秘鲁高风险人群的大规模狂犬病暴露前预防

秘鲁高风险人群的大规模狂犬病暴露前预防

Sergio E. Recuenco

摘要

自1975年以来，秘鲁报告了生活在亚马逊地区的人群中爆发的因吸血蝙蝠传播而引起的狂犬病。虽然用传统狂犬病控制工具来应对，用乳鼠脑疫苗( suckling mouse brain vaccine，SMBV)和蝙蝠扑杀对被咬个体进行狂犬病暴露后预防，但未能阻止人类死亡，这种死亡主要发生在本地人儿童中。

从2007年到2010年，疫情显著增加，到2011年，秘鲁开始对生活在吸血蝙蝠狂犬病高风险地区的人群实施大规模狂犬病暴露前预防(pre-exposure prophylaxis，PreP)。该项目覆盖了秘鲁亚马逊雨林地区的部分地区，始于狂犬病多发地康多坎基省。该国为PreP项目制定的狂犬病预防政策规定使用培养细胞疫苗，包括人类二倍体细胞疫苗(human diploid cell vaccine，HDCV)和纯化Vero细胞疫苗(purified Vero cell vaccine，PVCV)。

该运动从2011年的5个省逐步扩大到2016年的20个省，并成功预防了新的人类狂犬病病例，在接种疫苗的人群中没有报告，然而狂犬病病毒的传播和蝙蝠咬人仍在继续。

作为国家狂犬病预防政策实施的大规模狂犬病预防措施没有先例，秘鲁的经验为在狂犬病暴露的其他高风险地区进一步使用这一策略提供了见解。

介绍

接种疫苗是狂犬病预防的基石。自从最初的巴斯德狂犬病疫苗于1885年问世以来，通过疫苗接种进行的狂犬病预防成为唯一有效的干预措施，以避免狂犬病在暴露个体中的临床发作，典型的是被患狂犬病的狗咬伤的儿童。狂犬病疫苗接种的成功导致了狂犬病预防和控制策略的发展，如人类和动物疫苗设计和生产、狂犬病实验室诊断方法、狂犬病监测和大规模犬类疫苗接种。所有这些活动都涉及到科学家和工作人员暴露于狂犬病的风险水平，他们可能通过操纵含有狂犬病病毒的感染性物质，或通过与可能患有狂犬病的动物相互作用并接触狗或野生动物的传染性唾液而感染狂犬病。由于暴露于狂犬病的职业风险，对狂犬病预防的需求得到了确定，针对尚未暴露但近期暴露可能性较高的人群，制定了狂犬病疫苗接种计划。这种策略被称为暴露前预防(Pre-Exposure Prophylaxis，PreP)，是标准狂犬病预防建议的一部分。尽管职业风险是PreP的一个明确指标，但正如最近的研究所记载的，它在一些暴露的工人中被忽略了。

PreP的适应症被扩大到包括前往狂犬病高风险地区的旅行者。目前的标准旅行健康建议，如美国疾病控制中心黄皮书，列出了狂犬病的危险区域。尽管旅行者面临的风险是暂时的，但生活在狂犬病高风险地区的人群面临的风险是持续存在的。直到最近，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)的准备建议才包括为生活在这些地区的人群提供准备的指示。世界卫生组织于2009年首次提出野生动物狂犬病预防的大规模PreP考虑，当时亚马逊地区吸血蝙蝠叮咬狂犬病的特殊风险被认为值得制定具体的地方狂犬病预防政策。尽管有这些建议，但任何国家都没有制定政策来引入大规模的PreP疫苗接种。与此同时，随着大规模犬类狂犬病疫苗接种的扩大干预，发达国家消除了犬类传播的狂犬病，并在拉丁美洲基本得到控制。随着犬类狂犬病的控制，野生动物狂犬病似乎出现或变得更容易被发现，包括由蝙蝠传播的狂犬病。

