狂犬病生物制剂在 III 类动物暴露儿科患者中的安全性和临床疗效的前瞻性研究

介绍

鉴于狂犬病可能迅速传播和致命后果，狂犬病仍然是全球一个关键的公共卫生问题，需要采取警惕的预防措施。在全球范围内，狂犬病仍然是一个重要的公共卫生问题，每年导致约 59,000 人死亡 [1]。儿童人群是高危人群，由于他们天生的好奇心和避免潜在狂犬病动物的能力有限，他们特别容易受到动物暴露的影响 [2]。狂犬病暴露对儿童尤其危险，2016-2018 年，印度狂犬病死亡人数占狂犬病死亡人数的 40%，占狂犬病暴露人数的 50% 以上 [3]。

动物咬伤是几乎所有人类狂犬病病例的来源 [4]，伤口处理不当和缺乏暴露后预防 （PEP） 会导致狂犬病死亡 [5]。根据世界卫生组织（World Health Organization， WHO）指南，动物咬伤受害者根据伤口严重程度和狂犬病风险分为 I.、II 或 III 类暴露[6]。III 类是指确诊或疑似患有狂犬病的家畜或宠物的单次或多次透皮咬伤，需要立即服用狂犬病生物制剂。

预防暴露后狂犬病的主要策略是 PEP，包括彻底清洁伤口、用于被动免疫的狂犬病免疫球蛋白 （RIG） 或单克隆抗体 （mAb），以及完整的抗狂犬病疫苗 （ARV） 疗程。狂犬病单克隆抗体 （RmAbs） 和免疫球蛋白，如人狂犬病免疫球蛋白 （HRIG） 和马狂犬病免疫球蛋白 （ERIG），已在临床试验中得到广泛研究，并因其在中和狂犬病病毒方面的功效而得到 WHO 指南的认可。例如，Hobart-Porter 等 [7] 证明了 HRIG 在儿科患者中的安全性和有效性，强调了它在有效预防疑似暴露儿童狂犬病方面的作用。

RmAb（如 Twinrab™）的开发已在 3 期临床试验中得到广泛研究，证明其不劣于传统免疫球蛋白。这些试验对于确定WHO认可和市场批准所需的安全性和有效性特征至关重要[8]。这种严格的测试构成了 RmAb 等新型生物制剂被应用于实践的基础，确保它们在不同人群中的使用是安全有效的。狂犬病生物制剂的最新进展也强调了 mAb 优于传统免疫球蛋白的优势，例如降低超敏反应的风险、更好的生产规模和良好的耐受性 [8]。Tarantola 等人 [9] 的一篇综述强调了评估在现实世界中有效的具有成本效益的减剂量方案。

在印度，现代细胞培养狂犬病疫苗，如 Vero 细胞狂犬病疫苗 （VCRV） 和纯化的鸡胚细胞疫苗 （PCECV） 与 RIG 一起被推荐用于 PEP [10]。狂犬病疫苗（包括 VCRV）的最新发展表明，安全性和免疫原性有显著改善。Natesan等[11]强调了狂犬病疫苗的进展，强调免疫原性反应增强和不良反应减少，特别是基于细胞培养的疫苗。这项前瞻性随机试验的结果进一步验证了现代细胞培养疫苗在不同人群中的安全性和有效性，包括那些严重暴露的人群。

尽管具有高度免疫原性和安全性，但关于这些生物制剂在儿科人群中性能的数据是有限的。年龄越小，狂犬病PEP失败的风险增加，通常是由于剂量不当或部分依从性所致[12,13]。因此，需要关于儿童狂犬病生物制剂最佳使用的证据，以加强 PEP 计划。

目前的研究重点是评估这些生物制剂在印度城市环境中出现 III 类动物暴露的儿科患者中的安全性和临床疗效。这项单中心、前瞻性研究旨在通过提供 RmAb、HRIG 和 ERIG 在不同儿科人群中的有效性的真实世界证据，为现有知识体系做出贡献。与以前通常在受控条件下进行的临床试验不同，我们的研究强调在抗狂犬病诊所中的实际实施，反映了常规医疗保健环境中面临的挑战。

通过评估狂犬病生物制剂在患有 III 类动物暴露的儿科患者中的安全性和临床疗效，本研究提供了重要的见解，可以指导医生优化 PEP 方案。此外，这些发现为父母、看护人和医疗保健当局提供了有价值的信息，帮助他们就管理动物暴露和预防脆弱儿科人群的狂犬病做出明智的决定。

材料和方法

结果

共有 289 名 III 类动物暴露的儿科患者在班加罗尔 KIMS 医院和研究中心参与了这项研究。从年龄上看，婴儿（1 个月至 1 岁）占队列的 0.3%；幼儿（1 至 3 岁）占 9.0%；学龄前儿童（3 至 6 岁）占 20.4%；学龄儿童（6 至 12 岁）占 42.9%；青少年（12 至 18 岁）占 27.3%，如表 1 所示（平均年龄 9.4 岁）。

