狂犬病暴露后预防用单克隆抗体开发的最新进展:临床开发管线现状综述

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Recent advances in the development of monoclonal antibodies for rabies post exposure prophylaxis: A review of the current status of the clinical development pipeline

https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.11.004获取权利和内容
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突出

  • •用于狂犬病PEP的血源性免疫球蛋白价格昂贵且供不应求。
  • 单克隆抗体预防狂犬病可能是一个划算的选择。
  • 一种单克隆抗体产品最近在印度获得了许可。
  • 其他几个产品正处于临床开发阶段。

摘要

尽管在世界许多地方成功地控制住了狂犬病病毒,但它每年仍导致成千上万人死亡。通过及时和适当的暴露后预防措施,包括清洗伤口和注射疫苗和狂犬病免疫球蛋白,可以预防狂犬病死亡。目前,狂犬病免疫球蛋白来源于马或人的血浆,在供应、成本和质量方面有一些限制。单克隆抗体通过重组DNA技术生产有可能克服这些限制。第一个抗狂犬病单克隆抗体最近在印度获得了监管批准,还有其他几个候选人正在临床试验中进行评估。鉴于该领域的进展,狂犬病单克隆抗体最近被世界卫生组织免疫战略咨询专家小组考虑,并被纳入2018年4月出版的狂犬病最新世卫组织免疫政策建议。本文回顾了抗狂犬病单克隆抗体临床试验开发的现状,以及血源性狂犬病免疫球蛋白的历史临床试验路径,然后讨论了这些产品在临床评估、监管审批、摄取和监测方面的挑战。

关键词

狂犬病
单克隆抗体
暴露后预防
被动免疫
免疫球蛋白类
研究与开发

1. 介绍

消除狂犬病造成的人类死亡是世界卫生组织(WHO)的一个目标。狂犬病很复杂动物传染病需要一种多方面和跨学科的方法来预防和控制犬和野生动物狂犬病,这对于减少人类因狂犬病死亡至关重要。高效的犬和野生动物疫苗是可用的,并且在世界许多地方(例如欧洲)在减少或消除狂犬病中起到了关键作用[1][2][3]。许多全球、区域和国家倡议已经到位,以减少狂犬病在人类中的负担,目标由世卫组织、世界动物卫生组织(OIE)、联合国粮食及农业组织(FAO)和许多非政府组织设定 到2030年,在全球范围内消除由犬传播的人类狂犬病[4]。然而,病毒的动物-人类界面的复杂性质使得消除具有挑战性,需要对动物进行大量投资接种疫苗和控制。与此同时,仍然需要确保怀疑接触狂犬病的人得到适当的治疗,以防止临床狂犬病的发作,这种狂犬病几乎总是致命的。
根据中的定义,暴露于疑似患有狂犬病的动物有三类表1。对于第二类和第三类风险,世卫组织建议包括彻底创伤清洁和深层冲洗,应用有效的防腐剂,以及及时管理的第一剂狂犬病疫苗 [5]。有几种人用狂犬病疫苗可供使用,世卫组织目前推荐使用细胞培养或细胞内生产的疫苗胚胎化的全球有17家鸡蛋生产商[5]。除了伤口管理和接种疫苗,目前针对III类暴露的暴露后预防(PEP)方案还包括施用狂犬病免疫球蛋白(RIG)。因为自动免疫接种疫苗需要时间来产生免疫反应,被动免疫可以中和狂犬病病毒同时对疫苗的主动免疫反应正在发展。有三种类型的血液衍生RIG产品被许可用于狂犬病PEP:人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)来源于对狂犬病免疫的人的血清;来自对狂犬病免疫的马的血清的马狂犬病免疫球蛋白(ERIG );和从ERIG生产的高纯度F(ab′)2碎片[5]。全球至少有10家ERIG生产商(8家在印度,1家在巴西,1家在泰国)和11家HRIG生产商(5家在中国,1家在法国,2家在美国,1家在以色列,1家在南非)[5]。两者狂犬病疫苗和狂犬病免疫球蛋白被列入世卫组织模型列表基本药物,基本卫生保健系统的最低药物需求清单[6].

表1. 世卫组织狂犬病暴露后建议[5].