吸血蝙蝠狂犬病作为PreP的一种风险提示

在北美，狂犬病在非吸血蝙蝠和其他野生动物中传播，每年导致人类死亡。病例是孤立和零星的，人群中接触的频率较低，因此没有必要考虑针对大量人群的大规模干预措施。吸血蝙蝠只出现在拉丁美洲，从墨西哥到阿根廷共和国北部。从三种已知的吸血蝙蝠中，大多数

图1牛和人类中吸血蝙蝠狂犬病爆发的顺序和关系。该时间表将2015年秘鲁索莱达的一次真实疫情与流行地区吸血蝙蝠狂犬病的典型事件序列进行了比较。疫情数据来源:秘鲁卫生部

对狂犬病传播很重要的是普通的吸血蝙蝠，圆吻吻蝠，除了智利和，在所有拉丁美洲国家都很普遍。自十八世纪末以来，在秘鲁已经观察到吸血蝙蝠袭击牛的现象。Pawan在1936年证明了吸血蝙蝠作为牛狂犬病的传播媒介。吸血蝙蝠D. rotundus喜欢吸食牛、马或猪的血，但也能吸鸡和其他野生哺乳动物的血。尽管人类似乎不是吸血蝙蝠D. rotundus首选食物来源，但吸血蝙蝠对人类的叮咬在亚马逊地区中以不同的频率发生。在给定的人群中，有44%到88%的人最近被咬伤。报道频率最高的是秘鲁的达蒂姆德尔马伦省，该省与吸血蝙蝠狂犬病流行省份康多坎吉相邻，2010年的一项调查显示，在最近6个月里，该省100%的家庭至少有一名成员被咬伤。

由吸血蝙蝠狂犬病引起的典型人类狂犬病爆发的事件在文献中有详细记载。图1展示了一系列可识别的作为允许在流行地区持续存在的循环的一部分的事件。这一循环始于一群易受感染的吸血蝙蝠，很可能是由于与邻近群体的个体接触而被感染的。最近的研究表明，吸血蝙蝠群体中狂犬病的爆发呈波浪式发生，这与在邻近地区连续观察到的牛和人的几次狂犬病爆发相一致。患有狂犬病的吸血蝙蝠可以继续以它们通常的牛或其他偏好的猎物为食，在出现神经症状使受感染的蝙蝠不能飞行之前，将狂犬病传染给被咬的动物。几只蝙蝠可以咬一只牛、马或其他足够大的动物，以维持多次叮咬。一些研究表明吸血蝙蝠忠于它们的食物来源，这意味着它们会重复使用相同的食物来源。由于狂犬病，蝙蝠数量减少了。幸存的吸血蝙蝠将是免疫的，不会传染，接下来的几个月和几年将允许蝙蝠群体人口的恢复，直到许多易感个体能够维持一个新的狂犬病感染周期，该周期是在与其他被感染的群体接触后获得，从而重复狂犬病循环周期。

