帕利珠单抗于 1998 年 6 月获得美国食品药品监督管理局 （FDA） 的许可，用于减少由呼吸道合胞病毒 （RSV） 引起的严重下呼吸道感染，用于重症风险增加的儿童。从那时起，随着更多数据的获得，美国儿科学会已将其帕利珠单抗使用指南更新了 4 次，以更好地了解因 RSV 感染而住院风险最高的婴幼儿。本政策声明中更新的建议反映了有关 RSV 循环的季节性、帕利珠单抗药代动力学、毛细支气管炎住院率的变化、胎龄和其他危险因素对 RSV 住院率的影响、因 RSV 感染住院的儿童死亡率、预防对喘息的影响以及帕利珠单抗耐药 RSV 分离株的新信息。本政策声明更新并替换了 2012 年红皮书中的建议。

科目：

传染病

主题：

帕利珠单抗

美国儿科学会 （American Academy of Pediatrics， AAP） 的政策声明旨在为儿童医疗保健主题提供更新的指导，并尽可能强调循证建议。政策声明至少每 3 年审查一次，并在适当时进行更新。在遵循此程序时，AAP 传染病委员会 （COID） 对所有与婴儿和儿童呼吸道合胞病毒 （RSV） 疾病负担相关的最新和较早的同行评审文献进行了系统审查，重点关注描述严重 RSV 疾病风险最高的儿童的出版物以及定义药代动力学、安全性、 和功效。已向 AAP 内部的 21 个委员会、委员会、部门和咨询小组以及 AAP 外部组织征求了有关本指南的详细意见。外部团体包括美国胸科医师学会、美国急诊医师学会、美国胸科学会、急诊护士协会、全国新生儿护士协会、全国新生儿护士医师协会和医院医学学会。此外，本综述包括帕利珠单抗制造商向 COID 提交的所有数据。

作为对帕利珠单抗使用的审议性审查的一部分，COID 判断了可用数据的质量以及帕利珠单抗预防的影响，以就美国帕利珠单抗的使用指南达成一致共识。COID 和毛细支气管炎指南委员会在审议期间考虑了成本，但此处提出的最终指南是由帕利珠单抗预防获得的有限临床益处驱动的。1，–3

如随附的技术报告所述，4 这种药物的益处是有限的。帕利珠单抗预防对人群 RSV 住院的影响有限，对死亡率没有可测量的影响，对随后的喘息影响最小。

本政策声明更新并取代了 2012 年第 29 版红皮书中发布的 AAP 关于使用帕利珠单抗预防的最新建议。5 本政策声明根据现有证据和专家意见，为帕利珠单抗的使用提供了具体指导。关于每个类别更新指南的基础以及每个部分的参考文献的详细讨论，请参阅随附的技术报告4 和 AAP 毛细支气管炎诊断和管理指南，这些指南于 2006 年发布6（即将修订）。

帕利珠单抗包装说明书指出：“Synagis 适用于预防 RSV 疾病高危儿童由 RSV 引起的严重下呼吸道疾病。7 由于美国食品和药物管理局没有对“高风险”做出具体定义，自帕利珠单抗首次获得许可以来，AAP 一直努力为儿科医生和其他医疗保健提供者提供更准确的指导，以确定谁的风险增加。5,8，–11

COID 和细支气管炎指南委员会以及参与当前声明的其他机构的知情意见是，帕利珠单抗的使用应仅限于下述人群。

帕利珠单抗预防性治疗可用于妊娠 29 周、0 天之前出生且在 RSV 季节开始时小于 12 个月的婴儿。对于在 RSV 季节出生的婴儿，每月需要的剂量少于 5 次。

妊娠 29 周、0 天或更晚出生婴儿的现有数据没有确定预防益处明确的明确胎龄临界值。因此，通常不建议在 29 周、0 天或更晚出生的婴儿接受帕利珠单抗预防治疗。妊娠 29 周、妊娠 0 天或更晚的婴儿可能有资格根据先天性心脏病 （CHD）、慢性肺病 （CLD） 或其他疾病接受预防。

仅根据早产儿病史，不建议在出生后第二年进行帕利珠单抗预防。

一些专家认为，根据量化住院风险小幅增加的数据，即使对于早于 29 周、妊娠 0 天出生的婴儿，帕利珠单抗预防也是没有道理的。

对于早产儿 CLD 定义为胎龄 <32 周零 0 天，出生后至少前 28 天需要 >21% 氧气的早产儿，在出生后第一年的 RSV 季节可以考虑进行预防。

在出生后的第二年，仅建议对于满足早产儿 CLD 定义并在第二个 RSV 季节开始前 6 个月内继续需要医疗支持（长期皮质类固醇治疗、利尿剂治疗或补充氧气）的婴儿考虑帕利珠单抗预防。对于在出生后第二年不需要医疗支持的 CLD 婴儿，不建议进行预防。

