人类狂犬病：一种治疗方法

第一名患者是一名 52 岁以前健康的荷兰男性，他在海地太子港的一个非政府组织工作，2013 年 5 月，在他计划返回荷兰的当天，他在抚摸一只家养小狗时被右手咬伤。他用水、肥皂和消毒剂彻底清洁了伤口。他没有接种狂犬病疫苗（暴露前预防，PrEP），由于他不知道可能暴露于狂犬病，因此在返回荷兰后没有寻求有关暴露后预防 （PEP） 的医疗建议。返回后第 45 天，他出现发热、不适、头痛、右臂僵硬和感觉异常的症状（他将其描述为雨滴落在皮肤上的感觉）。两天后，他出现吞咽困难、恐水、幻觉和焦虑。入院后，他因临床怀疑狂犬病而被转移到重症监护病房 （ICU）。第二名患者是一名 35 岁先前健康的印度裔女性，她一直居住在印度泰米尔纳德邦的钦奈。2014 年，她和丈夫曾计划返回荷兰为他们的两个孩子接受高中教育。她的丈夫和孩子已经提前旅行了，当她两周后前往荷兰时，他们将团聚。在这两周里，她在钦奈的一个公共汽车站等车时被一只流浪狗咬伤了左手。她没有接受 PrEP。第二天，她去了当地的一家诊所，据说她在那里接受了 PEP，包括在两周内进行了四次免疫接种，但没有狂犬病免疫球蛋白 （RIG）。不幸的是，这些免疫接种没有记录在案。在荷兰生活 64 天后，她出现了左臂感觉异常。四天后，她出现胸痛、呼吸急促、激动、焦虑、恐水和恐气症。转诊后，她因临床怀疑狂犬病直接入住 ICU。两种患者的特征如 表 1 所示。

在这两名患者中，由于该病伴恐水症的典型“愤怒”画面，在转诊至医院时均被怀疑患有狂犬病，并立即开始诊断程序。麻痹型狂犬病见于 20% 的狂犬病病例，通常表现为肌无力和麻痹，可能会延迟诊断，因为这些症状也可能提示各种其他诊断 [1,13,14]。在我们的两个病例中，使用两种不同的实时 PCR 检测对颈部皮肤活检、唾液和脑脊液 [15,16] 确认 Lyssavirus 基因型 1 诊断为 RABV 脑炎。RT-PCR 检测的结果总结于表 2 中（包括尸检活检）。

图 1 显示了两名患者每个住院日的治疗规格时间表。首例患者根据改良的密尔沃基狂犬病治疗方案（2012 年 7 月，4.0 版）进行治疗，并辅以当时最新文献的建议 [2,8,13,17]。他接受了人 RIG、低体温诱导和深度昏迷诱导 （戊巴比妥爆发抑制）、抗病毒治疗 （利巴韦林、乙胺嘧啶） 和脑血管痉挛管理。2 例患者还接受了深度昏迷诱导 （戊巴比妥爆发抑制 4 d）、抗病毒治疗 （利巴韦林、乙胺嘧啶）和脑血管痉挛管理。然而，由重症监护专家、神经科医生和热带传染病专家组成的主治医师团队达成共识，即诱导低温治疗弊大于利，因此未实施。此外，患者 1 在住院第 6 天和第 13 天以及患者 2 第 1 天和第 7 天通过腰椎穿刺静脉内和鞘内给药抗狂犬病单克隆抗体 （MAb）。两名患者都接受了 CL184，这是一种由两种人单克隆抗体（CR57：human_IgG1_lambda 和 CR4098：human_IgG1_kappa）组成的实验性混合物，靶向单独的病毒表位，以扩大对所有狂犬病病毒变体的中和活性。在一项使用狂犬病感染仓鼠模型的研究中，结果表明，当以 ≥12 μg/kg 的剂量给药时，CL184 在预防狂犬病方面并不劣于 HRIG [18]。我们的两名患者都接受了 24 μg/kg 的静脉注射剂量和 2.4 μg/kg 的鞘内剂量。与静脉给药相比，鞘内给药剂量降低 10 倍的基本原理是基于先前对鞘内给药破伤风免疫球蛋白、利妥昔单抗、曲妥珠单抗和英夫利昔单抗的给药研究 [[18]， [19]， [20]， [21]， [22]]。