在牛身上，狂犬病的症状开始于动物被一只患狂犬病的吸血蝙蝠咬了一个月后。牛通常成群死亡，表现为家畜狂犬病爆发。以前以死去的牛为食的蝙蝠会寻找其他食物来源，然后找到人类。吸血蝙蝠至少每24-48小时需要进食一次，否则它们会脱水而死。牛狂犬病爆发的报告是对人类高风险的警告，因为在牛血液供应减少后，蝙蝠对人的叮咬可能会增加。潜伏狂犬病或从狂犬病中恢复过来的蝙蝠可以找到生活在该地区的易接近的人类作为新的常规猎物。当一个可接近的人群生活在牛狂犬病暴发的附近时，在牛狂犬病暴发后大约有一个月的时间间隔，直到第一个人患狂犬病。这反过来又提供了足够的时间来进行干预，通过注射狂犬病疫苗来预防人类病例。对这种病例的标准反应是向受影响的地点进行宣传，并调查人类咬伤病例；狂犬病暴露后预防(postexposure prophylaxis，PEP)仅用于被咬伤的个体。在几乎所有的病例中，只注射了狂犬病疫苗，而没有注射狂犬病免疫球蛋白，尽管在大多数国家狂犬病法规中，狂犬病免疫球蛋白是人免疫规划的一部分。有时，导致牛暴发狂犬病的蝙蝠群体没有其他动物或可接近的人作为食物的来源，因此蝙蝠被迫在其飞行范围内寻找邻近的食物来源，这可达约16公里。另一个没有牛的村庄可能成为蝙蝠以人类为食的目标。由于秘鲁亚马逊的偏远位置和分散的村庄，向人类报告被咬人数的增加从来都不是及时的，尽管这是国家监测系统的要求。类似的情况也发生在发现和报告狂犬病牛疫情时。它们报告较晚，大多数情况下没有获得用于检测的样本，导致缺乏对狂犬病病毒所需的实验室确认。检测、报告和转移到偏远地区之间的时间间隔延迟了疫情响应，导致人员死亡。在这些人类狂犬病疫情中，通常的受害者大多是土著少数民族群体，这使得狂犬病成为亚马逊的弱势土著人口在医疗保健方面长期存在差异的致命后果。超过10人死亡并不罕见。对这一问题的进一步考虑是，通常情况下，病例是儿童，几乎所有的死亡都发生在土著儿童身上。由于儿童的体型，嗜神经病毒，如狂犬病病毒，到达中枢神经系统的距离较短，并且狂犬病脑炎的发病速度比成人快。更糟糕的是，儿童中最常见的是头部和鼻子被咬。历史上，卫生系统对人类狂犬病疫情的反应是在至少有一名儿童死亡的报道之后。因此，最有可能的是，通过暴露后预防的干预措施只能防止成人死亡。

最后，主要的媒介控制活动旨在摧毁吸血蝙蝠群体，使用的方法对吸血蝙蝠来说是不具体的，通常也会影响其他蝙蝠。一种常见的干预方法是捕捉几只吸血蝙蝠，然后在蝙蝠的背部涂上一种含有抗凝血剂的药膏，如华法林，然后释放它们。吸血蝙蝠回到聚居地后，会在梳理毛发时将药膏涂在其他蝙蝠身上，这是D. rotundus的一种行为，保证了吸血蝙蝠庇护所中个体之间的密切身体接触。近50年来，在拉丁美洲和秘鲁使用抗凝软膏并没有阻止牛狂犬病的爆发。

通常，大多数由吸血蝙蝠叮咬引起的人类狂犬病疫情都遵循这种模式，例如2015年在秘鲁罗雷托的索莱达和里奥库拉索盆地爆发的疫情。此次疫情是在一名有狂犬病症状的儿童被送往医院后被怀疑的，引发了快速和积极的反应，但仍无法避免狂犬病感染和另外三名儿童的死亡。一个月前发生的大量牛死亡事件没有被报道，只是在发布人类疫情警报后才被记录下来。爆发的时间表在图1中按照上面解释的顺序显示。

因为所有传统的狂犬病控制干预措施和标准预防建议都未能阻止人类狂犬病的爆发，而且也没有有效的方法来干预吸血蝙蝠的狂犬病，所以人类成为了唯一可以干预的目标。当狂犬病病毒接触人类是地方病并且频繁发生时，有理由考虑对居住在地方病流行地区的人群进行大规模免疫接种的策略。引入这一战略需要更新狂犬病控制的国家法规，并改变相应的公共卫生政策，使吸血蝙蝠狂犬病的高风险地区必须进行大规模狂犬病免疫接种。