在性别方面，男性明显更普遍，占 70.9%，女性占其余 29.1%。评估居住地，74.7% 的患者来自城市地区，而 25.3% 的患者来自农村地区。在分析社会经济地位时，中产阶级成为主要群体，占参与者的 67.8%。其次是中上层阶级（13.1%）、中下阶层（10.0%）和上层阶级（9.0%）（表 1）。

关于咬人动物的性质，流浪犬以 48.8% 位居榜首，紧随其后的是宠物犬，占 47.8%。猫咬伤较为罕见，占 2.8%，猴咬伤频率最低，占 0.7%。就咬伤的情况而言，显着的 72.7% 是无端的，相比之下，27.3% 是被挑起的。检查伤口类型，擦伤最普遍，占 44.6%，其次是撕裂伤 （19.4%）、穿刺 （17.0%） 和多种类型的伤口 （19.0%）。暴露部位各不相同，下肢受影响最大，为42.2%，然后是上肢（35.3%），头颈部（12.1%），躯干（4.2%），多个部位（5.5%），以及极少数情况下的生殖器（0.7%），如表2所示。

治疗方面，65.1% 的病例采用纯化 VCRV （PVRV），而其余 34.9% 的病例采用 PCECV。在 RIG 的选择中，单个 RmAb 占主导地位，在 67.1% 的实例中使用。鸡尾酒 RmAb 在 19.4% 的情况下是选择，而其他 RIG 类型合计占 13.5%，如表 3 所示。

对 RIG 的不良反应相对少见，但确实在一些患者中表现出来。最常报告的反应包括 13.1% 的局部疼痛、7.6% 的红斑和 6.2% 的瘙痒（表3）。

关联表显示，虽然 AE 的发生率因年龄组、疫苗类型、反应类型和地区而异，但差异在统计学上并不显著。具体来说，45.3% 的 PVRV 受者和 39.2% 的 PCECV 受者报告了 AE。那些同时有局部和全身反应的人报告的 AE （44.4%） 比只有局部反应的人 （43.2%） 略多。就面积而言，45.8% 来自城市，35.6% 来自农村报告的事件（表 4）。

讨论

狂犬病仍然是一个重大的全球健康问题，尤其是影响儿童等弱势群体。PEP 对于管理儿科病例中潜在的狂犬病暴露至关重要，这带来了独特的挑战。这项研究在班加罗尔 KIMS 医院和研究中心进行，为印度城市背景下 III 类动物暴露的管理提供了见解，强调了人口统计学、暴露特征和 PEP 结果的趋势。

在我们的研究中观察到的年龄分布，其中学龄前儿童（3 至 6 岁）和学龄儿童（6 至 12 岁）占大多数，这与 Hobart-Porter 等人 [7] 的研究结果一致，他们指出，由于好奇心增加和对动物风险的认识降低，很大一部分儿科狂犬病暴露发生在年幼儿童中。

与成人相比，儿科人群面临着独特的挑战，包括对动物行为的认识较低和严重咬伤部位（如面部或头部）的风险较高。这些差异突出了为儿童提供快速和量身定制的 PEP 干预措施的必要性，突出了有针对性的公共卫生策略对预防儿科狂犬病的重要性。

我们的研究显示，中产阶级家庭的比例很高 （68%），这与波兰卢布林省的研究和国家流行病学研究所狂犬病调查一致，两者都指出，由于医疗保健可及性更好，中上层阶级的报告率更高 [14,15]。

在我们的研究中观察到男性略占优势（71%），这与肯尼亚的 Ngugi 等人 [16] 和波兰的 Krzowska-Firych 等人 [14] 的研究结果一致，这两项研究都报告了男性儿童中动物咬伤的发生率较高。这可能是由于男孩参与户外游戏和活动的可能性增加，这使他们与动物互动的风险更高。Ngugi等[16]进一步强调，男童更有可能遭受严重的咬伤，例如头部或面部的咬伤，因此需要及时和全面的PEP。

我们的研究发现，主要咬人的动物是流浪犬 （48.8%），其次是宠物犬 （47.8%）。这些发现与 Ngugi 等人 [16] 报道的结果相当，其中自由漫游的犬是造成大部分咬伤的原因。此外，Thangaraj等[15]和Reddy等[17]强调需要采取强有力的流浪犬控制措施，如疫苗接种和绝育计划，以降低狂犬病风险。在一项关于狂犬病病毒分子流行病学的研究中，Reddy 等人 [17] 发现大多数狂犬病病例与流浪犬有关，这强调了有效种群控制对降低狂犬病传播风险的重要性。

关于 PEP 给药，我们的研究表明，67% 的病例使用单一 RmAb，而 3% 的病例使用 HRIG。Ravish 等 [18] 的研究也观察到了类似的趋势，他们证明了 RmAb 在不同年龄组（包括儿科患者）中治疗 PEP 的安全性和有效性。此外，Hobart-Porter 等 [7] 发现 HRIG 在儿科人群中是安全的，没有记录到严重的 AE，这支持了它的使用，尽管它的成本较高且在许多地区的可用性有限。mAb 的使用越来越被视为 HRIG 的实用且有效的替代方案，尤其是在资源受限的环境中，其中可负担性和可用性是关键因素。

