人类狂犬病疾病负担：Rabipur®疫苗的潜在预防作用

犬和野生动物介导的狂犬病负担

控制狂犬病的一个可能策略是给狗接种疫苗。给狗接种疫苗的成本可以忽略不计，这可以限制人类暴露并遏制疾病的传播36， 37]。然而，缺乏资金阻碍了发展中国家的这一行动。在广泛实施犬类疫苗接种的国家，已经取得了良好的效果。例如，美国是一个在犬类疫苗接种方面保持大量投资的国家，费用估计为0.11美元/人/年[3， 38]。

然而，最近的疫情影响了狗的大规模疫苗接种的实施(大规模狗疫苗接种运动的中断和疫苗供应的中断)。因此，在新冠肺炎紧急情况之后，在印度和许多其他国家，狂犬病病例和狗咬伤导致的死亡突然激增。

监测犬类狂犬病和野生动物对于控制和消除疾病至关重要[39]。

图1显示犬类狂犬病的发生[40]。

西欧、加拿大、美国、日本和一些拉丁美洲国家已经消除了狗传播的狂犬病。澳大利亚和许多太平洋岛国一直没有由狗传播的狂犬病。尽管如此，这些国家仍可能报告输入性病例，并为保持无疾病状态或监测野生动物地方性传播而产生费用。在南美洲，消灭犬类狂犬病的努力取得了巨大成功。

图2显示野生动物传播的狂犬病的发生情况[40]。其他动物，如蝙蝠，也是狂犬病病毒的宿主。可以看出，狂犬病病毒载体和储存物种分布广泛。

众所周知，食肉目(食肉动物)和翼手目(蝙蝠)是负责维持和传播狂犬病病毒的典型哺乳动物目。然而，这些目中大多数物种的作用还不完全清楚，并且随着当代宿主的转移而不断变化(图3) [41， 42]。

人类狂犬病负担

图4报告了世界范围内狂犬病的流行情况(每100，000人中的人类病例。)。数据涉及2010年和2019-2021年期间[43]。

虽然狂犬病病例的数量已经大大减少，但在许多国家，这种疾病的发病率仍然很高。在亚洲这个病例最多的大陆，估计每年发生35，172例人类死亡。暴露后预防(PEP)的成本在亚洲最高，估计每年高达15亿美元。印度占亚洲狂犬病死亡人数的59。9%，占全球死亡人数的35%。在中亚和中东，死亡人数估计分别为每年1，875人和229人[44]；然而，关于这些地区疾病负担的信息有限。

最近，一个中国研究小组对年龄标准化发病率进行了评估45]；全球发病率从1990年的24，745例下降到2019年的14，076例。此外，预计2030年狂犬病病例将接近5810例。然而，实现零狂犬病仍然是一个具有挑战性的目标[46]。

总共有21，476人死于由狗传播的狂犬病[47]估计每年在非洲都会发生。据估计，非洲在PEP上的花费最少，因此人类死亡率最高。提高PEP的可及性和降低狗传播狂犬病的流行率可以挽救大量生命。

在拉丁美洲和加勒比地区，通过泛美卫生组织的共同努力和该地区的持续控制，人和狗的狂犬病病例大幅减少。今天，蝙蝠传播的狂犬病占美洲人类病例的大多数[48]。

根据最新的ECDC报告(2022年)，欧洲在2020年和2021年没有报告人类狂犬病病毒感染。相比之下，2019年和2018年报告了人类狂犬病病毒感染[49]。然而，正如近年来报告的那样，欧洲有时会发生与旅行相关的人类狂犬病病例。具体而言，2018-2019年，欧盟国家报告了病例，包括4例旅行相关病例和1例EU-获得性非狂犬病病毒感染，由欧洲蝙蝠病毒1型引起。特别是，这些病例发生在从摩洛哥(N= 2)、坦桑尼亚(N= 1)和印度(N= 1)。2019年，法国报告了因欧洲蝙蝠病毒1型(EBLV-1)导致的EU-获得性感染[49]。最后，2018年在英国报告了一起与旅行有关的案件。

