病例报告：狂犬病幸存者长期随访中的神经功能恢复与血清学反应

• • PMID: 33427092

摘要

一名18岁的女孩在被流浪狗咬伤20天后出现头痛、呕吐、构音障碍、复视和不自主运动等症状。咬人的狗被她邻居打死了。她在就诊前接受了三剂狂犬病疫苗和一剂狂犬病免疫球蛋白（RVIG）的治疗。通过快速荧光灶抑制试验（RFFIT）滴度检测到血清和脑脊液中狂犬病病毒中和抗体（RVNA）的四倍升高，结合狗咬病史和正常的磁共振成像（MRI），确诊为狂犬病。在接受支持性治疗和经验性使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）后，她的病情在几个月内有所改善。在她五年后的最后一次医院访问时，她已经能够生活自理，仅伴有轻微持续的构音障碍。我们的案例是对狂犬病幸存者进行长期随访最长的案例之一，我们曾经验性地使用IVIG，并能够证明脑脊液中RVNA水平的下降，并验证了五年内神经功能的稳定恢复。

关键词

狂犬病、恢复、幸存者、静脉注射免疫球蛋白、脑脊液、血清学

病例报告

一名18岁的女孩在20天前被一只狗咬伤右臂和前臂，随后出现一周的发热、头痛、言语不清、复视和平衡丧失的症状。咬伤后几小时内，她接受了伤口护理、狂犬病疫苗（ARV）和狂犬病病毒免疫球蛋白（RVIG）治疗。她变得烦躁不安，出现双侧外直肌麻痹、扫描样言语和不自主运动。其余的体格检查和神经系统检查未见异常。

考虑了并发狂犬病的病毒性脑炎和疫苗诱导的脱髓鞘两种鉴别诊断。脑脊液（CSF）分析显示蛋白质和葡萄糖水平正常，无细胞增多。MRI脑部及脊髓未见异常。为了检测狂犬病抗原，进行了颈部皮肤活检，并送检CSF以检测狂犬病病毒RNA和中和抗体（RVNA）。开始进行支持性治疗、鼻胃管喂食以及静脉注射甲泼尼龙15毫克/公斤/天和阿昔洛韦500毫克每8小时一次，但她的神经系统状况没有改善。她变得更加孤僻，对触摸反应烦躁，但从未出现恐水症状。CSF报告显示RVNA滴度很高。一周后进行的重复CSF检查显示配对血清中抗体滴度增加了四倍以上。因此，尽管在CSF和颈部皮肤活检中未检测到抗原，但狂犬病的诊断得到确认（表1）。停用类固醇和阿昔洛韦。

整个过程中生命体征和基本实验室检查均正常。然而，患者进一步出现定向力障碍。情绪不稳定、步态共济失调和扫描式言语表现情绪不稳定消失，轻度共济失调和构音障碍持续无共济失调，轻度构音障碍持续身体独立，轻度构音障碍表现3个月6个月12个月60个月随访时的神经状况脑脊液阴性颈部皮肤活检阴性血清国际单位每毫升1512015不适用脑脊液国际单位每毫升不适用150.90.1检测时间16个月58个月蛋白酶体增强预暴露预防（PEP）（抗逆转录病毒药物和狂犬病免疫球蛋白）三种3剂抗逆转录病毒药物-第2天20.5毫升纯化的鸡胚细胞第29天疫苗肌内注射及马源狂犬病免疫球蛋白每公斤40单位肌内注射表现发热、头痛、易怒、双侧水平直肌麻痹、扫描式言语和共济失调临床模式/暴露部位表1。臂和前臂ARY：狂犬病疫苗；RVIG：狂犬病病毒免疫球蛋白；RVNA：狂犬病病毒中和抗体；RFFIT，快速荧光灶抑制试验；RT-PCR：实时聚合酶链反应；NA，不可用。通过使用世界卫生组织推荐的程序，通过RFFIT估算了aRVNA滴度。抗体滴度以国际单位（IU/mL）表示，与针对从英国国家生物标准研究所获得的第二种国际参考血清校准的内部参考血清进行比较。

