在美国，在2000-2008年报告的27例人类狂犬病病例中，没有一名患者在患病前接受过任何暴露后预防，这是发达国家和发展中国家人类狂犬病死亡的最常见情况（3，8）。在印度，2001-2002年期间对两个动物咬伤中心的分析表明，在192例人类狂犬病病例中，所有死亡都可归因于未能及时和适当的PEP，其中没有一例可归因于未能接种第五剂（第28天）疫苗（18）。即使 PEP 不完全或未按照既定的预定剂量建议给药，它也可能通常有效。一些研究报告了一些病例，这些病例涉及接触潜在狂犬病动物的人，他们接种的狂犬病疫苗少于5剂、4剂甚至3剂，但仍然没有感染狂犬病（表2）。例如，在纽约的一项系列研究中，1，132 名患者中有 147 名 （13%） 没有接受过完整的 5 剂疫苗方案的报告。在这些患者中，26 例 （18%） 仅接种了 4 剂疫苗，其中 2 例患者暴露于实验室确诊的狂犬病动物。然而，没有记录在案的人类狂犬病病例（疾病预防控制中心，未公布的数据，2003年）。ACIP狂犬病工作组估计，美国每年有>1，000人接受狂犬病预防，仅接种3或4剂，没有记录在案的人类狂犬病病例，尽管这些人中有>30%可能接触过确诊的狂犬病动物（14）。此外，在美国，没有报告人类狂犬病病例，其中 PEP 失败归因于接种少于 5 剂疫苗。在世界范围内，尽管人类暴露后预防失败的报道非常少，即使在干预似乎既及时又适当的病例中（8），但没有病例归因于第28天未接种第五剂人类狂犬病疫苗（4，17）。

使用从啮齿动物到非人灵长类动物的多种动物模型的体内实验动物研究强调了使用 RIG 和疫苗及时进行 PEP 的重要性，无论使用的疫苗剂量或时间表如何 （14，19）。例如，在一项研究中，在叙利亚仓鼠模型中使用 1、2、3、4 或 5 剂狂犬病疫苗与人类狂犬病免疫球蛋白 （HRIG） 联合使用，在接受不同剂量的组之间，在诱导保护和随之而来的存活率方面没有观察到统计学上的显着差异 （20）。在同一项研究中，使用小鼠模型，2、3 或 4 剂疫苗在 PEP 的免疫原性和有效性方面没有发现差异。在另一项使用非人灵长类动物模型的研究中，1 剂细胞培养疫苗与暴露后 6 小时给药的 RIG 相结合，提供了实质性的保护 （21）。在另一项研究中，在犬类模型中评估了 3 剂方案，并确定可有效预防狂犬病 （22）。

与较旧的基于神经组织的产品相比，与现代人类狂犬病疫苗接种相关的不良反应并不常见（4）。工作组对已发表和未发表的人类狂犬病疫苗临床试验和疫苗不良事件报告系统数据的审查发现，没有发现与未能接种第五剂疫苗相关的不良事件。由于每次接种疫苗时的一些不良反应可能是独立的临床事件，因此在第 28 天省略疫苗剂量可能会带来一些积极的健康益处。否则，预计人类狂犬病PEP的总体安全性将与2008年ACIP报告中提供的证据持平（12）。

初步经济评估支持与缩短疫苗接种计划相关的成本节约（23，24）。ACIP狂犬病工作组估计，假设100%符合推荐的疫苗方案，将建议方案从5剂改为4剂方案将为美国医疗保健系统节省约1660万美元的成本。接种狂犬病疫苗的人可能会看到一些与删除第五剂推荐疫苗相关的节省，以疫苗的成本和与额外医疗就诊相关的费用来衡量。

经修订的狂犬病暴露后预防建议

本报告提出了修订后的人类狂犬病预防建议（表3）。狂犬病 PEP 包括伤口护理以及 RIG 和疫苗的给药。

未接种疫苗者的暴露后预防

对于未接种疫苗的人，无论暴露和开始 PEP 之间的时间间隔如何，建议将 RIG 和疫苗联合用于咬伤和非咬伤暴露。如果已经启动了 PEP，并且适当的实验室诊断测试（即直接荧光抗体测试）表明引起暴露的动物没有狂犬病，则可以停止 PEP。

疫苗使用

对于既往未接种疫苗的人，应肌肉注射 4 剂 1 mL 的 HDCV 或 PCECV 疫苗（表 3）。4剂方案的第一剂应在暴露后尽快给药。第一剂的日期被认为是 PEP 系列的第 0 天。然后，应在第一次接种疫苗后的第 3、7 和 14 天给予额外剂量。肌肉注射疫苗接种部位的建议保持不变（例如，对于成人，三角肌区域；对于儿童，大腿前外侧也是可以接受的）。不应使用臀部区域，因为在此区域接种疫苗可能会导致免疫反应减弱。儿童应接种与成人建议的相同剂量（即疫苗量）。