用Rabipur^®暴露前预防

初次免疫包括根据欧洲可获得的常规第0天、第7天、第21天(28天)或快速方案(第0、3、7天)对未接种个体(Tab. I)。快速方案仅适用于18-65岁的成年人，他们不能在需要保护前21或28天内完成常规准备方案(Tab. I)。或者，在免疫活性个体中，可以使用2次剂量的一周方案:在时间0和7天后。这一新产品信息将于2023年10月发布[50] (Tab. I)。缩短PrEP方案的证据与世卫组织、美国疾病控制和预防中心(CDC)免疫实践咨询委员会(ACIP)的最新建议一致[51]和几个欧洲国家狂犬病指南。

常规的3剂方案应在免疫功能低下的个体中实施。如果在第一次注射狂犬病疫苗后2-4周进行血清学检测，以评估是否需要额外注射疫苗，则可以在第0天和第7天进行快速方案和一周方案的两剂注射。建议咨询传染病专家或免疫学家。

加强剂量一般推荐每2-5年一次。快速方案疫苗接种后加强给药的时间尚未确定。根据官方建议，应进行抗体滴度≥0.5 IU/mL的血清学检测，以评估加强剂量的需求。

Rabipur^®可用作加强疫苗，用于之前接种过任何来源于人类二倍体细胞的狂犬病疫苗的受试者[50]。

如果认为对胎儿和婴儿的潜在益处大于任何可能的风险，则该疫苗可用于妊娠期和哺乳期妇女的暴露前预防[50]。

用Rabipur^®露后预防 

关于PEP，这应该在暴露后尽快开始。

Tab. II.按暴露类型总结了PEP的建议。

对以前未接种疫苗的个体进行暴露后预防时，应根据Tab. III. [50]。

在之前接种过疫苗的个体中，暴露后预防包括在第0天和第3天给予两次剂量。狂犬病免疫球蛋白不适用于这种情况。

在第二类和第三类暴露的免疫受损个体中(Tab. II)，应结合伤口综合处理和狂犬病免疫球蛋白局部浸润给予5剂。

鉴于狂犬病几乎总是致命的结果，在怀孕和哺乳妇女中没有暴露后预防的禁忌症。

Rabipur®疫苗的免疫原性

Rabipur®疫苗的免疫原性自1983年以来，在PEP和PrEP方案中，使用IM和皮内(ID)给药，在超过50个临床试验中进行了评估。试验人群由年龄≥12个月的成人和儿童组成[3]。主要研究的简要概述如下。

Vodopija I 。等人进行的双盲临床对比试验[52]使用一个商用人二倍体细胞疫苗(HDCV)批次作为对照，评估了三种组织培养狂犬病疫苗的免疫原性。测试了两种不同的疫苗接种方案，一种暴露前方案和一种简化的2-1-1暴露后方案(在第0天双侧施用两剂疫苗，随后在第7天和第21天施用单剂疫苗)。在这两种方案中，纯化的鸡胚细胞疫苗和纯化的Vero狂犬病疫苗诱导了与HDCV相当的抗体应答。2-1-1方案迅速诱导了高抗体滴度反应，在第14天达到高峰。

随后，Nicholson KG等人的一项研究[53]研究了由纯化的鸡胚细胞培养狂犬病疫苗和人二倍体细胞株狂犬病疫苗引起的抗体滴度的反应和持续超过两年。在第14天，在所有受试者中检测到抗体反应，在第0、7和21天肌肉注射两次1.0 mL剂量后发现最高滴度。总共招募了177名志愿者。相比之下，第0、28和56天的免疫程序在最后一次注射后21天诱导了最高滴度；在这两个时间表中，抗体滴度在两年内保持不变。在第0、7和21天，ID接种0.1毫升疫苗后的中和抗体滴度低于1.0毫升IM疫苗；然而，当在第0、28和56天给药时，反应是可比较的。

