三色蝠相关狂犬病毒引起的一例​人狂犬病的报道

介绍

人类狂犬病是一种人畜共患脑炎，除少数病例外，几乎普遍致命。^1,2 犬类狂犬病在世界大部分地区都很常见，但在美国和加拿大，大多数人类狂犬病是从蝙蝠那里获得的，较少见地从浣熊、臭鼬、土狼和狐狸那里获得。^3-5 美国疾病控制和预防中心 （CDC） 每年对动物和人类狂犬病进行监测。⁵ 尽管人类狂犬病病例总数有所下降，但从 1950 年到 2007 年，与蝙蝠相关的人类狂犬病数量增加了两倍。^3,5 自 1995 年以来报告的 50 例人类狂犬病病例中，70% 是由狂犬病病毒的蝙蝠变体引起的。⁶ 人类狂犬病的临床表现分为脑炎型、麻痹型和非典型型。蝙蝠相关性狂犬病以非典型表现而著称。^7,8 从 1995 年到 2011 年，在向 CDC 报告的人类狂犬病病例中，有 56% 没有动物咬伤或暴露史，其中 85.7% 是与蝙蝠相关的狂犬病。^6,7 我们报告了一例暴露史不明的蝙蝠相关人类狂犬病病例，其临床表现伪装为血清素综合征。

病例报告

一名 52 岁男性于 2014 年 9 月因严重神经根性颈椎痛和左上肢感觉异常几天到急诊科 （ED） 就诊。他被开了环苯扎林来治疗肌肉骨骼疼痛并出院。第二天，弥漫性震颤、发热和出汗将他从睡眠中惊醒，在间歇期内服用两剂环苯扎林后，他再次到急诊科就诊。检查结果如下：体温 37.1°C，心率 （HR） 65/min，血压 （BP） 140/78 mm Hg，呼吸频率 （RR） 24/分钟，室内空气中氧饱和度 （SpO₂） 96%。他焦虑、发汗和高渗，双侧上肢和下肢有粗大震颤。他因疑似血清素综合征接受了赛庚啶和苯二氮卓类药物治疗，并于第二天被转移到我们的设施。既往病史以肥胖、高血压、2 型糖尿病和高脂血症为显著特征。他是单身，不吸烟，从不饮酒或服用非法药物。

在我们的设施中，他警觉、定向、出汗，体温 39.8°C，心率 113/分钟，血压 153/105 mmHg，RR 37/分钟，室内空气中 SpO₂ 98%。检查仅对双侧上肢和下肢的明显强直、反射亢进和阵挛表示显著。颅神经、运动和感觉，检查正常。入院血细胞计数正常，异常实验室检查结果包括血清钠 149 mM/L、碳酸氢盐 18 mM/L、阴离子间隙 22 mM/L、血尿素氮 32 mg/dL、肌酐 1.29 mg/dL、肌酸激酶 （CK） 1,475 U/L、乳酸脱氢酶 244 U/L。尿药筛查显示苯二氮卓类药物阳性。5-羟色胺综合征和抗精神病药恶性综合征在鉴别诊断中较高。静脉注射丹曲林和劳拉西泮无临床改善。他拒绝所有口服液和鼻腔吸氧，因为害怕误吸。在 24 小时内，他出现缺氧，被转移到重症监护病房，在那里他管并接受了机械通气。

住院第 2 天，体温 40.5°C，强直和震颤持续存在，并进展为肌阵挛性抽搐。血清 CK 和肌酐进行性升高。由于横纹肌溶解症，他被注射了镇静剂并瘫痪了。给予赛庚啶和连续输注劳拉西泮。脑部磁共振成像 （MRI） 无异常。进行了光刺激的脑电图 （EEG），期间他有几次涉及上肢和下肢的随机抽搐，没有相应的癫痫样异常。

住院第 3 天，获得脑脊液 （CSF），显示蛋白 72 mg/dL，葡萄糖 119 mg/dL，白细胞 （WBC） 8 个细胞/μL （中性粒细胞 42%，淋巴细胞 55%，单核细胞 3%），红细胞 （RBC） 7 个细胞/μL。其他 CSF 检查包括性病研究实验室 （VDRL） 检测、单纯疱疹病毒 （HSV） 1/2 型实时 DNA 聚合酶链反应 （PCR）、西尼罗河病毒 IgM 和圣路易斯脑炎病毒 IgM 均呈阴性。埃立克体病、落基山斑疹热、梅毒和西尼罗河病毒的血清学检测也呈阴性。革兰染色和细菌培养阴性。