表1. 我们患者的临床特征、血清学随访及结果。

ARV：抗狂犬病疫苗；RVIG：狂犬病毒免疫球蛋白；RVNA：狂犬病毒中和抗体；RFFIT，快速荧光焦点抑制试验；RT-PCR：实时聚合酶链反应；NA，不可用。a RVNA滴度通过RFFIT估计，采用世界卫生组织推荐的方法。抗体滴度以国际单位（IU/mL）表示，与英国国家生物标准研究所提供的第二国际参考血清校准的内部参考血清进行比较。

需要镇静时使用静脉注射劳拉西泮作为负荷剂量0.04毫克/公斤，随后每天0.02毫克/公斤。即使在入院三周后也没有观察到她的神经状况有所改善，因此开始给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG），剂量为每天每公斤400毫克，持续五天。在IVIG给药一周后观察到她的意识逐渐恢复。她开始说话含糊不清，并有明显的情绪波动。外直肌麻痹消失。在入院70天后出院时，显著的构音障碍、情绪波动和不自主运动依然存在。

她在过去五年里定期作为门诊病人接受随访。在随访期间观察到的稳定的神经功能改善以及脑脊液和血清中RVNA水平的相应下降在表1中描述。在她最后一次到医院就诊时，她被发现身体独立，有轻微的构音障碍。未观察到其他神经损伤。

讨论

尽管狂犬病几乎总是致命的，但也有报道称有幸存者。自1972年以来，已有完全康复的病例被报道，截至2019年，文献中记录了14名幸存者。大多数幸存者存在认知障碍、共济失调、构音障碍和颅神经麻痹，并采用保守治疗。其中10/14名可检测到逆转录病毒核糖核酸（RVNA），但没有狂犬病病毒RNA，就像我们的案例一样。1 对小鼠进行的研究发现，RVNA是清除已建立狂犬病感染的绝对必要条件。2 由于狂犬病患者的血脑屏障（BBB）在病程后期相对完整，通过疫苗接种被动给予的RVNA可能在周围环境中中和病毒，但无法穿过BBB，因此仅在狂犬病感染的早期阶段有用。来自外周淋巴组织的激活病毒特异性免疫细胞需要中枢神经系统（CNS）常驻细胞的帮助来穿过BBB，以促进从大脑清除病毒。这种由CNS常驻细胞进行的先天反应在自然感染中发生，但不是通过疫苗接种。3 一些狂犬病幸存者可能通过血脑屏障的破损从CNS清除了病毒，促进了免疫效应细胞进入CNS。这一点从通过不同血清学方法检测到的狂犬病幸存者脑脊液中RVNA水平升高可以看出，主要是通过快速荧光焦点抑制试验（RFFIT）。在这些患者中，高滴度的RVNA似乎与可检测到的病毒RNA呈负相关。

我们的患者是随访时间最长的狂犬病幸存者之一，脑脊液中的狂犬病毒核糖核蛋白（RVNA）滴度显著下降，这与她逐渐恢复的神经功能相关。所谓的“密尔沃基协议”据称有助于一名狂犬病患者的康复，但进一步研究并未发现其有益。由于没有批准用于人类狂犬病的管理协议，我们使用静脉注射免疫球蛋白的决定是经验性的，其康复可能归因于一个迄今为止未被认识的机制，假定该机制能增强宿主免疫反应，从而逆转神经功能障碍。

作者利益冲突声明

作者没有就本研究的调查、作者身份和/或发表文章声明任何潜在的利益冲突。

资助信息

作者没有因本研究的调查、作者身份和/或发表文章而获得任何经济支持。

ORCID ID

阿卜杜勒·哈米德 ID https://orcid.org/0000-0002-2878-7226

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