某些 12 个月或以下的血流动力学显著 CHD 儿童可能受益于帕利珠单抗预防治疗。最有可能从免疫预防中受益的血流动力学显著 CHD 患儿包括正在接受药物治疗以控制充血性心力衰竭并需要心脏外科手术的无紫绀型心脏病婴儿，以及患有中度至重度肺动脉高压的婴儿。

对于出生后第一年患有紫绀型心脏缺陷的婴儿，可以咨询儿科心脏病专家来决定帕利珠单抗的预防治疗。

这些建议适用于在 RSV 季节开始后 12 个月内出生的符合条件的出生后第一年婴儿。

以下 CHD 婴儿组感染 RSV 的风险不会增加，通常不应接受免疫预防：

  • 患有血流动力学无关紧要的心脏病（如继发孔型房间隔缺损、小室间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、单纯性主动脉瓣狭窄、主动脉轻度缩窄和动脉导管未闭）的婴儿和儿童
  • 通过手术充分纠正病变的婴儿，除非他们继续需要药物治疗充血性心力衰竭
  • 未接受轻度心肌病药物治疗的婴儿
  • 出生后第二岁的孩子

由于在涉及体外循环的外科手术后观察到帕利珠单抗血清浓度平均降低 58%，因此对于正在接受预防并且在外科手术后继续需要预防的儿童，应考虑在心脏搭桥后或体外膜肺氧合结束时给予帕利珠单抗 （15 mg/kg） 对于 24 个月以下的婴儿和儿童。

在 RSV 季节接受心脏移植的 2 岁以下儿童可考虑进行帕利珠单抗预防治疗。

没有前瞻性研究或基于人群的数据来定义患有肺部异常或神经肌肉疾病的儿童 RSV 住院的风险。已知患有神经肌肉疾病或先天性异常的婴儿因咳嗽无效而损害了清除上呼吸道分泌物的能力，已知有与下呼吸道感染相关的长期住院风险，因此可以考虑在出生后第一年进行预防。

没有关于接受实体器官或造血干细胞移植的儿童 RSV 住院发生率的基于人群的数据。在接受化疗或因其他疾病而免疫功能低下的儿童中，可归因于 RSV 的严重甚至致命疾病被发现，但预防在该队列中的疗效尚不清楚。对于 RSV 季节免疫功能严重低下的 24 个月以下儿童，可以考虑进行预防。

有限的数据表明，唐氏综合症儿童的 RSV 住院率略有增加。然而，数据不足以证明对唐氏综合征儿童常规使用预防性的建议是合理的，除非存在符合条件的心脏病、CLD、气道清除问题或早产（妊娠 <29 周零 0 日）。

除非存在其他指征，否则不建议对囊性纤维化患者（包括通过新生儿筛查诊断为囊性纤维化的新生儿）常规使用帕利珠单抗预防。在出生后第一年有 CLD 和/或营养损害临床证据的囊性纤维化婴儿可以考虑进行预防。对于有严重肺部疾病表现的婴儿（既往因出生后第一年肺部恶化而住院，或胸片或胸部计算机断层扫描异常在稳定时持续存在）或体重长度小于第 10 个百分位数的婴儿，可以考虑在第二年继续使用帕利珠单抗预防性治疗。

根据阿拉斯加 RSV 的流行病学，特别是在 RSV 疾病负担明显大于美国普通人口的偏远地区，符合预防条件的阿拉斯加原住民婴儿的选择可能与美国其他地区不同。临床医生可能希望使用阿拉斯加州生成的 RSV 监测数据来帮助确定符合条件的婴儿的 RSV 季节的开始和结束。

关于美洲印第安人 RSV 疾病负担的信息有限。然而，对于出生后第一年的纳瓦霍人和白山阿帕奇婴儿来说，特别考虑可能是谨慎的。

如果任何每月接受帕利珠单抗预防治疗的婴幼儿出现突破性 RSV 住院治疗，则应停止每月预防治疗，因为同一季节第二次 RSV 住院的可能性极低 （<0.5%）。

在第二个 RSV 季节，所有儿童因 RSV 导致的住院率均有所下降。仅建议在妊娠 <32 周、妊娠 0 天出生且出生后至少需要 28 天氧气并在第二个 RSV 季节开始后 6 个月内继续需要补充氧气、慢性全身性皮质类固醇治疗或支气管扩张剂治疗的早产儿进行第二个季节的帕利珠单抗预防。