住院第 4 天和第 5 天出现持续发热、阵发性心动过缓 （最低 HR 20/分钟） 以及血清 CK （第 5 天 13,555 U/L） 和肌酐进一步升高。尝试脱机镇静或瘫痪导致出现肌阵挛性抽搐。当脑炎恶化伴有自主神经不稳定、恐水和恐风时，应怀疑狂犬病。他的家人随后透露，患者住在拖车里，野生动物摄影是一种爱好。第 5 天获得传染病会诊。

第 6 天，将颈背的 CSF、血清、唾液和皮肤活检送往 CDC。当天的 CSF 显示蛋白质 109 mg/dL，葡萄糖 97 mg/dL，白细胞 30 个细胞/μL（中性粒细胞 27%，淋巴细胞 55%，单核细胞 3%），红细胞 321 个细胞/μL。

到第 7 天和第 8 天，血清 CK 达到峰值 25,914 U/L，出现难治性休克，需要输注去甲肾上腺素。对无尿性肾功能衰竭进行了血液透析。多次血培养呈阴性。

第 9 天，他在停用镇静剂和麻痹剂时出现反应迟钝，脑干反射消失。重复 CSF 显示黄变，蛋白> 600 mg/dL，葡萄糖 92 mg/dL，白细胞 129 个细胞/μL （中性粒细胞 48%，淋巴细胞 33%，单核细胞 19%），红细胞 4,000 个细胞/μL。重复脑部 MRI 显示硬膜下积液。重复脑电图具有广义的低电压 delta 活动，对有害刺激的反应性最小。一项脑灌注研究显示灌注正常，据报道脑死亡阴性。

第 11 天，CDC 报告说，来自皮肤活检和唾液的逆转录 PCR （RT-PCR） 对与俗名“三色蝙蝠”（Perimyotis subflavus，以前称为 Pipistrellus subflavus）的小型食虫蝙蝠相关的狂犬病病毒基因组呈阳性。到第 13 天，出现难治性低血压，由于预后不良和医疗无效，家人选择了舒适措施。生命支持已停止。抗狂犬病 IgG 和 IgM 在第 6 天呈阴性，但在第 13 天呈阳性 （间接荧光抗体试验 IgG > 1：128 和 IgM > 1：32;快速荧光病灶抑制试验的中和抗体滴度为 0.9 IU/mL）。

讨论

狂犬病病毒是弹状病毒科的一种嗜神经性子弹状 Lyssavirus 病毒。感染是由于被感染动物咬伤后通过皮肤或粘膜破损感染而感染的，或者在实验室事故中很少通过气溶胶传播。^8-11 在一些人类狂犬病病例中，怀疑在自然条件下暴露于气溶胶，这些病例进入了栖息着数千只蝙蝠的洞穴，但人们更认为未被识别的蝙蝠咬伤是一个更可能的解释。¹¹ 接种后，狂犬病病毒侵入神经，并通过逆行轴浆传播到达中枢神经系统。^8,12-14 狂犬病患者会出现进行性显著的神经功能障碍，尤其是脑干功能功能障碍，导致脑死亡。¹⁵ 2008 年，密苏里州报告了一例致命的狂犬病病例，一名男子在 4-6 周前被飞进他家的蝙蝠咬伤了左耳，并在他家避难了 2 天。该病例的狂犬病病毒被定型为与银毛蝙蝠 （Lasionycteris noctivagans） 相关的变体。¹⁶

2010 年，威斯康星州报告了一例狂犬病病例，涉及一名男性，表现为进行性肩痛、颤抖、行为异常和吞咽困难。苯二氮卓类药物和氟哌啶醇用于治疗推测的酒精戒断综合征，第二天，出现横纹肌溶解、发热和强直。怀疑神经阻滞剂恶性综合征。后来出现脑病、呼吸衰竭、需要血液透析的急性肾功能衰竭和心脏骤停发作。第 9 天疑似狂犬病，第 11 天对颈部皮肤活检和唾液样本进行核酸扩增和测序，证实感染银毛蝙蝠狂犬病病毒变异株。第 12 天，通过单克隆抗体抗原分型，在死后脑组织分析中检测到与银毛和三色蝙蝠相关的狂犬病病毒抗原。然而，没有关于蝙蝠咬伤的报告。他在医院第 13 天去世。¹⁷ 在我们的案例中，除了他住在树林里的拖车里，野生动物摄影是一种爱好，皮肤和唾液样本的 RT-PCR 检测到与三色蝙蝠 （P. subflavus） 相关的狂犬病病毒基因组外，没有明确的暴露证据。他的家人拒绝进行尸检。