HRIG用途

使用免疫球蛋白预防狂犬病的建议保持不变，修订后的狂犬病疫苗接种计划建议保持不变。HRIG 对以前未接种疫苗的人施用一次，以提供狂犬病病毒中和抗体覆盖，直到患者通过主动产生病毒中和抗体对疫苗接种做出反应。HRIG 在开始 PEP 时在第 0 天与美国可用的人类狂犬病疫苗一起接种一次。如果在第 0 天开始接种疫苗时未施用 HRIG，则可以在 PEP 系列的第 7 天（包括第 7 天）之前进行施用 （12，25）。如果解剖学上可行，则将全剂量的 HRIG 浸润到任何伤口周围并渗入任何伤口。任何剩余的体积都肌肉注射到远离疫苗接种的部位。HRIG 不是在与第一剂疫苗相同的注射器或同一解剖部位给药。然而，4 剂疫苗系列中的后续剂量（即第 3、7 和 14 天）可以在施用 HRIG 的同一解剖位置给药。

既往接种过疫苗的人的暴露后预防

对于以前接种过疫苗的人，PEP的建议没有改变。既往接种过疫苗的人是指接受过ACIP推荐的暴露前或暴露后预防方案之一（使用细胞培养疫苗）的人，或接受过另一种疫苗方案（或细胞培养疫苗以外的疫苗）并有充分记录的狂犬病病毒中和抗体反应的人。如上所述，先前接种过疫苗的人应接种 2 剂疫苗（三角肌各 1.0 mL），第一剂立即接种，第二剂 3 天后接种。没有必要给予HRIG，并且不应对先前接种过疫苗的人施用HRIG，以避免可能抑制预期记忆删除反应的相对强度或速度（26）。对于任何以前接种过疫苗的人来说，局部伤口护理仍然是狂犬病暴露后预防的重要组成部分。

疫苗接种和血清学检测

疫苗接种后血清学检测

在完成至少 4 剂狂犬病 PEP 方案后，根据 ACIP 指南进行检测的所有健康人都应证明对狂犬病病毒有足够的抗体反应 （14）。因此，无需对完成 PEP 的健康患者进行常规检测以记录血清转化 （12）。当获得滴度时，预防后 1–2 周（最后一剂疫苗后）收集的血清标本应通过快速荧光焦点抑制试验 （RFFIT） 至少以 1：5 的血清稀释度完全中和攻击病毒。狂犬病病毒中和抗体滴度自上次接种疫苗以来将逐渐下降。使用推荐的RFFIT进行抗体测定的实验室之间，狂犬病病毒中和抗体结果的报告值可能存在最小差异（即在一次血清稀释度内）。未经美国食品药品监督管理局批准的商业狂犬病病毒抗体滴度测定试剂盒不适合用作RFFIT的替代品。使用此类测试后可能会出现不一致的结果，并且无法测量临床标本中的实际病毒中和活性。

不良反应的管理、预防措施和禁忌症

不良反应的管理

关于疫苗不良事件管理和报告的建议没有改变。这些建议在前面已经详细描述过（12）。

免疫抑制

对免疫抑制患者进行狂犬病暴露前和暴露后预防的建议没有改变。前面总结了对免疫功能改变的人进行主动和被动免疫的一般建议（27，28）。这份更新的报告讨论了对免疫功能改变且需要狂犬病暴露前和暴露后预防的具体建议。在美国获得许可的所有狂犬病疫苗都是灭活细胞培养疫苗，可以安全地用于免疫功能改变的人。由于皮质类固醇、其他免疫抑制剂、抗疟药和免疫抑制疾病可能会大大降低对狂犬病疫苗的免疫反应，因此对于免疫抑制患者，应使用 5 剂疫苗方案（即在第 0、3、7、14 和 28 天接种 1 剂疫苗）进行狂犬病 PEP，并了解免疫反应可能仍然不足。在狂犬病 PEP 期间不应使用免疫抑制剂，除非对治疗其他疾病至关重要。如果可能，免疫抑制患者应推迟狂犬病暴露前预防，直到免疫功能低下的情况得到解决。当无法推迟时，有狂犬病风险的免疫抑制者应在完成暴露前系列后检查其病毒中和抗体反应。在免疫抑制的HIV或其他感染者中，接种疫苗后的狂犬病病毒中和抗体值可能不足（29，30）。当对免疫抑制者进行狂犬病暴露前或暴露后预防时，RFFIT 应检测一个或多个血清样本的狂犬病病毒中和抗体，以确保在完成系列研究后产生可接受的抗体反应。如果在暴露前或暴露后预防系列中的最后一次给药后未检测到可接受的抗体反应，则应咨询其医生和适当的公共卫生官员对患者进行管理。