秘鲁大规模狂犬病暴露前预防运动的基础

从1975年到2010年，秘鲁共报告了292例与吸血蝙蝠叮咬有关的人类狂犬病死亡病例，其中45%病例来自来自亚马逊的康多坎吉省。据报道，所有死亡病例都发生在15岁或15岁以下的儿童身上。康多坎基占地39，241平方米，93%的人口属于阿瓦君族，一个来自秘鲁和厄瓜多尔亚马逊的民族。在一项大规模疫苗接种计划进行之前，由于人口只有50，000，整个美洲80%以上狂犬病例发生在这个省。该省由三个区组成:涅瓦区、里奥圣地亚哥区和塞内帕区，它们都受到吸血蝙蝠叮咬和人类狂犬病爆发的影响。根据国家狂犬病条例，报告每次爆发后的数年内，这些持续的狂犬病疫源地被处理，在狂犬病PEP中使用乳鼠脑狂犬病疫苗(suckling mouse brain rabies vaccine，SMBV)，该疫苗只对被认为暴露的人使用。启动PEP的标准是自我报告最近6个月内发现的蝙蝠咬伤，这导致居住在受影响村庄的大约20%的人接种了疫苗。由吸血蝙蝠咬伤引起的人类狂犬病爆发的实验室确认是一项重大挑战。干预的迟发和患者亲属的拒绝通常阻止了尸检或尸检样本的收集。在仅有2%的疑似病例中，狂犬病被国家狂犬病参考实验室确认，而98%的病例仅根据症状进行诊断。

自2007年以来，在该国的几个地方，特别是在康多坎奎省，观察到人类狂犬病爆发的频率和每次爆发的死亡总数都有所增加。这种情况引发了对不同干预方法的早期考虑，包括大规模疫苗接种，因为世卫组织的技术文件开始包括在高风险地区开展预防接种的建议。当时的一个障碍是使用神经组织疫苗(suckling mouse brain rabies vaccine，NTV)，即乳鼠脑疫苗(SMBV)，在秘鲁也称为福恩扎利达-帕拉西奥斯疫苗，由秘鲁国家生物制品生产中心在当地生产。由于NTVs与严重的神经系统不良反应有关，世界卫生组织不推荐使用。因此，使用SMBV不适合大规模疫苗接种运动。在秘鲁，根据国家卫生部的计划，狂犬病预防是免费向公众提供的。秘鲁从2009年开始慢慢转而使用狂犬病培养细胞疫苗，到2014年最终禁止使用狂犬病培养细胞疫苗，并停止生产SMBV 。

2011年，巴瓜省省会伊玛萨区报告了首例人类狂犬病疫情，导致22人死亡。伊玛萨人口稠密，东面毗邻康多坎吉省，西面是一个主要城市巴瓜。伊玛萨病毒的爆发引发了强烈的紧急反应，并决定利用细胞培养狂犬病疫苗进行大规模的暴露前免疫。

此外，政府公民权利保护办公室于2015年发布了一份关于秘鲁亚马逊土著人民人权的报告，并审查了暴露于狂犬病的人口状况，呼吁对偏远的亚马逊流域人口实施有效的外联政策，以阻止人类狂犬病在土著社区爆发。

在图2中，亚马逊省报告的由吸血蝙蝠叮咬引起的人类狂犬病病例，包括康多坎基和伊玛萨，与秘鲁其他流行地区的病例进行了比较。在亚马逊地区大规模的PreP干预始于2011年，而其他流行地区继续出现人类狂犬病爆发。

图2 1989-2017年秘鲁因吸血蝙蝠叮咬导致的人类狂犬病病例。亚马逊省报告的病例被分离出来，以便与该国其他流行地区进行比较。数据来源:亚马逊地区健康中心和秘鲁卫生部

表1按吸血蝙蝠狂犬病流行区域分列的动物咬伤报告，秘鲁2009-2013年

表1中秘鲁流行区动物咬伤的数据表明了两个最重要的暴露点，亚马逊和洛雷托。在PreP运动开始时，亚马逊地区有大多数人类狂犬病病例，而洛雷托在决定用大规模PreP对抗吸血蝙蝠狂犬病时，没有报告最近的疫情。来自动物咬伤监测的数据被用于将除亚马逊以外的地区纳入国家大规模预防计划。