在 CDC 确定的狂犬病病毒变种中，与这两种食虫蝙蝠 L. noctivagans 和 P. subflavus 相关的病毒导致约 60% 的人类病例。¹⁸ 三色蝙蝠是北美最小的蝙蝠物种，因此它们的咬伤通常未被发现。^19-21 除了蝙蝠，陆生动物——狐狸、土狼、臭鼬、浣熊等——也是美国的主要动物宿主。²²

血清素 （5-HT） 是中缝核中一种重要的神经递质，与控制攻击性行为有关。²³ 血清素综合征是一种危及生命的疾病，其特征是大脑中血清素能活动增加。临床诊断并怀疑有 5-羟色胺能药物摄入史 并表现或表现为阵挛、反射亢进、肌张力亢进、激越、出汗或体温过高的患者。²⁴ 环苯扎林是一种抑制 5-羟色胺受体的肌肉松弛剂，可能会引起 5-羟色胺综合征。^25,26 除了停用罪魁祸首药物和用苯二氮卓类药物治疗外，赛庚啶（一种非特异性 5HT 受体拮抗剂）也可用于严重病例。虽然最初，我们的病例在服用几剂环苯扎林后因焦虑、出汗、体温过高和肌阵挛性抽搐而被怀疑患有血清素综合征，但对镇静剂和赛庚啶缺乏反应，症状的进展，以及心动过缓和低血压的发展，表明自主神经不稳定，引起了狂犬病的怀疑。尽管缺乏证据支持狂犬病患者大脑 5-羟色胺活性增加，但有证据表明相反。根据对狂犬病臭鼬的研究，低脑血清素水平与脑炎狂犬病的攻击性行为有关。²⁷ 一项研究发现，将实验室狂犬病病毒株大鼠接种到咬肌中 5 天后，5HT 与大脑皮层 5HT-1 受体的结合显着降低;另一项测量神经递质海马水平的研究观察到，血清素和其他神经递质水平在鼻内狂犬病病毒接种后第 1 天到第 3 天（峰值）增加，到第 7 天下降到感染前的水平，即临床表现开始的时候。¹⁵ 项针对 3 例人类狂犬病病例的 CSF 研究显示四氢生物蝶呤水平较低，四氢生物蝶呤是色氨酸羟化酶（血清素合成的关键酶）的重要辅助因子，假设低血清素神经传递在人脑炎狂犬病中具有病理生理作用。²⁸

鉴于上述实验证据表明低血清素水平与脑炎狂犬病有关，在我们的狂犬病病例中，血清素综合征样的表现可能只是一个红鲱鱼。没有测量脑脊液血清素和其他神经递质水平，家人拒绝尸检和脑活检，这限制了这一假设的证据，但尽管如此，我们病例的临床表现提出了关于脑炎狂犬病神经病理生理学的问题。有趣的是，因停止长期选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂而出现戒断症状的患者也会出现类似于 5-羟色胺综合征的神经运动特征（肌肉强直、震颤和肌阵挛）。²⁹ 基于此，血清素过量是否发生在人类脑炎狂犬病病程的早期，随后水平下降并表现为戒断症状，仍然是一个猜测。由于周围神经、脊髓、脑干、丘脑、基底神经节、小脑、皮质和皮质下区域受累，震颤、肌张力亢进和肌阵挛更常与蝙蝠相关性狂犬病相关。^7,30,31 例蝙蝠相关狂犬病病例也与其他表现有关，例如颅神经麻痹、局灶性脑干体征、偏侧和霍纳综合征。^7,8,32 横纹肌溶解症可能继发于难治性肌阵挛抽搐和强直，并在其他人类狂犬病病例中也有报道。^33-37 岁

Milwaukee 方案（氯胺酮和咪达唑仑镇静以及利巴韦林抗病毒治疗）与一名患者在一周内观察到保护性抗体的生存率相关，但随后也发表了相同方案失败的报告。³⁸ 我们的患者输注劳拉西泮镇静并瘫痪，但当第 13 天出现保护性抗体时，他的临床状况已经发展为医疗无效。

总之，这是过去 50 年来密苏里州报告的第二例人类狂犬病病例，仅次于威斯康星州表现为体温过高综合征的病例。临床医生不仅必须提高警惕和高度警惕，以诊断临床表现提示脑炎和自主神经不稳定的患者的狂犬病，而且还要考虑将狂犬病纳入热疗综合征（如 5-羟色胺综合征）的鉴别诊断中。