类似地，一项评估抗体反应和持续时间以及在2年期间对加强剂的记忆反应的研究发现Rabipur®通过IM或ID方案在第28天产生足够的免疫反应，这种反应持续到第365天[54]。这项临床试验[54评估了经ID或IM施用的纯化的鸡胚细胞(PCEC)狂犬病疫苗的免疫原性效果。涉及四个方面:即。ID准备、IM准备、ID加强和IM加强疫苗接种。总共有130名成年志愿者参与了临床试验。接受肌肉注射给药的受试者根据ACIP建议接种疫苗:准备，三次1 mL (2.5 IU 。)狂犬病疫苗剂量(第0、7和21天)或一次1 mL剂量的常规加强。ID组遵循相同的时间表，但是给药剂量的体积不同[0.1mL(0.25 I u )的体积]。研究人员发现，在ID组和IM组接种疫苗后14-21天，狂犬病病毒中和抗体滴度的增加率相似。在初始组和加强组中，ID接种引起的GMTs值略低于IM接种引起的GMTs值，这些差异具有统计学意义。在完成疫苗接种后14天，所有个体产生的中和抗体滴度都高于最低任意值。抗体保持在设定的阈值以上，直到试验结束，即疫苗接种完成后160天。

Jaijaroensup W等人[55]研究了暴露前接种疫苗的受试者暴露后加强注射狂犬病疫苗的免疫原性。具体来说，138名兽医学生接受了皮内或肌肉内暴露前疫苗接种。一年后，他们接受加强注射55]。一年后，在第0、7和28天接受0.1毫升皮内狂犬病暴露前疫苗接种的个体比那些接受暴露前系列肌肉注射的个体具有较低的暴露后加强抗体应答。大量的前者表现出不令人满意的早期记忆反应。暴露前接种疫苗1年后，肌肉注射组的残余中和抗体也显著高于0.1 mL剂量皮内注射组。然而，到第14天，所有研究受试者的抗体滴度都高于0.5 IU/mL的最低推荐水平。作者得出结论，并非所有接受皮内暴露前疫苗接种的受试者在暴露后的前5天内都得到完全保护。因此，在严重暴露于狂犬病的情况下，可能需要将狂犬病免疫球蛋白注射到咬伤伤口中，然后注射完整的暴露后疫苗系列。

另一项研究[56]研究了一种加速疗法。具体而言，3b期研究(随机、对照、观察者盲研究)评估了与常规方案(4周)相比，根据加速(1周)方案同时施用纯化的鸡胚细胞培养狂犬病疫苗和灭活的吸附日本脑炎疫苗的免疫原性。总共661名健康成人(18至≤65岁)被随机分配到加速或常规疫苗方案:狂犬病+JE-常规；狂犬病+JE-加速；狂犬病-常规；JE-传统。独立于狂犬病疫苗接种方案，直到第57天，97%以上的受试者达到了足够水平的狂犬病病毒中和抗体浓度(≥ 0.5 IU/mL)，在第366天，浓度≥0.5 IU/mL的受试者的百分比在狂犬病+ JE加速组的68%和狂犬病常规组的80%之间。狂犬病+ JE加速组在所有时间点都表现出高JE中和抗体滴度。这些发现提供了证据，表明加速PrEP狂犬病和JE疫苗接种方案在短期内构成了推荐的常规方案的有效替代方案。这两种疫苗的联合给药不会损害对任何疫苗抗原的免疫反应，特别是当需要短期保护时。

在一项随机对照非劣效性临床试验中，证明了单次注射狂犬病疫苗后的“加强稳定性”[57]。具体来说，单次访问IM PrEP诱导了不劣于两次访问IM方案的记忆抗体反应；然而，单次访问ID PrEP没有。单次IM和单次ID方案引起的抗体滴度增加倍数分别是标准方案的2.32倍(95% CI: 1.43-3.77)和1.11倍(95% CI: 0.66-1.87)。

