介绍

根据世界卫生组织 （WHO） 的报告，据估计，狂犬病每年在 150 多个国家/地区造成 59,000 人死亡，其中 95% 的病例发生在非洲和亚洲 [1]。由于普遍的漏报和不确定的估计，这个数字可能严重低估了真实的疾病负担。99% 的狂犬病病例是由狗介导的，疾病负担不成比例地由农村贫困人口承担，大约一半的病例可归因于 15 岁以下儿童 [2,3]。

狂犬病在亚洲是一个沉重的负担，估计每年有 35.172 人死亡。印度占亚洲狂犬病死亡人数的 59.9%，占全球死亡人数的 35% [1]。暴露后预防 （PEP） 的成本在亚洲最高，估计每年高达 17 亿美元 [1]。

在越南，狂犬病是地方病，40 多年来一直是一种法定报告疾病。导致该疾病的关键因素包括狗的疫苗接种覆盖率低、缺乏公众意识以及获得人狂犬病免疫球蛋白和疫苗的机会有限 [3,4]。幸运的是，越南在控制狂犬病方面取得了巨大成就。由于全国范围内的狂犬病免疫接种，越南最近报告的狂犬病死亡人数从 1994 年的 588 例下降到 2004 年的 81 例 [5]。根据一份全国性报告，在过去五年中，每年有超过 350,000 人被狗和猫咬伤，而每年报告的人类死亡人数超过 80 人。根据动物卫生部的数据，在估计的 1000 万人口中，只有 29%（290 万）的狗接种了疫苗。目前，越南参与了东南亚国家联盟 （ASEAN） 到 2020 年消除狂犬病的行动计划 [6]。卫生部和农业与农村发展部 （MARD） 组织了 2017-2021 年国家狂犬病消除五年战略，使用逐步消除狂犬病方法 （SARE），这是一项了解狂犬病控制复杂性并开发一个平台使狂犬病控制计划更加有效和可控的关键举措 [7]。

考虑到对高质量、WHO 资格预审的狂犬病疫苗的巨大需求，印度血清研究所私人有限公司 （SII） 开始开发狂犬病疫苗 [8]。印度已经开发了一种基于 Vero 细胞 （PVRV [Rabivax-S]） 的新疫苗。狂犬病病毒的 Pitman-Moore 毒株最初适应了人二倍体细胞 （HDC） 系，该系首次很好地适应了 vero 细胞系。Vero 细胞系是一种与原代细胞培养物相比具有良好特征的连续细胞系，这对于避免批次间差异非常重要。传统上，狂犬病疫苗是在滚瓶中生产的，而 Rabivax-S 是在 CellCube 系统中生产的，这是一个封闭的系统，人为干预最少，降低了任何污染的风险。疫苗生产的每一步都严格遵循质量控制流程。疫苗的稳定性概况已得到充分表征。最初，现代组织培养狂犬病疫苗用于肌肉注射 （IM） 接种。尽管这在预防狂犬病方面非常有效，但事实证明，在许多资源有限的情况下，三剂接种计划的成本很高，从而影响了疫苗的使用。随后，对皮内 （ID） 途径进行了测试，发现在免疫反应方面与 IM 相当。这导致剂量节省高达 80% 的剂量量，转化为显着的财务节省 [9]。

Rabivax-S 最近在印度获得了许可。Rabivax-S 的数据已提交给 WHO 进行疫苗资格预审。一旦这种疫苗通过资格预审，它将由联合国儿童基金会和泛美卫生组织等联合国机构采购，用于发展中国家（主要是亚洲和非洲）的人类狂犬病 PEP。在临床上，可以使用新的复溶人单克隆抗体对 III 类潜在狂犬病暴露患者的狂犬病 PEP 进行评估。根据现有证据，疫苗可用于通过 IM 和 ID 途径评估新的缩短 PEP 方案 [9]。