暴露于疑似患狂犬病动物的类别暴露后措施
第一类–触摸或喂食动物,舔完整的皮肤(无暴露)
第二类–啃咬裸露的皮肤、轻微擦伤或擦伤,但不出血(暴露)立即接种疫苗和伤口的局部治疗
第三类–单次或多次皮肤咬伤或抓伤、粘膜或破损皮肤被动物舔舐的唾液污染、与蝙蝠直接接触导致的暴露(严重暴露)立即接种狂犬病免疫球蛋白;伤口的局部治疗
全球每年估计有2920万人接受狂犬病PEP[7]。当正确施用时,狂犬病PEP是高度有效的,然而并非所有暴露于狂犬病的个体都接受这种救命治疗。狂犬病免疫球蛋白在全球范围内供不应求,据估计,只有1-10%被推荐接受免疫球蛋白的III类患者实际上接受了RIG作为PEP的一部分[8][9][10]。大多数狂犬病死亡发生在非洲和亚洲的贫困农村人口中,在那里,狂犬病PEP的自付费用可能是灾难性的[5]
除了与源自血液的狂犬病免疫球蛋白相关的有限供应和成本之外,由于批次之间的差异,还存在一些质量问题[11]。使用单克隆抗体替代RIG的研究已经进行了几十年,在过去十年中,这些产品中的几种已经达到临床试验其中一种产品最近获得了印度监管机构的批准[12]。单克隆抗体可以提供一种同样有效、更便宜、更容易获得和更标准化的血液替代品免疫球蛋白
本综述概述了先进的狂犬病单克隆抗体候选物,回顾了临床试验中RIG的历史评估,并总结了全球范围内关于狂犬病PEP中mAbs的评估和潜在用途的最新讨论。

2. 搜索策略和选择标准

本次审查于2018年5月进行。审查…的现状临床试验抗狂犬病单克隆抗体的开发是通过国际临床试验注册平台(ICTRP)进行的ClinicalTrials.gov。使用标题字段中的搜索词“狂犬病和单克隆”在ICTRP中进行了高级搜索。在…里ClinicalTrials.gov在“状况或疾病”字段中输入“狂犬病”,在“其他术语”中输入“单克隆”。两次搜索都不受时间、国家、招聘状况或阶段的限制。该搜索由使用术语“狂犬病和单克隆和试验”的谷歌搜索补充,该搜索查看了前50次命中。根据临床试验注册和谷歌搜索的结果,对这些制造商的网站进行有针对性的搜索PubMed然后使用每个具体的产品名称进行查找补充信息。
临床试验路径历史回顾的参考文献装备通过在PubMed上搜索“狂犬病和免疫球蛋白和审判”。搜索不受出版日期的限制,但仅限于人类物种和英语文章/内容。

3. 临床试验中RIG的历史评价

PubMed搜索RIG在临床试验中的历史发展产生了165个结果,其中大部分是要评估的试验狂犬病疫苗随机临床试验,而另一些是上市后观察研究,包括在苏联和中国进行的长期研究,进一步证明了RIG的价值[14][15]。确定了四项相关的临床试验研究[16][17][18][19]其中只有一项报道是在暴露于狂犬病的个体中进行的[16][20]。以下是基于我们确定的研究的狂犬病免疫球蛋白在临床试验中的历史发展总结。
到20世纪50年代,在动物攻击模型中,狂犬病抗血清与疫苗的结合已被证明比单独的疫苗更有效,世卫组织狂犬病专家委员会已委托进行研究健康志愿者。1954年在伊朗首次记录了暴露个体中抗狂犬病血清与仅疫苗PEP的比较评估[16][20][21]。这项研究在德黑兰的巴斯德研究所进行,其中29名患狂犬病的狼咬伤受害者被分成两组治疗组,一组接受疫苗和抗狂犬病血清,另一组只接受疫苗。不包括那些不太严重的伤害在18名重症患者中:5名单独接种疫苗的患者中有3名死亡,13名同时接种疫苗和血清的患者中,只有1名死亡[16][20]。根据这项研究,使用RIG和疫苗成为III类PEP的标准治疗方法。
事实上,在文献中,在暴露个体的疗效试验中,很少有RIG被评估的记录案例。我们的搜索发现,在产品获得上市许可之前,对疑似或确诊暴露于狂犬病的个体进行RIG临床评估的结果没有进一步公布。例如,在20世纪90年代后期,赛诺菲巴斯德开发了新一代产品,高纯度的ERIG F(ab′)2片段。该产品仅在泰国和菲律宾的两项研究中进行了测试。在第一项研究中,安全性和药物动力学ERIG F(ab′)2片段与27名泰国成年人的市售ERIG进行了比较。在第二项研究中,还对71名健康志愿者进行了与疫苗的联合给药以模拟PEP[18]。基于这两项研究,该产品Favirab于2000年在法国获得许可。大约在同一时间对一种新的热处理HRIG进行的另一项研究也在总共64名健康受试者中在模拟PEP下评估了该产品[17]。同样,1989年发表的一项研究报告了实验性HRIG与特许HRIG的比较,同样是在没有疑似暴露于狂犬病的健康受试者中[19].