最近的一项临床试验评估了接受免疫抑制单一疗法的个体接受三剂狂犬病准备方案的1年加强性[58]。接受常规免疫调节剂或TNF-α抑制剂(TNF-α抑制剂)免疫抑制单一疗法治疗慢性炎症疾病的个体接受了1 mL Rabipur^®的三剂量IM准备方案(第0、7、21-28天)，然后在12个月后进行两剂模拟PEP方案(第0、3天)。狂犬病中和抗体在基线时、第21-28天(第三次制备剂量前)、第60天、第12个月和第12个月+ 7天进行评估。主要转归是1年加强率，定义为第12个月+ 7天时中和抗体滴度≥ 0.5 IU/mL的患者比例。次要结果是GMT和与主要终点相关的因素。1年的加强稳定性为90%，GMT为6.16 (95% CI: 3.83-9.91)。所有参与者在研究的某个时间点血清转化。对PrEP的早期反应(在第21-28天)与100%的加强性显著相关(优势比51；95%可信区间:5.0-6956，P < 0.01)。总之，所研究的疫苗接种方案在接受免疫抑制单一疗法的患者中具有免疫原性，所有参与者在研究的某个时间点血清转化，尽管并非所有参与者都能在加强免疫后产生快速回忆反应(90%)。

多项研究表明，儿童和孕妇具有良好的免疫原性[3]。

几个临床试验的数据已经证明了Rabipur^®在儿童中对PEP和PrEP都具有可接受的安全性。一项针对2-15岁儿童的研究显示，100%的儿童在接种疫苗后第14天产生了足够的免疫反应(≥5iu/mL )[3， 59]。在 12 – 18 个月的儿童中观察到了类似的发现，这些儿童在第 0、7 和 28 天接受肌肉注射或皮内注射瑞必补（Rabipur®），同时接种日本脑炎疫苗[3， 60]。

PEP研究评估Rabipur^®在被确诊或疑似患有狂犬病的动物(主要是狗，其次是猴子、猫和猫鼬)咬伤的儿童中进行免疫原性试验。271名1-13岁的儿童在第0、3、7、14、30和90天接受了PEP。最后一次接种后10-15天，血清学反应足够，最大免疫反应。疫苗耐受性良好，未观察到失败[3， 61]。

另一项临床案例研究报告了Rabipur^®疫苗接种一名新生婴儿的母亲在分娩前3个月被狗咬伤后，在怀孕期间患上了临床狂犬病。一名健康婴儿出生，随后该婴儿接受了总共五剂Rabipur^®:出生时肌注1.0毫升，分四个剂量系列(第3、7、14和30天)。两岁时，该儿童健康且发育正常[3， 62]。

Rabipur^®在PEP的孕妇中，在一个回顾性病例系列中记录了两名孕妇，她们暴露了世卫组织III类疑似(Tab. II)妊娠12周的狂犬病动物。每名孕妇在第0、3、7、14和28天(Essen方案)接受总共五剂疫苗和马狂犬病免疫球蛋白。疫苗和马狂犬病免疫球蛋白耐受性良好，没有全身或局部不良事件的报告。这些妇女正常分娩了健康的婴儿，没有先天性异常的迹象63]。有一个明确共识是，怀孕不是狂犬病疫苗的禁忌症3]。

Rabipur^®疫苗的功效

虽然疫苗的免疫原性是效力的替代参数，但疫苗效力可以通过调查暴露于确诊狂犬病并接受疫苗方案的受试者的存活率来评估。事实上，在接种Rabipur®后，可以获得真实的存活数据暴露过狂犬病的病人。Giesen A 。等人在他们的疫苗概况评估中报告说，被证明患有狂犬病的动物咬伤的个体接受了Rabipur^®在研究期间存活(存活率:100%) [3]。具体而言，一项评估0.1毫升剂量的Rabipur^®的疗效的前瞻性临床试验对113名出现III类暴露的患者进行了ID给药(Tab. II)来自实验室确认患有狂犬病的动物。患者接种疫苗，并在暴露后一年内每月监测一次。该疫苗耐受性良好，没有严重的不良事件报告。所有患者在暴露后存活了1年，证实了疫苗的有效性[64]。这一已证实的疗效来自于从数百名不同年龄的患者(包括儿童)中收集的可靠数据[3]。

