ACIP 关于登革热疫苗的建议，2021年

Dengue Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2021

Gabriela Paz-Bailey，医学博士1；劳拉·亚当斯，DVM1；约书亚·m·王，医学博士1；凯瑟琳·波林，医学博士2；医学博士威尔伯·h·陈3；法学博士维罗妮卡·麦克纳利4；医学博士罗伯特·阿特马尔5；斯蒂芬·沃特曼，医学博士1 (查看作者关系)

https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/rr/rr7006a1.htm?s_cid=rr7006a1_w

• 介绍
• 方法
• 调查结果摘要
• 建模和成本效益
• 在选定的儿科人群中预防登革热的建议
• 在选定的儿科人群中进行登革热疫苗接种的临床指南
• 疾病预防控制中心关于在选定的儿科人群中进行登革热预防接种筛查试验的指南
• 未来的研究

摘要

登革热是由登革热病毒(DENVs)引起的媒介传播传染病，主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。登革热由四种密切相关的病毒(DENV-1-4)引起，一个人一生中可能会感染每种血清型共四次。登革热在美国及其属地和自由联系国流行的地区包括波多黎各、美属萨摩亚、美属维尔京群岛、密克罗尼西亚联邦、马绍尔群岛共和国和帕劳共和国。本报告总结了免疫实践咨询委员会(ACIP)关于在美国使用Dengvaxia疫苗的建议。该疫苗是基于黄热病毒17D主链构建的减毒活嵌合四价登革热疫苗。Dengvaxia在减少与登革热相关的住院和过去感染过登革热的人的严重登革热方面是安全和有效的。既往自然感染很重要，因为登革病毒感染与接种疫苗后经历首次自然感染(即原发感染)的人患严重登革热的风险增加有关。Dengvaxia由食品药品监督管理局许可用于9-16岁的儿童和青少年(在本报告中称为儿童)。ACIP建议为9-16岁有证据表明以前感染过登革热并生活在登革热流行地区的儿童接种Dengvaxia疫苗。对于符合条件的儿童，在接种疫苗前，需要有既往登革热感染的证据，如用高度特异性的血清诊断试验检测抗登革病毒免疫球蛋白G。

介绍

登革热是由登革热病毒(DENVs)引起的媒介传播传染病，主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。DENVs是黄病毒科黄病毒属的成员。四种登革热病毒血清型(DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4)都在全球范围内传播，大多数登革热流行的国家都报告了所有四种血清型的传播。这些血清型共享结构抗原，但在血清学和遗传学上是不同的。

登革热是一个日益增长的公共卫生挑战(1，2)。登革热是整个热带和亚热带地区的地方病，估计有38亿人(95%置信区间[CI]:35亿-41亿)，或大约53%的全球人口，生活在适合DENV传播的地区(3)。这些地区大部分在亚洲、非洲和美洲(3)。在2013年，全球估计发生了5800万例有症状的DENV感染(95% CI:2400万–1.22亿)和13586例死亡(95% CI:4200–34700)，导致每年总成本为89亿美元(95% CI:37亿美元–197亿美元)的直接医疗和非医疗成本以及与因疾病、护理或死亡而损失的时间相关的间接成本(1，2)。

发病机理

登革热可由四种不同但相关的病毒中的任何一种引起，一个人一生中可感染每种血清型总共四次登革热感染(4)。用一种DENV血清型感染后，诱导的抗体是类型特异性的，并与其它DENV血清型(4)。由任何DENV感染产生的适应性免疫反应提供了对同源病毒的长期免疫和对异源DENV的短期保护。人类实验感染研究表明这种交叉保护持续大约3个月(5，6)，而流行病学观察表明交叉保护可能持续长达2年(7，8)。严重登革热的风险因许多因素而异，包括一个人以前感染登革热的次数。尽管任何登革热感染都可能导致严重的登革热，但与第一次和继发后感染相比，登革热病毒的第二次感染最有可能导致严重的登革热(9，10)。在第二次DENV感染期间，多种机制可能导致疾病严重程度增加。与异源DENV结合的交叉反应性或非中和性抗体促进了携带Fc受体的单核细胞的摄取，并导致更高水平和延长的病毒血症(即抗体依赖性增强)。此外，在抗体依赖性增强过程中的病毒-宿主相互作用使得病毒能够逃避宿主的抗病毒和免疫反应，否则这些反应会限制感染(11)。

伴随的增强的免疫反应也会发生，其中被激活的自然杀伤细胞和记忆性T细胞触发导致血管内渗漏的炎症介质(12)。登革热非结构蛋白1 (NS1)由感染细胞分泌，通过破坏内皮糖萼和破坏内皮细胞连接而独立地与血管渗漏相关。在与病毒血症增加相关的第二次感染期间，这种现象可能会恶化(13)。虽然这种严重登革热的风险在不同DENV血清型的第二次感染中最高，但它可以在二次感染后发生。先前感染寨卡病毒(另一种黄病毒，通常在登革热流行的地区共同传播)已被证明会增加在寨卡感染数年后发生的后续DENV-2感染的症状性和严重登革热的风险(14)。登革热和其他黄病毒之间的相互作用不太清楚(15，16)。

登革热临床疾病

登革热临床疾病的范围从轻度、未分化的发热性疾病到并发休克、出血或严重器官损伤的严重疾病。大约75%的登革热感染是轻微的或无症状的(17)。症状性疾病最常见的表现是突然发热，伴有头痛、眶后疼痛、全身性肌痛和关节痛、面部潮红、厌食、腹痛和恶心。经常观察到在发热开始后3-4天内出现全身红斑、黄斑皮疹。实验室检测结果可包括白细胞减少、血液浓缩、转氨酶炎和血小板减少。世界卫生组织(WHO)将登革热疾病分类为1)有或没有向严重登革热发展的警告迹象的登革热和2)严重登革热(18)。严重登革热的警告信号包括腹痛或压痛、持续呕吐、临床液体积聚(例如腹水、心包积液和胸腔积液)、粘膜出血、嗜睡或躁动、体位性低血压、肝脏增大> 2 cm，或血细胞比容水平增加同时血小板计数快速下降(18)。严重登革热病例定义的标准包括任何导致休克或液体积聚并伴有呼吸窘迫、严重出血或严重器官损伤的严重血浆渗漏迹象。