我们的研究报告了注射部位疼痛 （13.1%） 和红斑 （7.6%） 等不良反应，与其他研究相当。例如，Ravish 等 [19] 报道的 AE 发生率为 11.4%，大多数反应为轻度和自限性。Hobart-Porter 等 [7] 的研究结果同样表明，HRIG 和 PEP 给药后的 AE 通常是轻微且可控的。此外，在肯尼亚的一项研究中，Ngugi 等 [16] 发现与 PEP 相关的不良反应耐受性良好，进一步支持了狂犬病生物制剂在儿科患者中的安全性。

Haradanahalli 等人 [20] 最近进行的一项研究评估了 4 剂 Essen 肌内注射方案治疗狂犬病 PEP 的安全性和免疫原性。他们的研究结果表明，4 剂和 5 剂方案均能有效诱导保护性抗体滴度，AE 的发生率没有显着差异。这与我们的观察结果一致，其中 RmAbs 和 HRIG 与疫苗联合使用可有效预防所有儿科患者的狂犬病。Haradanahalli 等 [20] 的研究支持减剂量方案有可能实现类似的保护，同时提高依从性并降低 PEP 给药成本，尤其是在资源有限的环境中。

与 TwinRab™（RmAb 的新型鸡尾酒）的上市后监测 （PMS） 研究进行比较，进一步强调了 mAb 对 PEP 的有效性和安全性 [21]。在浦那 Byramjee Jeejeebhoy 政府医学院进行的 PMS 研究表明，TwinRab™ 具有良好的安全性和有效性，支持基于 mAb 的 PEP 的有效性。TwinRab™ 的上市后监测研究中报告了类似的结果，该研究显示 mAb 具有良好的安全性和有效性，与我们的结果非常吻合。

与 PMS 研究的比较还突出了 mAb 作为传统 RIG 的首选替代品的增长趋势。TwinRab™ 表现出多项优势，包括降低超敏反应的风险、更容易生产扩大以及患者和医疗保健提供者具有良好的耐受性 [21]。在我们的研究中，在大多数情况下使用 RmAb 而不是 HRIG 反映了向 mAb 疗法的类似转变，由于其标准化质量和较低的 AE 风险，该疗法得到了 WHO 的认可。[22]

这些发现有助于世卫组织的“Zero by 30”倡议，该倡议旨在到 2030 年消除犬介导的狂犬病导致的人类死亡。通过证明 mAb 作为传统免疫球蛋白替代品的真实世界安全性和有效性，我们的研究支持 WHO 的愿景，即在资源受限的环境中提供有效的 PEP。这与 WHO 的全球使命保持一致，凸显了我们的研究在促进消除狂犬病这一公共卫生威胁的目标方面的相关性。

虽然 Tambe 等 [21] 和 Hobart-Porter 等 [7] 等一些研究评估了 PEP 在不同情况下的疗效，但我们的研究通过专门关注印度城市环境中的多样化儿科人群来增加价值。使用 RmAbs 作为主要的 PEP 方法，特别是 TwinRab™ 在实际场景中的实际使用，有助于理解在狂犬病管理中朝着更可及和可扩展的预防解决方案发展的方法。

与以前的对照试验不同，这项单中心、真实世界的研究捕捉了常规医疗保健环境中面临的挑战，为印度城市环境中儿科 III 类动物暴露的管理提供了实用见解。这些发现突出了 PEP 方案的真实世界有效性，强调了医疗保健从业者在典型临床环境中可能遇到的障碍和促进因素。这种对在实际条件下实施的关注使我们的工作与众不同，使其成为对儿科患者狂犬病管理知识体系的宝贵补充。

虽然我们的研究为狂犬病生物制剂在儿科人群中的安全性和临床疗效提供了有价值的见解，但重要的是要承认某些局限性。我们研究的主要局限性之一是没有确认涉及这些事件的患者或动物感染狂犬病。出于伦理考虑和标准临床方案，无需等待狂犬病感染确认，即可立即进行 PEP。这使得确定参与者没有狂犬病病例是由于干预的有效性还是仅仅由于没有狂犬病感染变得具有挑战性。未来的研究可能包括与非 PEP 治疗后狂犬病病例的区域数据进行比较，以更好地确定所用预防的临床疗效。

总之，本研究为班加罗尔儿科患者 III 类动物暴露的现状提供了重要的快照。研究结果强调了有针对性的公共卫生干预措施的必要性，例如提高儿童和社区对动物互动的认识、有效的流浪动物控制以及确保及时的 PEP 管理。与类似研究的比较分析表明，我们的研究结果与全球趋势一致，为消除狂犬病这一公共卫生威胁的持续努力提供了宝贵的证据。结果还强调了提高医疗保健可及性的重要性，特别是对于弱势群体，以实现到 2030 年消除犬介导的狂犬病的目标。