评估吸血蝙蝠狂犬病对人类的风险

在秘鲁的所有地区都记录了吸血蝙蝠群落的存在，但是吸血蝙蝠在森林循环中的狂犬病循环只记录在亚马逊生态区。在这个国家的那个地区，牛患狂犬病很常见，是由吸血蝙蝠传播引起的。虽然吸血蝙蝠的狂犬病被认为是整个秘鲁亚马逊流域的风险，因为吸血蝙蝠和狂犬病病毒在蝙蝠中传播，并不是每一个在牛或其他家畜中发现狂犬病的地方都会出现人类病例。狂犬病病毒在吸血蝙蝠中的传播不足以在当地人群中引发人类狂犬病的爆发。人们需要被患狂犬病的吸血蝙蝠咬伤。就吸血蝙蝠在人类睡觉的晚上接近人类而言，生活条件有所不同。吸血蝙蝠会叮咬熟睡的人，它们会在几分钟内吸食伤口渗出的血液，并与蝙蝠唾液反复接触。由于文化原因和热带气候，亚马逊地区土著居民的传统农村房屋主要由森林中的当地材料制成，没有门或紧闭的窗户，墙壁和地板上有许多开口，允许蝙蝠在夜间进入。房屋通常建在木制平台上，因为村庄位于季节性洪水泛滥的土地上。平台上还有开口，让蝙蝠可以进入住所。如图3所示，生活在典型的亚马逊家庭是人类狂犬病爆发的重要风险因素。几十年前，有人提议将房屋改造作为一种替代干预措施，但从未实施过任何改变。直到现在，亚马逊河流域农村人口的居住方式仍未改变。

图3秘鲁亚马逊盆地偏远村庄的典型住宅。通常建在河边或靠近河边的高架平台上。2010年，秘鲁，洛雷托。图片来源:塞尔吉奥·e·雷切诺

尽管吸血蝙蝠咬伤是亚马逊流域所有人类的常见事件，但只有在报告了人类病例后，特定地点的人类狂犬病风险才得到承认。2010年在与康多坎基相邻的Datem del Marañ on省进行的一项研究提供了进一步的不可否认的证据，即没有报告以前人类狂犬病病例或在牛中暴发的亚马逊人暴露于狂犬病病毒，并面临有症状感染的风险。除了发现人类被吸血蝙蝠叮咬的最高频率外，这项研究还在11%的被调查者中检测到了狂犬病抗体，他们中没有人接种过狂犬病疫苗，过去也没有出现神经症状。这些个体中的抗体滴度较低，并且假定它们是由于暴露于非常少量的狂犬病病毒。尽管这些发现引发了一个关于人类狂犬病免疫的新假说，但它成为了在所有偏远的亚马逊土著社区进行紧急干预以防止未来人类狂犬病爆发的最有力证据。

当地居民大多不知道吸血蝙蝠叮咬会传播狂犬病，并且通常不知道蝙蝠叮咬与几周后狂犬病症状的发作之间的联系，从而延迟了对风险的认识和向卫生服务部门的报告。蚊帐在一些地区被用来防止吸血蝙蝠叮咬，但是这些蚊帐通常状况不佳，它们多年不更新，并且被误用，允许蝙蝠叮咬网下的个体，甚至几个孩子共用同一个网。

总的来说，吸血蝙蝠叮咬是亚马逊河流域农村人口的日常生活事件，并且仍然没有得到充分报道和治疗。生活在上述条件下的人群的狂犬病风险被认为是持续的，目的是计划大规模的抗狂犬病免疫运动，作为阻止人类病例的激进干预措施。