患有严重登革热的患者需要住院治疗以减轻通常由于血管通透性而导致的不良临床结果，血管通透性导致血浆渗漏并导致低血容量性休克或临床上显著的腹水或胸膜渗出，以及不太常见的由于各种宿主或病毒因素(19)。由于血浆渗漏和出血导致并发症的风险，严重的登革热需要在重症监护环境中进行监测和治疗。虽然罕见，但登革热可影响肝脏、心脏、中枢神经系统、肾脏、眼睛、肌肉或骨髓(4，20，21)。登革热的这些严重表现具有很高的死亡风险，必须及时识别和适当处理。年龄、共病、宿主遗传和感染病毒株是严重登革热的危险因素，异型继发感染是与严重登革热相关的最显著因素(4)。

登革热治疗

没有针对登革热的有效抗病毒疗法；因此，预防严重疾病和死亡的主要手段是及时和支持性的容量替代治疗，尤其是在严重登革热患者中。据报道，严重登革热的病死率高达13%(22，23)并且可以< 1%获得及时诊断和适当治疗(24，25)。

登革热免疫反应和诊断

典型地，针对DENV的免疫球蛋白M (IgM)抗体在患病的第一周内产生(26)并持续数月至长达1年(27)。中和抗体在IgM抗体之后不久出现，主要由免疫球蛋白G (IgG)抗体组成。在登革热和其他黄病毒感染(例如寨卡病毒)后，类型特异性中和抗体持续存在许多年，并且通常赋予对感染病毒血清型(28)。在先前感染了黄病毒或接种了针对黄病毒的疫苗的人中，随后感染另一种黄病毒(即，第二次黄病毒感染)可导致IgM应答减弱和针对多种不同黄病毒的中和抗体的高滴度快速增加，这可能妨碍使用血清学方法确定哪种病毒导致了人最近的感染(29)。

通过核酸扩增试验检测病毒RNA，通过酶联免疫吸附试验(ELISA)或快速诊断试验检测病毒抗原如登革热NS1，以及通过血清学试验检测IgM抗体，可使用症状发作后≤7天收集的血液或血清进行急性登革热诊断。登革热IgM抗体从第4天开始增加，在第10-14天达到峰值，然后下降。在原发性登革热感染(即首次感染)中，在疾病的第一周结束时可以检测到低浓度的抗登革热IgG此后，抗体浓度缓慢增加，并被认为会持续终生。在先前有登革热感染(即，以前至少有过一次登革热)的患者中，抗登革热IgG滴度在患病的第一周内迅速上升(30)。

所有血清学检测都报告了与寨卡病毒的交叉反应。空斑减少中和试验(PRNTs)是一种定量检测方法，可以测量患者可能接触过的登革热、寨卡病毒和其他黄病毒的病毒特异性中和抗体滴度。对于诊断检测，CDC使用输入病毒减少90%的PRNT(PRNT 90 )，血清中截断值滴度≥10，以定义阳性标本(30)。PRNTs可以解决原发感染中非特异性反应导致的假阳性IgM抗体结果，在某些情况下，可以帮助识别感染病毒，特别是在发病后≥3个月收集的标本中。然而，在许多登革热继发感染中，患者的中和抗体滴度不允许区分以前的DENV和Zika病毒感染(30)。

登革热预防

埃及伊蚊是登革热的主要传播媒介，已被证明难以控制，并继续扩大其地理范围。控制埃及伊蚊是复杂难懂，由于隐蔽和难以接近的繁殖场所而变得复杂，这使得难以定位和控制大部分目标蚊子种群(31，32)。此外，杀虫剂抗药性埃及伊蚊广泛存在(33，34)。新的监管要求导致一些杀虫剂停产，并加大了注册新化学品的难度。埃及伊蚊对波多黎各所有常用杀虫剂都有抗药性(35，36)。综合病媒控制管理战略的成功大规模应用一直难以实现和维持。20世纪50年代和60年代，中美洲和南美洲的二氯二苯三氯乙烷(DDT)喷洒运动几乎绝迹埃及伊蚊从该地区(37)，导致由登革病毒和黄热病毒(38，39)。古巴经历了登革热的大量重新出现，导致协调一致的病媒控制努力，包括社区动员和源头减少，并导致登革热的人均风险降低(40)。然而，由于成本高，这种成就很少，它们在控制蚊子数量方面的影响是短暂的。

美国属地和自由联系州的登革热

登革热在美国及其属地和自由联系国流行的地区包括波多黎各、美属萨摩亚、美属维尔京群岛、密克罗尼西亚联邦、马绍尔群岛共和国和帕劳共和国(41)。登革热流行的地区被定义为登革热传播频繁或持续的地区，有证据表明在过去10年中至少有3年发生了10例以上的登革热病例。登革热流行每3-7年循环发生一次，在太平洋岛屿和加勒比海地区报告了所有四种DENV血清型。在登革热流行的地区中，波多黎各、美属维尔京群岛和美属萨摩亚向ArboNET(表1)。密克罗尼西亚联邦、马绍尔群岛共和国和帕劳共和国提供了有限的监测数据。

在美国属地和自由联系州，大约90%面临登革热风险的人口生活在波多黎各。在2010-2020年期间，美国约95%的本地获得性登革热病例(n = 31，289)发生在波多黎各(n = 29，779)。在同一时期，波多黎各10至19岁的人患病和住院人数最多，约有11 000例报告病例和4 000例住院。根据2010年人口普查数据，在最近的疫情爆发年份(2010-2013年)期间，这一年龄组的发病率也最高，从每1，000人1至7人不等(https://www.cdc.gov/dengue/statistics-maps/2020.html和https://www . census . gov/data/tables/time-series/demo/popest/2010s-detail-Puerto-Rico . html)。相比之下，在2010-2020年期间，波多黎各的大多数登革热死亡人数(88%；69人中的61人)发生在20-89岁的人群中(CDC，未公布的数据，2020)。