人类狂犬病疫苗包装说明书的变体

这些新的ACIP建议与目前的狂犬病疫苗标签说明不同，后者仍然列出了用于PEP的5剂系列。从历史上看，ACIP审查和随后对各种生物制剂使用的公共卫生建议都是在疫苗许可之后进行的，并且通常与产品标签一致。然而，ACIP建议和产品标签之间的差异并非史无前例。例如，在1980年代初期，ACIP关于皮内使用狂犬病疫苗的审查和建议早在实际标签声明和许可之前就已经发生（9）。根据与行业代表的讨论，获准在美国使用的人类狂犬病疫苗生产商预计不会更改HDCV和PCEC的现有产品标签。

引用

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9.疾病预防控制中心。 狂犬病预防—美国，1984年。y；33:393–408.

10.疾病预防控制中心。 狂犬病预防—美国，1991年：免疫实践咨询委员会的建议。y40（编号。RR-3）。

11.疾病预防控制中心。 人类狂犬病预防—美国，1999年：免疫实践咨询委员会的建议。y48（编号。RR-1）。

12.疾病预防控制中心。 人类狂犬病预防—美国，2008年：免疫实践咨询委员会的建议。MMWR 2008年；57（编号。RR-3）。

13.疾病预防控制中心。 人类狂犬病生物制剂：在暴露后预防中考虑减少疫苗接种时间表。免疫实践咨询委员会（ACIP）：2009年2月25日至26日在佐治亚州亚特兰大举行的会议摘要报告。http://www.cdc.gov/vaccines/recs/provisional/downloads/rabies-July2009-508.pdf .2010年3月3日访问。

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表 1.2010 年美国支持 4 剂暴露后预防方案的证据摘要—

图 1.狂犬病病毒发病机制*在存在和不存在暴露后预防 （PEP） 介导的免疫反应时的动力学示意图^†

* 狂犬病可分为五个阶段：潜伏期（5 天至 >2 年：美国中位数 ~35 天）、前驱状态（0–10 天）、急性神经系统期（2–7 天）、昏迷期（5–14 天）和死亡。

^†一旦进入进入部位的组织，狂犬病病毒就可以被被动施用狂犬病免疫球蛋白 （RIG） 中和。主动免疫（疫苗）刺激宿主免疫系统，因此，在疫苗接种开始后约 7–10 天产生病毒中和抗体 （VNA）。大约在第 14–28 天（接种 4 剂疫苗后），VNA 达到峰值。在缺乏早期和充分的 PEP 的情况下，病毒进入宿主神经元，扩散到中枢神经系统 （CNS），并引起疾病，不可避免地造成致命的后果。

^§人狂犬病免疫球蛋白。

^¶日间接种疫苗。

替代文本：图 1 描绘了在存在和不存在 PEP 介导的免疫反应的情况下狂犬病病毒发病机制动力学的理想化轮廓。狂犬病的临床阶段可以从潜伏期（5 天至 >2 年：美国中位数 ~35 天）进展到前驱状态（0-10 天）、急性神经系统期（2-7 天）到昏迷（5-14 天）直至死亡。一旦进入进入部位的组织，狂犬病病毒就可以被被动施用狂犬病免疫球蛋白 （RIG） 中和。主动免疫（疫苗）刺激宿主免疫系统，因此，在开始接种疫苗后约 7-10 天产生病毒中和抗体 （VNA）。大约在第 14-28 天（接种 4 剂疫苗后），VNA 达到峰值。在缺乏早期和充分的 PEP 的情况下，病毒进入宿主神经元，扩散到中枢神经系统，并引起疾病，不可避免地造成致命的后果。

图2.1984–2007年缅甸、印度、菲律宾、南非、斯里兰卡和泰国记录—狂犬病暴露后预防（PEP）失败的次数*

来源：Wilde H.暴露后狂犬病预防的失败。疫苗 2007；25:7605–9；王尔德 H、Sirikawin S、Sabcharoen A 等人。儿童狂犬病暴露后治疗失败。临床感染 Dis 1996；22:228–32；用于治疗印度狐狸咬伤受害者的纯化 vero 细胞狂犬病疫苗的免疫原性。临床感染 Dis 2005；40:611–3.

* 在所描述的 21 例报告的 PEP 失败中，20 例患者出现症状，15 例在第 28 天之前死亡。

替代文本：图2描绘了1984-2007年期间缅甸、印度、菲律宾、南非、斯里兰卡和泰国记录在案的狂犬病预防失败病例数。在所描述的 21 例报告的 PEP 失败中，20 例患者出现症状，15 例在第 28 天之前死亡。大多数症状发作和死亡病例发生在第 14-28 天。

表 2.2003年，印度接种<5剂疫苗的疑似狂犬病暴露患者人数和百分比—；纽约，1998–2000年；波多黎各，2008年*

表 3.狂犬病暴露后预防 （PEP） 时间表—美国，2010 年

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