世卫组织对狂犬病免疫接种的立场 – 2018 年最新情况

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The WHO position on rabies immunization – 2018 updates

https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.10.014获取权利和内容

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狂犬病
SAGE
疫苗
WHO
免疫球蛋白

1. 狂犬病是致命的,但可以预防

狂犬病是一种被忽视的人畜共患疾病,估计每年造成 59,000 人死亡 [1]。非洲和亚洲的农村人口主要受到影响,大约 40% 的病例发生在 15 岁以下的儿童中。狗通过受感染动物的咬伤和抓伤传播,占人类狂犬病病例的 99% [2]。虽然一旦出现临床症状就会致命,但可以通过以下方式预防狂犬病:(i) 大规模犬类疫苗接种以从源头控制疾病;(ii) 对狂犬病的认识以及如果接触狂犬病需要寻求治疗;(iii) 对可能暴露于狂犬病的人进行及时的暴露后预防 (PEP);(iv) 针对狂犬病病毒暴露高风险人群的暴露前预防 (PrEP)。
PEP 是在可能接触狂犬病病毒后进行的,包括严格的伤口清洗、一系列狂犬病疫苗接种,有时还会使用狂犬病免疫球蛋白 (RIG)(表 1)。RIG 可以来源于马 (eRIG)、人 (hRIG) 或单克隆抗体 (mAb) 来源 [3]。PrEP 包括在潜在暴露之前进行的一系列狂犬病疫苗接种。建议狂犬病暴露风险高的个体(例如职业风险人群)、无法及时获得适当 PEP 的高度流行环境中的亚群以及可能具有高风险暴露的旅行者 PrEP [3]。虽然 PEP 和 PrEP 可以通过肌肉注射 (IM) 或皮内注射 (ID) 给药,但 ID 疫苗接种既节省了剂量又节省了成本 [4]。现代纯化细胞培养和基于胚胎的鸡蛋狂犬病疫苗具有高度免疫原性、有效性且对所有年龄段的人群使用安全 [3]。

表 1.WHO 狂犬病暴露类别和 PEP 适应证 [3]。

WHO 狂犬病暴露类别PEP 适应症
I 类(即无暴露):触摸或喂食动物,舔完整皮肤未指示 PEP
II 类(即暴露):轻微划痕或擦伤,无出血指示 PEP(仅伤口清洗和疫苗)
如果暴露于蝙蝠,则按 III 类治疗
III 类(即 严重暴露):单个或多个透皮咬伤或抓伤、粘膜或破损皮肤被动物舔舐的唾液污染、因直接接触蝙蝠而暴露指示 PEP(伤口清洗、疫苗和 RIG)

2. 2018 年 WHO 狂犬病预防建议更新

免疫战略咨询专家组 (SAGE) 于 2017 年成立了狂犬病疫苗和免疫球蛋白工作组 (WG),以全面审查证据,并就推荐的狂犬病预防对 SAGE 提出修订建议 [5][6].这是通过系统工作组流程制定的第一套狂犬病免疫建议,并取代了 2010 年的建议。2018 年更新的 WHO 关于狂犬病疫苗的立场响应了对在规划上可行的建议的需求,这些建议旨在改善狂犬病的公共卫生结果,同时保持最高水平的个体疗效 [5]。通过解决 WHO 以前的建议与流行地区当前使用 PEP 和 PrEP 的做法之间的差异,该更新旨在考虑可用的最新证据,以改善弱势群体获得挽救生命的护理。这包括专注于改善狂犬病 PEP 的提供,以通过更短、成本更低和更可行的 PEP 和 PrEP 方案更好地满足服务不足人群的需求,以及在不影响有效性的情况下谨慎使用 RIG。修订后的 WHO 立场补充了为预防狂犬病提供明确实用指导的其他平行努力,例如第 3 次 WHO 狂犬病专家磋商会 [2]、对 WHO 狂犬病实验室技术诊断手册的持续更新,以及到 2030 年终止犬介导的狂犬病导致人类死亡的全球战略计划 [7]。

3. 世卫组织狂犬病免疫接种立场的主要变化

世卫组织狂犬病立场的主要变化总结如下;2018 年狂犬病立场文件提供了文献和建议的详细描述[3]。

3.1. PEP 和 PrEP 的更新建议摘要 [3]

有证据表明,现代狂犬病疫苗(>2.5 IU/IM 剂量)在 PEP 或 PrEP 的 ID 给药时,具有等效或高于 IM 给药的免疫原性和有效性 [8]。当通过 ID 途径给药时,使用 0.1 ml CCEEV,当肌内给药时,每个剂量使用一整瓶(0.5 ml 或 1 ml)。狂犬病疫苗和 RIG 被认为可以安全地用于孕妇和哺乳期妇女、HIV 感染者和其他可能免疫功能低下的个体。

应立即或尽快用肥皂、清洁剂和大量水用力清洗伤口,以清洁所有咬伤、抓伤和粘膜暴露。以前 WHO 推荐的狂犬病疫苗接种时间表仍然是可以接受的,但 WHO 现在也建议更新、更短的疫苗接种方案,以减少 PEP 和 PrEP 所需的成本、疫苗数量和门诊就诊次数。这些针对免疫初治个体(所有年龄组)的新 PEP 方案包括 (a) 第 0、3 和 7 天的 2 个站点 ID 或 (b) 第 0、3、7 天的 1 个站点 IM,第 14-28 天之间的最后一次给药。