与波多黎各相似，在2010年至2020年期间，10岁至19岁的人群经历了最高的登革热发病率，并在美属维尔京群岛和美属萨摩亚(https://www.cdc.gov/dengue/statistics-maps/2020.html)。密克罗尼西亚联邦在2011年、2012-2013年、2016年和2019-2020年报告了登革热疫情。在最近一次疫情中，大多数病例发生在5-19岁的人群中(42)。2019-2020年马绍尔群岛共和国和2019年帕劳共和国也报告了疫情。关岛和北马里亚纳群岛报告了零星和旅行相关(输入性)登革热病例，但不符合登革热流行地区的标准(43)。夏威夷、得克萨斯、佛罗里达和其他州报告了零星的、当地获得的病例和偶尔的暴发，但不符合流行区的定义(43，44)。在2010-2017年期间，夏威夷报告了250例当地获得的登革热病例，佛罗里达州103例，德克萨斯州24例(44)。

在美国登革热流行的任何地区都没有基于人群的登革热血清流行率数据。然而，小型便利性研究估计波多黎各的登革热血清阳性率在2007年为50%(45)到2010年9-16岁疫苗试验参与者的56%(46)。2018年在波多黎各南部进行的一项基于社区的研究的初步结果表明，这一年龄组的血清流行率相似(CDC未公布的数据，2021)。

登革热疫苗

Dengvaxia是一种基于黄热病毒17D主链的减毒嵌合四价登革热疫苗。世卫组织建议年龄在9-45岁的人使用登革病毒疫苗(47)。Dengvaxia在20个国家获得许可。该建议仅适用于先前已确诊感染登革病毒的人，因为疫苗制造商赛诺菲巴斯德宣布，先前未感染登革病毒但接种登革病毒疫苗的人，如果在接种疫苗后感染登革病毒，可能有发展成严重登革热的风险(48)。2019年5月，Dengvaxia获得食品药品监督管理局(FDA)批准，可用于生活在登革热流行地区的9-16岁儿童和青少年(在本报告中称为儿童)，并经实验室确认以前感染过DENV。多种登革热候选疫苗正在临床开发中。两种四价减毒活疫苗候选疫苗正在3期试验中进行评估(49，50)。

在Dengvaxia获得FDA批准之前，免疫实践咨询委员会(ACIP)没有关于使用疫苗预防登革热的建议。该报告提供了ACIP对生活在登革热流行地区且有证据表明以前感染过DENV的9-16岁儿童使用Dengvaxia的建议。这些建议旨在指导公共卫生从业人员和实验室人员在DENV传播流行的管辖区设计和测试疫苗接种策略。

方法

登革热疫苗工作组从2018年10月到2021年4月每两个月召开一次会议，审查来自临床试验的Dengvaxia数据。工作组由包括主席在内的ACIP成员组成；疾病预防控制中心媒介传播疾病登革热分部的领导；登革热和黄病毒流行病学和疫苗学专家；美国儿科学会和免疫管理者协会的代表；来自FDA、美国国防部和国家过敏和传染病研究所的当然代表；以及来自国家免疫和呼吸疾病中心、全球移民和检疫处、医疗质量促进处和媒介传播疾病处的CDC观察员。

采用分级推荐评估、发展评估(GRADE)的方法(51)，工作组定义了研究问题(即患者、干预措施、比较者和结果问题)，确定了以患者为中心的关键结果，系统地审查了证据，评估了证据的确定性，并制定了政策选项供ACIP考虑。该工作组认为预防以下关键结果是有益的:病毒学确诊登革热(VCD)(例如，使用逆转录-聚合酶链反应[RT-PCR]测试)、严重登革热和登革热住院。被认为对伤害至关重要的结果包括严重不良事件、住院、严重登革热和死亡。

为了使用“从证据到建议”框架(EtR)制定建议，工作组在技术专家的协助下审查了登革热流行病学、免疫学和发病机理；临床表现和管理；实验室诊断，包括与登革热抗IgG抗体检测相关的接种前筛查问题；成本效益；波多黎各疫苗规划实施和可接受性；和健康公平问题。有关系统综述搜索和纳入标准、证据摘要、分级证据概况和EtR框架的详细信息，请访问https://wwwdev.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/CYD-TDV-dengue-vaccine-etr.html和 https://wwwdev.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/CYD-TDV-dengue-vaccine.html。ACIP投票成员批准了对居住在美国登革热流行地区的9-16岁、实验室确认以前感染过DENV的儿童进行疫苗接种的建议。

调查结果摘要

背景

Dengvaxia是一种基于黄热病毒17D主链(52，53)。该疫苗包括从四种DENV血清型的每一种中获得的前体膜和包膜基因。Dengvaxia包含四种基因构建体，每种血清型一种。评估疗效的3期随机、观察者盲、安慰剂对照研究为CYD14和CYD15。CYD14包括来自亚太地区11个研究点的2-11岁儿童，总样本量为10，275人，随机2:1分组，分别接种登哇昔和安慰剂。大约2000名接种疫苗的参与者在基线时确定了血清状态。CYD15包括来自拉丁美洲22个研究点的9-16岁儿童，总样本量为20，869人。大约2000名接种疫苗的参与者在基线时确定了血清状态。在0个月、6个月和12个月时接种了三剂Dengvaxia疫苗。疫苗接种后25个月，即试验的活跃期结束时，对VCD的疫苗效力进行评估。这些研究包括在住院阶段注射首剂疫苗后长达6年内持续监测住院和严重登革热的风险(52，53)。