大规模狂犬病暴露前预防计划

康多坎基省被认为是人类狂犬病的持续集中地，其邻近的伊玛萨省(Imaza)几十年来的控制策略都失败了，因此有理由从仅在自我报告暴露后才符合狂犬病预防条件的根本转变为对特定高风险地区的所有居民进行免疫接种。蝙蝠叮咬的高频率、狂犬病传播的证据、脆弱的住房条件、人口中缺乏保护措施、缺乏病媒控制工具以及受影响村庄的偏远位置使得及时应对变得困难，这些都是支持需要大规模免疫接种的因素，因为人口中的任何个体都极有可能受到患狂犬病的蝙蝠的叮咬。

卫生部和亚马逊地区政府于2011年7月达成协议，批准了大规模狂犬病预防运动。该计划的目标是在目标地区防止新的人类狂犬病爆发，包括以下目标:

1.“安排干预地点的顺序，根据几项标准对流行病学风险进行有针对性的分类和确定优先次序。

(a)吸血蝙蝠狂犬病流行地区；

(b)最近6个月内没有人类狂犬病病例；

(b)最近6个月内没有牛狂犬病病例；

(d)在有动物咬伤监测的地方，吸血蝙蝠被蝙蝠咬伤的频率保持不变；

(e)没有狂犬病疫苗接种干预史的地点;

(f)对于有参与计划干预历史的村庄，优先考虑地方在过去的1年中，接受过PEP的人群比例较低，靠近最近爆发或记录有狂犬病循环的地点(> 20公里距离);

(g)重要的近期生态变化.

2.按照上述标准选择每个村庄和地点，实现100%的人口免疫接种。

3.加强狂犬病诊断区域实验室的能力。

4.为高狂犬病风险建立一个强大且可持续的狂犬病监测系统区域。

5.在选定的地点获得社区的支持和人口的参与，并改进预防狂犬病的知识和做法。向目标人群宣传针对狂犬病的运动和预防措施。

7.正确培训和使用所需的人力资源，并有效运用他们的知识。

8.为评估吸血蝙蝠风险区狂犬病预防干预的结果和影响提供证据。评估狂犬病风险传播和蝙蝠叮咬地区应用狂犬病预防策略的过程和结果。

多年计划是在有关地区的地区政府、卫生部和秘鲁国家卫生研究所的合作下执行的。该计划的费用估计约为4,111,000美元，疫苗的估计费用为3,560,000美元。疫苗成本包括通过捐赠给卫生部使用和接收的HDCV疫苗的估计商业价值，以及政府为满足计划需求而购买的PVCV疫苗。该计划考虑到每个免疫接种者的估计费用为69美元。如果我们考虑到每年仅在康多坎吉省就有20人死亡，并且只需要一次大规模的干预来阻止狂犬病死亡，那么对每条生命的挽救成本的早期计算表明，第一年每条生命的挽救投资为205,550美元，但五年后这一成本将降至41,000美元，如果没有新病例，这一成本将逐年降低。

有了可用的人类狂犬病疫苗，秘鲁卫生部批准加快启动大规模预防接种计划。需要额外的疫苗量来及时完成计划。这启动了一个在不中断疫苗接种计划的情况下提供疫苗的平行进程。对于不超过2岁的儿童，计划的PreP使用3剂(第0、7和28天)的肌肉注射方案，注射到三角肌区域和大腿外侧。这一暴露前免疫时间表是世卫组织当时建议的。

204个地点被选为优先地点，目标是40 904人，包括18 635名15岁的儿童。一旦收集到更多的信息，就将更多的地方包括在内计划已经更新。2011年期间，干预点的数量为268个，其中86%来自康多坎吉省，14%来自巴瓜省，两者都来自亚马逊，共免疫了13,986人。15，242人开始了预定计划，在康多坎基没有人错过后续接种，而在巴瓜有2.4%的人错过了后续接种。那一年，康多坎基46%的人口接受了免疫接种。2012年，干预地区的儿童中没有狂犬病病例，这是干预效果的有力和具体证据。仅报告了两例病例，均为正式拒绝接种的成年人。