尽管有明显正确的PEP方案，包括伤口治疗和及时注射RIG和疫苗，但仍有极少数病例在免疫健康人群中出现临床狂犬病。一项系统综述报告了几例可能的疫苗失败病例^®在Rabipur的一个案例中^®在第二个病例中注射了纯化Vero细胞狂犬病疫苗，在第三个病例中注射了未知疫苗[3]。最近，报告了一例非典型初始狂犬病临床症状导致延误诊断的病例。尽管给予了适当的PEP和Rabipur，患者还是死亡了[3]。医生应该被告知，根据官方建议及时正确的PEP管理对患者的生存至关重要。

Rabipur^®疫苗的安全

已经收集了许多关于Rabipur^®安全性的数据，包括疫苗许可前和许可后期间收集的信息[3， 65]。

临床试验的主要安全性结果报告如下。

来自医院工作人员和兽医学生的健康志愿者被随机分配到使用纯化的鸡胚细胞PCEC疫苗(单独或与人狂犬病免疫球蛋白联合)的方案中，他们没有出现严重的不良事件(AE )，仅报告了轻度或中度的注射部位疼痛[66]。

两年后，在暴露于患有狂犬病的动物后的第0、3、7、14、30和90天接受了3、5和6次剂量的125名患者中，没有记录到全身反应。红斑、肿胀和疼痛是报告的局部反应[67]。

Rabipur^®以三剂系列给药并随后进行2年的加强注射已被证明是安全的，据报告，注射部位有压痛和疼痛(~50%)、红肿(~35%)、头痛、轻微发热和不适(~20%)、关节痛(1。4%)和若虫淋巴结增大的短暂发作(4。3%)54]。

Briggs DJ等人的一项研究得出了类似的结论[68]，其中安全性被肯定，最常报告的伴随医学状况是“过敏”(7。2%)。

在620名健康志愿者中，不到2%的疫苗接种者观察到轻微的局部副反应。在2200次注射后，未报告或观察到严重的全身反应(除了三例荨麻疹)[69]。

在印度进行了一项为期10年的上市后监测研究；这证实了PEP和PrEP与Rabipur®具有良好的安全性。具体来说，该疫苗在1289名个体队列中耐受性良好，包括年龄≥1岁的儿童。只有4%的受试者报告了AE，主要为轻度或中度。最常报告的局部不良反应是注射部位疼痛(2.1%)和注射部位硬结(1.1%)。在第三次或第四次接种疫苗后，六名受试者(0.5%)出现轻度发热(37.2-37.8°C )，持续12-24小时[3， 70]。

另一项相关的许可后安全性研究于1997年至2005年在美国进行。这表明，在大约110万剂疫苗中，Rabipur®后报告了336起AE给药，每100，000剂约30次事件。二十四起(7%)AE被报告者认为是严重的；没有死亡的报道。作者得出结论，对疫苗不良事件报告系统报告的评估并未显示严重或其他医学上重要的AE的高频率或异常模式，并且大多数AE为非严重AE，与许可前安全性数据一致[65]。

全球使用Rabipur®数十年证实了在临床试验中观察到的安全性和耐受性。不良反应报告的总体比率约为每100，000剂12.3起事件。亚洲、欧洲和美国报告的绝大多数(近80%)事件是临床试验期间记录的非严重反应。最常报告的症状是:全身反应，如头痛、头晕、流感样疾病和相关症状(例如。发烧、乏力和肌痛)，以及局部注射部位相关反应(例如红、肿、痛)[3， 50]。

Rabipur^®通常在儿童中耐受性良好。这些研究报告了典型的不良反应，如发热、疲劳、注射部位疼痛和发红。没有发生与疫苗相关的严重不良反应[3]。