3期试验的疗效结果表明，在2-5岁的疫苗接种者中，因登革热住院的人数过多。由于基线时血清状态的样本量有限，无法确定登革热血清状态的疗效。赛诺菲巴斯德开发了一种NS1 IgG ELISA，并在安全性和有效性的事后分析中使用从第13个月获得的受试者样本来推断他们的血清状态。所有VCD、住院和严重登革热病例都包括在内，10%的参与者在按年龄和地点分层后随机选择。补充研究使用了不同的分析方法，包括多重插补(MI)、基于目标最小损失的估计(TMLE)和第13个月的NS1抗体检测结果。从第0个月开始使用MI和TMLE评估疫苗效力，从第13个月开始使用NS1测试结果评估疫苗效力。结果基于MI结果，NS1和TMLE方法的功效相似(48)。

疫苗效力

在每个方案分析中，针对VCD的疫苗效力评估了3剂方案完成后以及长达25个月的随访的发生率。在9-16岁的血清阳性参与者(n = 1，560)中，免疫原性亚组中来自CYD14和CYD15的VCD混合疫苗的效力为82%(95% CI:67%-90%)，未接种和接种疫苗的血清阳性参与者的发生率分别为5%和1%(53)。使用MI，从第0个月到第25个月的随访，针对VCD的疫苗有效率为76%(95% CI:64%–84%)(48)。DENV-4的功效最高(89%；95%置信区间:80%–94%)，DENV-1和DENV-2最低(各为67%；95%可信区间:46%–80%)(53)。在9-16岁的血清阳性参与者中，疫苗对住院有保护作用(79%；95%可信区间:69%–86%)和严重登革热(84%；95%可信区间:63%–93%)超过5年随访期。在未接种疫苗和接种疫苗的血清阳性参与者中，VCD住院的5年发生率分别为2%和0.4%，严重登革热住院的5年发生率分别为0.5%和0.1%(48)。疫苗接种后第一年和第二年的住院率从91%(95% CI:80%–96%)下降到第五年和第六年的56%(95% CI:25%–78%)。在6年的随访期内，疫苗对住院的疗效仍然显著(54)。

多项分析和试验探索了简化的1剂或2剂方案。对9-16岁血清阳性受试者的第1剂和第2剂、第2剂和第3剂以及从第3剂开始的剂量间疗效分析发现，第1剂和第2剂之间的疗效为81%(95% CI:66%-89%)，第2剂后为82%(95% CI:71%-89%)，第3剂后为74%(95% CI:66%-82%)。这些数据表明，即使在单剂量(55)。在9-50岁血清阳性人群中，1剂或2剂方案在28天和1年时的抗体应答不劣于3剂方案针对所有血清型的抗体应答(56)。这些数据可能会导致在未来推荐一个简化的剂量表。

疫苗安全

不良反应

无论接种前的登革热血清状态如何，最常报告的不良反应(n = 1，333)为头痛(40%)、注射部位疼痛(32%)、不适(25%)、乏力(25%)和肌痛(29%)(52)。1%的接种参与者(1333人中的16人)和0.8%的对照组(664人中的5人)出现了主动提供的非严重不良反应。严重不良事件(https://clinicaltrials.gov/ct2/help/adverse_events_desc)和疫苗组或对照组的死亡率(每组0.3%)。在6个月时，疫苗组报告的严重不良事件(3%)比对照组(3%)少。包装说明书中提供了更多信息(52)。在试验的参与者中没有发生登革热相关的死亡。

黄热病骨干

嗜内脏性和嗜神经性疾病是黄热病疫苗接种相关的罕见严重并发症(57)。尽管Dengvaxia包含黄热病毒，但尚未观察到嗜内脏性或嗜神经性疾病(58)。疫苗诱导的YF-17D-NS3-特异性CD8/IFNγ反应在接种登革病毒(59);然而，在这些疫苗接受者中没有记录到针对与黄热病保护相关的结构抗原的免疫应答。

为血清反应阴性的儿童接种疫苗

在接种疫苗后首次经历自然感染的人群中，登革热增加了患严重登革热的风险(48)。最重要的不良事件是对被误诊为血清阳性的血清阴性患者接种疫苗后住院或发生严重登革热。在随访超过5年的9-16岁血清阴性儿童中，登革热相关住院治疗的总体超额风险(相对风险[RR]:1.41；95%可信区间:0.74–2.68)和严重登革热(RR:2.44；95%可信区间:0.47–12.56)；然而，这种超额风险在统计学上并不显著，可能是因为样本量较小(48)。在血清反应阴性的儿童中，住院和严重登革热的风险可能增加，这最有可能归因于疫苗作为一种沉默的原发性DENV感染，从而增加了随后自然感染DENV的严重疾病的风险(60)。血清阴性疫苗接受者中超过5年的登革热住院累积发生率为2%，安慰剂接受者为1%。当按年份分层时，与血清阳性参与者相比，接种疫苗的血清阴性参与者住院的风险在接种疫苗后的前2年最低(风险比[HR]:0.77；95%可信区间:0.26–2.73)，在第三年达到高峰(风险比:2.64；95%可信区间:0.64–10.93)，然后在第四年逐渐下降(风险比:1.68；95%置信区间:0.58–4.89)以及第五年和第六年(风险比:0.80；95%可信区间:0.48–2.61)(赛诺菲巴斯德，个人通讯，2021年3月15日)。

在9-16岁的参与者中，住院接种疫苗的血清阴性参与者(n = 56)(假设为疫苗诱导的无症状原发感染后野生型感染的结果)和住院对照组血清阳性参与者(n = 110)(野生型原发感染后野生型感染)的临床体征和症状相同。与住院血清阳性对照组相比，住院接种疫苗的血清阴性参与者的并发症没有显著差异，包括出血(39%对42%；RR:0.94；95%可信区间:0.54–1.59)，血浆渗漏(36%对42%；RR:0.85；95%可信区间:0.48–1.47)，以及血小板计数≤50 × 10的血小板减少症9/L (41%对55%；RR:0.75；95%置信区间:0.44–1.24)。住院接种疫苗的血清阴性参与者没有内脏表现或休克的证据，而对照组中血清阳性参与者的每项发生率较低(6%；RR:0.00；95%置信区间:0.00–1.36和2%；RR:0.00；95%可信区间:分别为0.00-10.36)(48)。