表2 2011-2014年按风险地区分列的接种狂犬病疫苗的人口和覆盖范围

表2介绍了疫苗接种运动中包括的流行地区的逐步纳入情况。新计划优先考虑康多坎基和巴瓜的423个社区，其中91%是本地社区，所有社区都位于森林狂犬病高风险区周围。到2014年，来自巴瓜和康多坎吉的71,387人完成了该计划，实现了86%的覆盖率，并且未报告接种疫苗的人群出现严重不良反应。

2012年，库斯科地区爆发了新的人类狂犬病疫情，根据计划标准对受影响地区进行了评估，并将其纳入了暴露前免疫计划。朱宁地区和洛雷托地区的合格风险区域也包括。

该计划的最新更新于2016年，根据世卫组织的建议，维持了相同暴露前预防时间表。干预的地理区域被扩大到包括亚马孙、阿亚库乔、马德雷德迪奥斯、乌卡亚利、库斯科、朱宁、帕斯科和洛雷托等省，如图4所示。其他有风险但与移民和流动人口相关的地区，如瓦努科、普诺、阿普里马克、帕斯科和圣马丁，正在评估是否纳入未来的PreP计划。

大规模PreP干预的风险评估

尽管大规模的狂犬病PreP干预措施在应用时阻止了人类狂犬病病例，但这是一项昂贵且后勤复杂的操作，考虑到候选区域需要检查几个关键的风险因素。表3中列出的因素对于秘鲁亚马逊盆地的吸血蝙蝠狂犬病是特定的，并且可以是相似的该地区的其他地方。迁移和旅游业被包括在内，是因为不同活动的不断发展吸引人们前往流行地区，导致不稳定的新定居点和工人营地，很可能是吸血蝙蝠可以到达的地方。对游客、探险和生态探索有吸引力的地方很有可能出现获得卫生保健服务，不太受关注，但可能导致流动人口增加到狂犬病高风险地区和获得中等至很少卫生保健的地区。评估风险有助于确定地方的优先次序，并提高现有资源分配的效率，从而为有狂犬病风险的人群进行免疫接种。

图4 2011-2015年全国狂犬病大规模预防计划覆盖的省份。

表3在流行地区计划大规模PreP干预的吸血蝙蝠狂犬病风险因素

大规模暴露前免疫

大规模接种疫苗意味着应对潜在的不良反应做好准备，以及充分和及时地提供所需的疫苗，以实现对目标人群的覆盖率。使用细胞培养狂犬病疫苗后，不良反应的发生频率和严重程度都很低，只有局部轻微不良反应。秘鲁的PreP计划包括监测疫苗不良反应。接种超过90，000剂后，没有发现严重的不良反应。在第一次接种运动时，接种疫苗的主要挑战是进入偏远地区，并完成世卫组织建议的三剂量暴露前接种工作。为了最大限度地提高偏远地区的公共卫生影响和成本效益，狂犬病疫苗的PreP可以与其他疫苗一起提供给儿童和成人。在这方面，目前所有世卫组织预先认证的人类狂犬病疫苗都没有与其他疫苗同时给药的禁忌。

一个重要的考虑因素，特别是高风险暴露区域，如果一个人接受了PreP的个体最近因吸血蝙蝠咬伤而暴露于狂犬病，应该接受PEP，这需要额外的疫苗剂量，而不需要使用狂犬病免疫球蛋白。在牛或人类中没有狂犬病爆发的情况下，可以接受的假设是病毒循环在当时很低或不太可能，并对所有个体使用PreP，而不考虑最近的吸血蝙蝠咬伤。

根据世界卫生组织的标准，狂犬病中和抗体保护水平是0.5IU/ml，大多数人在PreP第一剂接种后7天就达到了，在第二剂接种后几乎100%可以达到该水平。PreP诱导持续的抗体反应，几年后可能会衰减。在那个时候，一剂加强就会引发一个强有力的记忆反应。