被动抗体给药对治疗 RSV 疾病无效，因此未批准或推荐用于该适应症。

没有严格的数据支持帕利珠单抗在控制医疗保健相关疾病暴发方面的使用，因此不建议为此目的使用帕利珠单抗。新生儿病房中因慢性期病、早产儿或冠心病而符合预防条件的婴儿可以在出院回家前 48 至 72 小时或出院后立即接种第一剂。

严格遵守感染控制措施是减少医疗保健相关 RSV 疾病的基础。

由于 5 个月剂量的帕利珠单抗，每剂 15 mg/kg 将提供超过 6 个月（>24 周）的血清帕利珠单抗浓度高于大多数儿童的所需水平，因此不建议在美国大陆内给药超过 5 个月剂量。对于需要接种 5 剂的符合条件的婴儿，从 11 月开始接种一剂，总共接种 5 个月一剂，将为大多数婴儿提供保护，直至 4 月，并建议在美国大部分地区接种。如果在 10 月开始预防，则应在 2 月接种第五剂也是最后一剂，这将为大多数婴儿提供保护，直至 3 月。如果在 12 月开始预防，则应在 4 月接种第五剂也是最后一剂，这将为大多数婴儿提供保护直至 5 月。

佛罗里达州不同地区 RSV 季节开始和抵消的变化可能会影响帕利珠单抗给药的时间。佛罗里达州卫生部的数据可用于确定为符合条件的婴儿接种第一剂帕利珠单抗的适当时间。尽管佛罗里达州不同地区 RSV 季节的开始和抵消日期不同，但在佛罗里达州大多数 RSV 季节，最多每月 5 剂的帕利珠单抗剂量应该足以满足符合条件的婴儿的需求。

散发性 RSV 感染在大多数地理位置全年发生。在 RSV 患病率低时期（无论阳性结果的比例如何），帕利珠单抗预防提供的益处最小，因为必须接受大量预防以防止 1 例 RSV 住院的儿童。

不建议将预防性哮喘用于初级哮喘预防或减少后续喘息发作。

  • 在出生后的第一年，建议对妊娠 29 周 0 天之前出生的婴儿进行帕利珠单抗预防治疗。
  • 不建议对妊娠 29 周 0 天或之后出生的其他方面健康的婴儿进行帕利珠单抗预防治疗。
  • 在出生后的第一年，建议对患有早产儿 CLD 的早产儿进行帕利珠单抗预防治疗，CLD 定义为出生时 <32 周，妊娠 0 天，出生后至少 28 天需要 >21% 的氧气。
  • 临床医生可能会在出生后第一年对某些患有血流动力学显著心脏病的婴儿进行帕利珠单抗预防治疗。
  • 在 RSV 季节，临床医生可以为符合出生后第一年预防条件的婴儿给予最多 5 个月剂量的帕利珠单抗（每剂 15 mg/kg）。在 RSV 季节出生的符合条件的婴儿可能需要较少的剂量。例如，1 月出生的婴儿将在 3 月接受最后一剂。
  • 不建议在出生后第二年预防帕利珠单抗，但出生后至少需要补充氧气并继续需要医疗干预（补充氧气、慢性皮质类固醇或利尿剂治疗）的儿童除外。
  • 对于任何经历突破性 RSV 住院治疗的儿童，都应停止每月预防。
  • 患有肺部异常或神经肌肉疾病而损害清除上呼吸道分泌物能力的儿童，可考虑在出生后第一年进行预防。
  • 在 RSV 季节免疫功能严重低下的 24 个月以下儿童可以考虑进行预防。
  • 没有足够的数据来推荐帕利珠单抗预防患有囊性纤维化或唐氏综合征的儿童。
  • RSV 疾病的负担和与偏远地区运输相关的费用可能会导致帕利珠单抗在阿拉斯加原住民人群以及可能在选定的其他美洲印第安人人群中更广泛地用于 RSV 预防。
  • 不建议将帕利珠单抗预防用于预防医疗保健相关的 RSV 疾病。

Michael T. Brady，医学博士，FAAP – 主席，红皮书副主编

Carrie L. Byington，医学博士，FAAP

H. Dele Davies，医学博士，FAAP

Kathryn M. Edwards，医学博士，FAAP

Mary Anne Jackson，医学博士，FAAP – 红皮书副主编

Yvonne A. Maldonado，医学博士，FAAP

Dennis L. Murray，医学博士，FAAP

Walter A. Orenstein，医学博士，FAAP

Mobeen H. Rathore，医学博士，FAAP

Mark H. Sawyer，医学博士，FAAP

Gordon E. Schutze，医学博士，FAAP

Rodney E. Willoughby，医学博士，FAAP

Theoklis E. Zaoutis，医学博士，FAAP