特殊人群使用

某些人群应慎用Dengvaxia疫苗。卫生保健提供者应该权衡以下人群接种疫苗的风险和登革热的风险。

怀孕的女性

在Dengvaxia试验中，没有特别研究患登革热相关并发症风险增加的怀孕女性。试验期间意外接种疫苗的有限数量的怀孕女性与对照组发生不良妊娠结局(如自然流产、宫内死亡和死产)的频率相似；然而，接种疫苗的怀孕女性的数量不足以确定Dengvaxia对妊娠的可能影响(52)。

哺乳女性

尚无人类数据可用于评估Dengvaxia对母乳喂养婴儿的安全性。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲和婴儿感染DENV的风险一起考虑。

艾滋病毒感染者

尚未在HIV感染者中评估Dengvaxia的安全性和有效性。然而，正在进行的研究正在评估该疫苗在艾滋病毒感染得到良好控制的成人中的使用情况(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02741128)。

建议的理由

登革热在美国领土和自由联系国是一个严重且持续的公共健康问题。有效和可持续的蚊虫控制战略仍然难以捉摸，坚持遵守个人保护措施也很困难。登革热传播的强度受人口密度和生态因素的影响，如温度、降雨量和海拔。美国属地和自由联系国具备继续传播登革热和其他蚊媒疾病的适当条件。

Dengvaxia对曾患登革热的人是一种安全有效的疫苗，但对接种疫苗后首次自然感染的人来说，它与住院和严重登革热的风险增加有关。仅对先前实验室确诊感染或先前登革热感染血清学检测结果为阳性的患者进行筛查和接种疫苗，有可能保留血清阳性受试者接种疫苗的益处，同时将血清阴性受试者接种疫苗的风险降至最低。筛查测试既需要高度特异性，以最大限度地降低为血清反应阴性者接种疫苗的风险，也需要高度敏感性，以确保大部分血清反应阳性者得到识别和接种。疫苗接种应被视为综合疾病控制策略的一部分，包括适当临床管理的持续培训和使用持续病媒控制的有效方法。

建模和成本效益

ACIP回顾了Dengvaxia成本效益研究的结果(61)根据波多黎各2002年至2009年(预计至2010年)的估计数，对政府支付的与门诊病例和住院治疗登革热相关的费用进行了估计。使用波多黎各医疗保健消费价格指数，费用从2010年的价值调整为2019年的美元。该研究评估了10年来在50%登革热血清阳性率的情况下，对波多黎各9岁儿童进行常规疫苗接种的影响，并以80%的灵敏度和95%的特异性实施了疫苗接种前筛查实验室测试。基于直接医疗和疫苗项目成本，包括筛查试验，每避免一次住院的增量成本为16，000美元，每质量调整生命年(QALY)的收益为122，000美元(95% CI:74，000美元-182，000美元)。在一个9岁儿童登革热血清阳性率为30%的情景中，避免住院治疗的增量成本和QALY收益分别为32000美元和240000美元。敏感性分析表明，就成本效益而言，高实验室筛查试验特异性比试验敏感性更重要。此外，检测特异性具有类似的流行病学益处，因为它可以避免无意中给先前没有登革热感染的人接种疫苗，从而减少该组中因严重登革热而住院的人数。对避免病例和住院的估计与世卫组织研究中描述的其他Dengvaxia成本效益模型一致(60)。

风险收益比

该模型预测，在先前登革热流行率为50%的中度传播情况下，在符合接种疫苗条件的年龄组中，使用10年内灵敏度为80%和特异性为95%的血清学筛查试验(为9岁儿童接种疫苗，80%的9岁儿童接受筛查)，将防止3，415例住院治疗，并将发生另外184例住院治疗；这意味着每增加一次疫苗相关的住院治疗，就可以避免19次住院治疗(61)。在9岁儿童患病率为30%的较低传播情景中，估计将避免1，162例住院治疗，并将增加14例住院治疗；这意味着每增加一次疫苗相关的住院治疗，就可以避免8次住院治疗。当使用更高特异性的测试时，避免的住院与疫苗诱导的住院的比率得到改善。模型参数已经更新为具有75%敏感性和98%特异性的筛选试验。结果表明，在血清阳性率为50%的情况下，将有2，956人避免住院，另有51人住院；这相当于每增加一次住院就减少57次住院(Guido Españ，圣母大学，《个人通讯》，2021年4月26日)。

人口影响

接种疫苗的主要人群水平的益处将来自提供给疫苗接受者的针对疾病的个人水平的保护。减少DENV传播的间接影响的最小贡献可能有两个原因。首先，大约75%的登革病毒感染是无症状的，但仍然会引起宿主病毒血症，从而可能感染登革病毒伊蚊(一种传染黄热病的蚊子)物种蚊子媒介吸血(17)。一项使用3期试验汇总数据的分析发现，针对无症状疾病的疫苗效力较低(34%；第一剂疫苗接种后第13个月至第25个月年龄≥9岁的2，699名血清阴性和血清阳性儿童的95% CI:18%–46%(62)。第二，有资格接种疫苗的人群(年龄为9-16岁，有DENV感染史)在DENV感染风险的整个人群中所占比例相对较小，因此需要几十年的连续队列接种疫苗才能有意义地提高群体免疫水平，假设这种低水平的效力会持续一段时间。试图对未接种疫苗者的间接益处进行建模的多项研究表明，由于影响DENV传播的许多因素和疫苗长期有效性的不确定性，疫苗对流行病的数量、时间和严重程度的影响具有很大的可变性(60，63，64)。

在选定的儿科人群中预防登革热的建议

ACIP建议为9-16岁有证据表明以前感染过登革热并生活在登革热流行地区的儿童接种Dengvaxia疫苗。Dengvaxia被推荐为3剂疫苗接种系列，在0、6和12个月时间隔6个月接种，用于所选的儿科人群。符合条件的儿童在接种疫苗前需要既往登革热感染的证据，如既往实验室确认感染或高度特异性血清诊断试验的确认。