世卫组织最近改变了狂犬病预防的建议。现在建议在第0天和第7天在一个部位注射分别肌肉注射一剂疫苗，而不是三剂疫苗(1ml或0.5ml，取决于疫苗的包装)，或者在第0天和第7天在两个部位皮内注射一剂疫苗(0.1ml)。第三剂不再被认为是必要的，也没有必要对没有暴露的健康个体进行加强接种。第三剂可以在第28天给予免疫功能低下的个体接种。这一更新可能会降低狂犬病疫苗的成本，并简化在偏远村庄实施大规模疫苗接种运动的后勤工作。

2018年，世卫组织发布官方立场，建议对生活在吸血蝙蝠叮咬地区的人群使用PreP。在仔细评估疫苗可获得性和项目成本后，南美大陆其他地区正在考虑大规模的PreP，可能会实施这样的项目。使用现在推荐的皮内暴露前免疫时间表将节省疫苗，当使用0.1ml剂量时，大量疫苗和最大限度地减少1ml或0.5ml小瓶中剩余疫苗的浪费，因为大量的人将在同一时间接种疫苗。规划最有效的疫苗分发方式将是缩短覆盖整个亚马逊流域所有高危人群的时间的关键，而使用世卫组织推荐的皮内接种计划表将是降低成本的关键。尽管在大多数国家的狂犬病控制建议中都提到了皮内接种PreP计划，但在大多数拉丁美洲国家却很少使用该计划。图5显示了对由吸血蝙蝠叮咬引起的人类狂犬病暴发的反应的演变，从早期没有反应到目前大规模的PreP干预。这一演变的下一个明显的发展是在狂犬病预防中转向皮内接种。

图5人类对吸血蝙蝠狂犬病反应的演变。SMBV乳鼠脑疫苗、CCV细胞培养疫苗、NTV神经组织疫苗、暴露后预防、暴露前预防、皮内注射

最近的研究正在检查更短的PreP时间表，特别是一天内在4个位点分别接种0.1ml的皮内接种方案。对于交通不便的偏远地区和当地游牧人口较多的地方，缩短时间表是理想的选择。对亚马逊流域人群中较短的疫苗接种时间表的研究可以为逻辑改进提供见解，从而导致更高效、更快速的大规模PreP干预。

结论

尽管数十年前，针对犬类和蝙蝠狂犬病的大规模PreP免疫接种的想法被探索过，但作为官方公共卫生政策并由政府资助的第一次大规模干预直到2011年才在秘鲁出现，并有望作为公共卫生政策扩展到其他拉丁美洲国家，成为控制吸血蝙蝠狂犬病的方法。

而在犬类狂犬病中，通过免疫接种和种群控制来进行干预的途径最多，对于吸血蝙蝠叮咬传播的狂犬病，没有有效的方法来控制动物媒介。寻找新技术来控制蝙蝠的狂犬病被忽视了。

目前，由于缺乏控制蝙蝠狂犬病的策略，针对有被吸血蝙蝠咬伤风险的人群的发明是运用暴露前免疫是合理的。秘鲁的PreP计划成功地通过改变人群的狂犬病特异性免疫状态，而不改变蝙蝠叮咬人群的频率，大幅减少了因狂犬病导致的人类死亡。需要进一步的研究并找出策略来减少蝙蝠咬伤的发生率，并以更可持续的方式降低人群患狂犬病的风险。与此同时，对高风险地区进行大规模的PreP管理是可行的、安全的，也是阻止亚马逊流域因狂犬病导致的人类死亡的紧急策略。

致谢：

本章节：Rabies Vaccines, Prophylactic, Peru: Massive Rabies Pre-exposure Prophylaxis for High-Risk Populations

作者：Mary Elizabeth G. Miranda and Noel Lee J. Miranda

原书：ISBN 978-3-030-21083-0 ISBN 978-3-030-21084-7 （eBook） https：//doi.org/10.1007/978-3-030-21084-7