我们开展了这项临床试验，旨在向监管机构提供有关 RABIVAX-S 疫苗安全性和免疫原性的数据，以便在越南进行产品注册。

材料和方法

结果

讨论

接种疫苗是预防狂犬病的有效方法。在当今世界，许多已批准的不同成分（如 PVRV、PCECV 和 HDCV [10]）和不同疫苗接种计划（萨格勒布、埃森 [11]）的狂犬病疫苗正在被广泛使用。本研究评估了 RABIVAX-S 在 0 、 7 和 21 天方案中的免疫原性和安全性。我们选择了预期的研究对象数量，研究中对象的随访也达到了既定目标，研究中失去了跟踪率。在研究结束时，97.3% 的受试者完成了所有 3 次注射，并在第一次接种疫苗后随访了 42 天。尝试联系那些失去随访的人已经确定，选择退出与研究疫苗的安全性无关。

2 个治疗组之间 AEs 的总发生率差异无统计学意义。然而，从请求的 AE 的发生率来看，5-15 岁年龄组高于 16-60 岁年龄组。各组不良反应每次注射后发生率相同，主要发生在接种后 3 天内。两组局部和全身反应的发生率无差异。局部反应的主要症状是疼痛和红斑，发热是全身反应的主要症状。对于安全性分析，注射部位疼痛、红斑和发热分别是局部和全身反应中最普遍的症状，这与 胡 等人的观点一致 [11]。不良反应不随注射次数的增加而增加。

当地主要的预期 AE 是注射部位疼痛和轻度或中度皮疹，发生率为 <10%。预期的全身性 AE 主要是轻度发热和低频 （2%）。在使用相同疫苗的其他研究中，局部和全身预期 AE 的发生率要低得多 [9,12,13,14,15]。一小部分研究对象经历了意外的 AE，尽管没有发现与研究疫苗相关的 AE。临床试验中意外 AE 的发生通常很常见。AE 与研究产品的因果关系的评估是根据评估的一般原则进行的，由训练有素且任务丰富的研究人员执行，这使得评估更加准确和客观。

本研究中第 0 天、第 7 天和第 21 天 3 剂暴露前预防的方案和免疫原性评估 （RVNA） 评分与全球批准的疫苗接种计划一致。从这项研究的结果可以看出，在接种疫苗前血清反应阴性的受试者中，肌内和皮内途径在第一次注射后 7 天后均未形成免疫反应，而各组抗体的血清转化率在第 21 天和第 42 天达到 100%，同时达到 RVNA 浓度 ≥0.5 IU/mL， 超过WHO规定的足够滴度[2]。与该疫苗的 I 期和 II/III 期研究的结果类似，接种两剂后达到血清反应 [16,17]。皮内途径和肌内途径之间 RVNA 的观察和比较表明肌肉内途径的免疫反应更强。这可能是由于与皮内途径 （0.1 mL） 相比，肌内途径 （1 mL） 吸收更快且接种剂量更高。无论如何，该研究并非旨在比较两种接种途径，更重要的是，两种接种途径均未达到预期的疗效反应水平。

Beran 等人 [18] 最近的一项研究表明，抗原性与免疫反应之间存在相关性。在本研究中，疫苗在第 21 天时产生了良好的血清抗体滴度（抗体滴度为 ≥0.5 IU/mL），并且在 42 天的研究期间观察到所有治疗组的中和抗体滴度显着升高。第 21 天和第 42 天，ID 途径的 GMC 低于 IM 途径，而第 7 天两个年龄组之间的抗体血清转化率差异不显著。所有两个年龄组都表明，第一次接种疫苗后 42 天达到最高的 GMC。

这项交叉临床试验证实，RABIVAX-S 疫苗为狂犬病的前期和 PEP 提供了一种新的替代方案。RABIVAX-S 符合印度药典和 WHO 针对国际市场上发布的狂犬病疫苗制定的规范。

总之，该研究为 RABIVAX-S 疫苗的安全性和保护效果提供了足够的证据，RABIVAX-S 疫苗是一种在 D0、D7 和 D21 天皮内或肌肉注射的 3 剂方案。本研究中的数据是疫苗监管机构评估、批准和授予疫苗在越南上市许可的依据。