在选定的儿科人群中进行登革热疫苗接种的临床指南

疫苗储存和处理

将疫苗抗原和生理盐水稀释液储存在36℉–46℉(2℃–8℃)的冰箱中，不要冷冻。避光。不要在冻干疫苗抗原和生理盐水稀释液的药瓶标签上显示的有效期后使用。复溶后，立即接种Dengvaxia或在36℉–46℉(2℃–8℃)下冷藏储存，并在30分钟内使用。如果未在30分钟内使用，丢弃复溶疫苗(52)。

剂量和用法

Dengvaxia应分3次接种(每次0.5毫升)，间隔6个月(第0、6和12个月)。复溶后，应立即皮下注射0.5毫升Dengvaxia或将其冷藏在36℉–46℉(2℃–8℃)下，并在30分钟内使用。Dengvaxia仅用于皮下注射。Dengvaxia不应通过肌肉注射接种。包装说明书中提供了更多信息(52)。

疫苗可用性

Dengvaxia仅用于登革热流行的美国领土和自由联系州。与适应症和ACIP建议一致，根据CDC对地方性的定义，Dengvaxia将不可在登革热非地方性地区购买或使用，包括美国大陆。可致电1-800-822-2463向赛诺菲巴斯德订购疫苗。

禁忌症

疫苗成分过敏和免疫缺陷儿童

Dengvaxia禁用于对疫苗的任何成分或之前的疫苗剂量有严重过敏反应史的儿童。疫苗成分的完整列表可在包装说明书(52)。Dengvaxia是一种减毒活疫苗，禁用于因基础疾病或治疗导致严重免疫缺陷或免疫抑制的儿童，包括有症状的HIV感染或CD4+ T淋巴细胞计数< 200/mm3的儿童.

临床考虑

晕厥

由于对针的血管迷走神经反应，晕厥可发生在接种疫苗之前或之后。接种疫苗时，儿童应坐着或躺着。疫苗提供者，尤其是给青少年接种疫苗时，应考虑在接种疫苗后观察患者(患者坐着或躺着)15分钟，以降低患者晕倒时受伤的风险。如果出现晕厥，应观察病人直到症状消失(https://www . CDC . gov/vaccines/hcp/acip-RECs/general-RECs/index . html)。

过敏性

尽管过敏反应是疫苗提供者所关心的，但是这些反应并不常见，并且接种疫苗后的过敏反应也很罕见，对于许多疫苗来说，过敏反应的发生率约为百万分之一(https://www . CDC . gov/vaccines/hcp/acip-RECs/general-RECs/index . html)。应该有处理过敏反应的计划。预防过敏反应的最佳做法是通过获得病史并记录对以前的疫苗和疫苗成分的过敏反应(可能表明潜在的过敏反应)来识别高危人群。疫苗提供者应熟悉识别即时过敏反应，包括过敏反应，并在接种疫苗时做好处理这些事件的准备。供应商还应该有一个计划，如果发生严重的急性疫苗反应，立即联系紧急医疗服务(https://www . CDC . gov/vaccines/hcp/acip-RECs/general-RECs/index . html)。

疫苗接种要求:既往登革热感染的实验室证据

由于在血清反应阴性的儿童中存在住院和严重登革热的额外风险，Dengvaxia仅限于用于有登革热感染证据的儿童。疫苗提供者必须在接种疫苗前评估既往DENV感染的证据，以尽量减少对血清阴性者接种疫苗的机会。根据2015年登革热病例定义(65)或使用具有表现特征的血清学试验得出的阳性IgG结果(参见CDC关于在选定的儿科人群中进行登革热预防接种前筛查试验的指南)。

将登革热疫苗与其他疫苗一起施用

多项研究评估了疫苗与其他疫苗合用时的安全性和免疫原性。早期试验评估了在婴儿和幼儿中同时施用登革病毒疫苗和黄热病疫苗(66)、五价联合疫苗(白喉、破伤风、无细胞百日咳、灭活脊髓灰质炎疫苗和流感嗜血杆菌b型) (67)，以及麻疹、腮腺炎和风疹(MMR)疫苗(68)。没有安全性问题或免疫原性降低与这些疫苗的联合接种相关。正在进行试验，以评估在马来西亚9-13岁儿童中同时和序贯施用登革病毒疫苗和人乳头瘤病毒疫苗(69)和墨西哥9-14岁的儿童(70)，以及在9-60岁人群中与破伤风类毒素、减毒白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗联合用药(71)。

虽然与包括黄热病和MMR在内的其他减毒活疫苗联合用药的安全性和免疫原性已得到评估(66，68)，在其他活疫苗之前或之后施用Dengvaxia的最小间隔时间尚未进行研究。根据ACIP的最佳实践指南，非同时注射的注射用减毒活疫苗的剂量应至少间隔4周(https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/genrec.html)。

不良事件的报告

对于所有已获许可的疫苗，上市后持续监测与Dengvaxia接种相关的罕见、严重和长期不良事件对于评估其安全性非常重要。所有具有临床意义的不良事件都应报告给疫苗不良事件报告系统(VAERS )，地址为https://vaers.hhs.gov，即使与疫苗接种的因果关系未知或不确定。向VAERS的报告可以通过电子方式进行，在线或可填写的PDF表格(https://vaers.hhs.gov/esub/index.jsp)，或致电(800-822-7967)。鼓励卫生保健提供者进行电子报告，以提高安全性数据的及时性和质量。将通过监测登革热相关住院情况来监测疫苗的长期安全性。

登革热在美国是一种需要报告的疾病。提供者应向当地卫生部门报告所有确诊和推定的登革热病例，卫生部门将向ArboNET报告这些病例，arbon et是一个国家虫媒病毒电子被动监测系统(https://www.cdc.gov/dengue/statistics-maps/2020.html)。住院和严重登革热是这些报告中包含的变量，当地司法机构应使用这些变量来监测接种疫苗儿童的住院趋势。应鼓励卫生保健提供者进行报告，以确保数据的完整性。