RIG 适用于免疫学初衷个体的 III 类暴露。无论 RIG 的可用性如何,所有 III 类暴露患者都应立即接种狂犬病疫苗。RIG 应仅接种一次,最好在 PEP 开始时接种,且在第一剂狂犬病疫苗后不超过 7 天。eRIG 给药前的皮肤试验不可靠,不应进行。如果可用,狂犬病 mAb 产品是 RIG 的潜在替代品。

如果可用的 RIG 数量有限,则应优先分配给高风险 III 类暴露患者:多次咬伤;伤口较深或身体高度神经支配部位(如头部、颈部和手部)被咬伤的人;严重免疫缺陷患者;以及咬伤动物是确诊或疑似狂犬病病例,或者咬伤、抓伤或粘暴露是由蝙蝠引起的病例。

RIG 应浸润到伤口中和周围,直至达到最大计算体积1.如果伤口较大或多发,可以用生理缓冲盐水稀释 RIG 的最大计算体积,以允许足够的体积进行伤口完全浸润。相比之下,如果计算出的 RIG 剂量超过可以完全注射到伤口本身内部和周围的剂量,WHO 不再建议在远离伤口的部位肌注计算出的 RIG 剂量的剩余部分。因此,如果计算的 RIG 剂量1对于局部伤口浸润来说可能太大了,它可以分馏成更小的单个注射器,如果无菌储存和处理,残留的未使用的 RIG 可以在同一天用于其他患者。未使用的分馏 RIG 应在一天结束时丢弃。

PrEP 应仅考虑用于狂犬病暴露高风险人群(见立场文件)[3]。有既往 PrEP 书面证据或至少 2 次狂犬病疫苗作为 PEP 的个体,被视为既往免疫,并在暴露的情况下受益于没有 RIG 的精简 PEP。现在推荐给所有年龄组人群的 PrEP 时间表是 (a) 第 0 天和第 7 天的 2 个站点 ID,或 (b) 第 0 天和第 7 天的 1 个站点 IM。

3.2. 未来的狂犬病疫苗研究需求

狂犬病工作组审查过程确定了方法学指南中的差距,以评估新的狂犬病 PEP 和 PrEP 方案的非劣效性、决定免疫功能低下个体临床结局的因素以及重复暴露的循证最佳实践。它强调了对具有更高热稳定性、延长保质期和减少包装体积的新疫苗的需求;以及改善社区层面交付的新工具;以及具有增强特性的疫苗,可预防 狂犬病病毒以外的 Lyssaviruses。需要进一步的证据证明可能采用更短的 PEP 和 PrEP 方案,例如在狂犬病流行地区(包括特殊人群)进行一次就诊 PrEP。

4. 更新后的狂犬病免疫接种建议的公共卫生影响

总体而言,修订后的建议允许使用更短、节省成本和剂量的 ID 方案,并减少对 RIG 的需求,从而提高狂犬病疫苗接种计划的效率(表 2[9]。现在的挑战是国家和社区实施这些变化,以改善获得挽救生命的 PEP 的机会并减轻这种致命疾病的负担。

表 2.世卫组织狂犬病疫苗立场文件 2018 年更新中的主要变化概述。

主题2010 立场文件2018 年立场文件
PEP 方案持续时间3-4 周
4-5 次就诊
1-2 周
3-4 次就诊
PrEP 方案持续时间3-4 周
3 次就诊
1 周
2 次访问
疫苗剂量 PEPID:0.8 毫升
IM:5 毫升
ID:0.6 毫升
IM:4 毫升
RIG 渗透模式伤口内和周围的完整计算体积。残余体积 IM,远处部位。仅在伤口内和周围,直至最大计算体积。无 IM 注射。
RIG 分配所有 III 类风险敞口高风险 III 类暴露

采用新方案,包括从 IM 疫苗接种转换为 ID 疫苗接种,是提高狂犬病 PEP 和 PrEP 的可负担性、便利性和可及性的关键。强烈建议疫苗制造商向国家监管机构提交许可证变更申请,以将 ID 管理和 WHO 推荐的时间表纳入标签上的批准用途。

此外,鼓励开发、许可和使用单克隆抗体产品作为 eRIG 或 hRIG 的替代品,因为单克隆抗体可以以标准化质量大批量生产,在生产过程中不使用动物,并且具有更高的效率和更低的不良事件风险。迄今为止,2017 年已获得单一 mAb 产品的许可 [5]。开发包含两个或多个具有非重叠表位的 mAb 的产品将是有用的。此外,WHO 建议维持一个登记处,以监测 mAb 产品的许可后有效性。

5. 总结

2018 年更新世卫组织关于狂犬病免疫接种的立场是朝着改善狂犬病公共卫生结果、提高健康公平并最终实现到 2030 年全球人类狂犬病零死亡的全球目标迈出的重要一步。各国现在的任务是实施这些建议以挽救生命,并帮助推进更广泛的努力,以消除这种疫苗可预防疾病造成的死亡。

确认

作者要感谢免疫战略咨询专家组狂犬病工作组的所有成员,以及为免疫战略咨询专家组狂犬病疫苗讨论做出积极贡献的个人。

利益冲突的封闭

KLOB 拥有来自 GSK 和辉瑞的与狂犬病无关的研究资助。她在默克公司和赛诺菲巴斯德公司与狂犬病无关的外部专家咨询小组任职。

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