疾病预防控制中心关于在选定的儿科人群中进行登革热预防接种筛查试验的指南

基于2015年定义的实验室确认的登革热感染史(15)或在施用FDA许可的登革热疫苗之前，需要高度准确的血清学诊断筛选试验来确定先前的DENV感染。检测抗登革病毒IgG抗体的特定试验的结果表明一个人以前是否有登革热感染，如果呈阳性，则有资格接受疫苗。确定以前的登革病毒感染的其他方法包括在没有其他黄病毒(如寨卡病毒)共同传播的地理区域记录登革热RT-聚合酶链式反应测试阳性结果、NS1抗原阳性结果或抗登革病毒IgM阳性结果(30)。本报告中关于美国领土和自由联系州的抗登革病毒IgG筛查的最佳测试性能的指南改编自登革热控制和全球登革热合作伙伴关系制定的国际目标产品概况伊蚊(一种传染黄热病的蚊子)-传染病联盟(72)。讨论了建议美国领土和自由联盟国家修改国际目标产品简介的关键领域。

因为没有一种筛查测试是完美的，所以本指南的目标是将血清阴性者被错误归类为血清阳性者的风险降至最低，同时确保将受益于疫苗的大多数血清阳性儿童被正确识别。用于接种前筛查的抗DENV IgG试验应具有最佳的敏感性和特异性，以确认既往DENV感染。当具有足够性能的测试更广泛可用时，为了增加特异性，额外的策略，如顺序测试，可以是一种替代方法。尽管在护理点进行测试是更可取的，但在实验室环境下进行测试也是可行的。一个关键的修改是建议检测具有≥75%的灵敏度和≥98%的特异性。检测的阳性预测值(PPV)量化了阳性检测结果正确的概率或个人血清阳性结果出错的概率(1-PPV)。PPV应≥90%。在规定的灵敏度和特异性下，检测在低血清阳性率地区比在高血清阳性率地区更有可能将血清阴性者错误分类(表2) (72，73)。例如，在血清阳性率< 30%的人群中，管辖区应使用高特异性(> 98%)的检测，以确保< 10%(1-PPV)检测结果呈阳性的人群被错误分类和错误接种(表2)(72，73)。相反，高灵敏度可确保大多数血清阳性者被正确识别为阳性，特别是在高流行区(表1)。DENV流行率高(如≥60%)的管辖区理想情况下应选择阴性预测值≥75%的筛查试验，以增加对受益于疫苗的人群的识别(74)。

CDC建议，应对新的和现有的疫苗接种前筛查试验进行评估，评估小组应包括所有四种DENV血清型、寨卡病毒的远程DENV感染(即有记录的暴露后1-3年)，以及在建议使用疫苗的地理区域发现的流行病学相关黄病毒感染。该评估应包括接受黄病毒疫苗接种者的样本，以及阴性对照样本，并应遵循国际标准(72)。应使用50%和90%蚀斑减少中和试验(PRNT50和PRNT90)对评估小组进行评估，以确定检测远程DENV单型感染的试验性能。在以前有DENV和Zika或其他相关黄病毒传播的地区对检测性能进行现场评估可能会进一步帮助确定敏感性和特异性。

实施注意事项

在选定的儿科人群中实施Dengvaxia疫苗接种包括以下考虑因素:疫苗的可获得性；预防接种前筛查的协调和支付；及时准确地解释测试结果；以及3剂疫苗计划的实施、完成和支付。以前的登革病毒感染记录可在可用时使用，并且以前向公共卫生当局报告的登革病毒病例的鉴定在某些情况下也是可能的。然而，由于无症状DENV感染的比例很大，并且难以获得先前DENV检测结果的实验室确认，因此在对大多数符合条件的儿童进行疫苗接种之前，有必要进行血清诊断筛查，以确定先前DENV感染的证据。理想情况下，针对既往DENV感染的疫苗接种前血清诊断筛查试验将是一种护理点快速试验，能够在与试验相同的随访期间进行疫苗接种。

司法管辖区需要评估如何根据当地法规更好地促进接种前筛查和结果的获取。例如，在波多黎各，根据波多黎各卫生部规则120(http://pt net . salud . gov . pr/pt net % 20 documents/departmento % 20de % 20 salud-Reglamento % 20N % C3 % BAm。%20120.pdf)。这种法规要求可能会导致复杂的多步骤过程，父母需要获得接种前筛查测试订单，前往临床实验室进行测试，获得测试结果，与医疗保健提供者安排单独的访问以讨论结果，然后在需要时开始疫苗系列，通常是在另一个地方。地方官员需要找到简化这一过程并消除疫苗接种障碍的方法，比如在疫苗接种诊所提供现场接种前筛查。提醒和通知父母在1年内完成3剂次的时间表，对于最大限度地保护开始接种系列疫苗的儿童非常重要。教育信息应传达Dengvaxia具有80%的疫苗效力，某些人在完全接种疫苗后可能出现突破性登革热感染。接种疫苗的儿童中的大多数住院将是突破性感染。在波多黎各这样的环境中，开展试点项目或分阶段实施，以确定和减轻与儿童接种前筛查要求有关的潜在后勤问题，将是可取的。

儿童疫苗(VFC)计划帮助向父母或监护人可能负担不起的儿童提供疫苗。如果年龄小于19岁且符合医疗补助资格、未投保、投保不足或美国印第安人/阿拉斯加土著，则有资格参加VFC计划。与疫苗接种相关的费用由私人保险公司支付，不像ACIP在公共卫生服务法案第2713节中建议的疫苗接种那样强制分摊费用，该法案由患者保护与平价医疗法案补充并纳入1974年的雇员退休收入保障法案(75)。筛选测试的费用将由符合资格者的医疗补助和投保者的保险公司支付。

社区接受度

2018年在波多黎各南部进行的一项家长调查(n = 1，139)表明，75%的家长有兴趣让孩子接种登革热疫苗(76)。在那些不确定或不感兴趣的人中，疫苗副作用是最常提到的担忧。在焦点小组中，大多数家长表示，在他们获得足够的疫苗信息后，他们会同意让他们的孩子接种Dengvaxia疫苗。2019-2020年期间在波多黎各接受调查的儿科医生(n = 115)认为登革热是一个重大的公共卫生问题(76)。大多数接受调查的儿科医生(73%)回答说，如果有可接受的特异性实验室检测来证明以前的DENV感染，他们会建议使用疫苗。回答说他们不确定或不愿接种登革病毒疫苗的儿科医生担心无意中给登革病毒实验室检测结果为假阳性的人接种疫苗的风险。接受采访的关键利益相关者，包括儿科医生、学校校长和学校护士，都接受针对实验室确认有既往DENV感染证据的儿童的Dengvaxia疫苗接种计划。

在美属维尔京群岛，2020年11月对代表11个医疗保健机构的11名临床医生的调查发现，64%的机构不知道有FDA批准的疫苗(CDC登革热分支，未公布的数据，2020)。假设有可接受的特异性实验室检测，46%的人报告他们会推荐疫苗，63%的人回答他们需要更多信息。四名临床医生(36%)报告称，在美属维尔京群岛，登革热不是一个足够重要的健康问题，不足以证明疫苗接种计划的成本。在登革热流行的美国其他地区，还没有关于疫苗可接受性的数据，在实施疫苗接种计划之前获得这些数据是很重要的。

向疫苗提供者、父母和公众提供宣传材料以描述用于接种登革病毒的筛查试验和疫苗接种计划将是至关重要的。在疫苗推广之前，应制定适合当地辖区疫苗接种计划的文化适宜的信息策略，以确保高水平的社区支持。

当地管辖区应在登革热流行前准备材料，通过使用高度准确的检测向父母和公众清楚地传达无意中为血清阴性儿童接种疫苗的低风险。因为Dengvaxia疫苗疫苗的有效率约为80%(48)，信息应传达尽管Dengvaxia降低了疫苗接受者的总体住院率和严重登革热，但约20%的接种儿童将出现突破性DENV感染和住院。因此，所有出现登革热症状的患者都应根据既定指南进行评估和治疗，无论其疫苗接种情况如何。

未来的研究

需要研究Dengvaxia和未来可能获得的其他登革热疫苗的最佳使用。有关美国登革热流行地区和旅行者(包括亚组，如来自登革热流行地区的外国出生者)血清阳性率的额外数据，将有助于更精确地评估可受益于登革热疫苗接种的地理区域和人群。需要开发高度特异性和高度敏感性的实验室检测，包括带有确认性检测的算法，以使以前没有DENV感染的人接种疫苗的机会最小化，并使以前感染DENV的人受益最大化(77)。行为科学研究应指导沟通材料的开发，用英语、西班牙语和美国及美国领土上常用的其他语言向公众清楚透明地解释登革热疫苗的风险和益处(76，78)。运筹学可以帮助设计有效的登革热疫苗接种计划，包括疫苗接种前实验室筛查测试，并将测试结果与医疗记录和疫苗接种登记联系起来。理想情况下，筛查和疫苗接种可以在一次卫生保健随访中完成，并且该计划将具有较高的疫苗系列及时完成率。疫苗效力研究对于监测登革热疫苗实施规划背景下的疫苗效力和疫苗接种覆盖率以及减少疾病的相关总体人口影响非常重要。在提供针对所有四种DENV血清型的平衡保护的高效四价登革热疫苗可用之前，检查用单价登革热疫苗或根据血清型具有不平衡保护的多价疫苗组合顺序接种的免疫原性的临床试验可能导致提供针对登革热疾病的高水平保护的替代性接种策略的鉴定(79)。

通讯作者:美国疾病控制中心国家新发和人畜共患传染病中心媒介传播疾病部。电话:404-639-4451；电子邮件:gmb5@cdc.gov.

1波多黎各，圣胡安，美国疾病预防控制中心，国家新发和人畜共患传染病中心，媒介传播疾病部；2北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆威克森林医学院，3马里兰大学医学院，马里兰州巴尔的摩；4密歇根州立大学，密歇根州东兰辛；5德克萨斯州休斯顿贝勒医学院

疾病预防控制中心采纳ACIP建议MMWR的建议和报告， MMWR政策说明和免疫计划(儿童/青少年、成人)
免疫实践咨询委员会(ACIP)制定了儿童、青少年和成人常规使用疫苗的建议。ACIP是一个联邦咨询委员会，为CDC主任提供关于在美国平民中使用疫苗和相关制剂控制疫苗可预防疾病的外部专家建议和指导。儿童和青少年常规使用疫苗的建议尽可能与美国儿科学会(AAP)、美国家庭医师学会(AAFP)、美国妇产科医师学会(ACOG)和美国护士助产士学会(ACNM)的建议保持一致。成人常规使用疫苗的建议与美国内科医师学会(ACP)、AAFP、ACOG和ACNM的建议一致。ACIP的建议经疾控中心主任批准后成为该机构的指导方针，于公布之日生效发病率和死亡率周报 (MMWR)。更多信息请访问https://www.cdc.gov/vaccines/acip.

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表1.2010-2020年美国登革热流行地区报告的登革热病例

*每年每1000人。比率是使用2010年人口普查数据(https://www . census . gov/data/tables/time-series/demo/popest/2010s-detail-Puerto-Rico . html， https://www . census . gov/data/datasets/2010/dec/virgin-islands . html；和https://www . census . gov/data/datasets/2010/dec/American-Samoa . html)。

表2.不同血清阳性反应情况下假设登革热筛查测试的测试性能

来源:经Fongwen N、Wilder-Smith A、Gubler DJ等人许可，改编自登革热疫苗接种前筛查试验的目标产品概况。PLoS Negl Trop Dis 202115:e0009557。
缩写:NPV =阴性预测值；PPV =阳性预测值。

本文的建议引用: Paz-Bailey G, Adams L, Wong JM, et al. Dengue Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2021. MMWR Recomm Rep 2021;70(No. RR-6):1–16. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.rr7006a1.

Last Reviewed: December 16, 2021, 01:00 PM

Source: Centers for Disease Control and Prevention