4. 狂犬病免疫球蛋白的局限性

有效暴露后预防的主要障碍之一是负担得起的免疫球蛋白的可用性。据报道,每个成人的治疗费用从250美元到1500美元不等[22][23]。这些价格在非洲和亚洲的贫困地区是负担不起的,那里发生了大多数狂犬病死亡。ERIG更实惠,但仍然昂贵,例如在不丹,一个50公斤成人HRIG的治疗费用估计为397.35美元,而ERIG为19.07美元[24]。此外,由于许多ERIG生产者退出了市场,供应短缺,而且难以获得足够的人类捐献者来充分供应人权信息网[11][25]。这些定价问题和供应短缺不仅限于发展中国家,也影响到高收入国家[26][27]。虽然ERIG最初有安全顾虑过敏反应近年来,纯化方法有了很大的改进,现在风险很低(1/150,000 ),并且反应通常是可治疗的[5]。HRIG和ERIG被认为具有相似的临床疗效,在世卫组织建议中没有给予优先权[12]
然而,除了免疫球蛋白的供应和价格限制之外,批次之间的差异会影响疗效,并且由于没有世卫组织的RIG资格预审系统,还存在对某些产品未知质量的担忧[13]。来源于血液的免疫球蛋白的其它缺点包括相对较短的保存期,并且RIG(多克隆性质)也可包括可能影响效力的非中和抗体[28]。此外,使用马生产多克隆血清也存在伦理问题,许多动物活动家对其使用提出质疑。

5. 对单克隆抗体的追求

随着25年前重组单克隆抗体的发展及其在肿瘤学领域的广泛应用,单克隆抗体被认为是解决血源性RIG局限性的可行和有前途的选择。相当多的临床前研究已经进入该领域,鉴定和评估了许多鼠单克隆抗体,包括开发的嵌合和人源化版本以及通过以下途径开发的人单克隆抗体转基因动物系统。这些不同的方法已经在早先的综述中详细描述过了[29]。除了在该领域工作的其他小组之外,自1990年4月在美国费城的Wistar研究所与专家进行磋商后,世卫组织的一项倡议自1990年代早期以来一直在促进用于PEP的狂犬病单克隆抗体的开发。鉴于全球范围内RIG的供应短缺,以及狂犬病单克隆抗体在特异性、生产的严密控制和质量控制方面比RIG更具优势这一事实,进行了讨论。与血清来源的相比多克隆抗体单克隆抗体的优点是高效、广泛中和抗体反对狂犬病病毒可以选择并以浓缩的量注射。专家们在1990年的协商中一致认为,应追求含有一种以上单克隆抗体的“鸡尾酒”,以尽量减少由于逃逸突变体而导致失败的风险;这些鸡尾酒应该只含有单克隆抗体同形像统计图具有高亲和力和广泛的特异性;应该对它们进行针对一系列流行病毒的测试;并且这些应该根据当地传播病毒的地区需要进行调整[30]。2002年,世卫组织组织了一次关于“用于狂犬病暴露后治疗的狂犬病单克隆抗体鸡尾酒会”的磋商会,会上制定了一项行动计划,以选择、评估和转让将发展成为狂犬病暴露后治疗的狂犬病单克隆抗体[31]。通过其狂犬病研究合作中心,世卫组织获得了一系列狂犬病单克隆抗体及其杂交瘤,在临床前评估后,根据材料转让协议(MTAs)转让给三个发展中国家的制造商进行进一步开发,包括生产工艺开发。临床前研究和临床试验[22][32]。最终目标是为发展中国家的公共部门制造一种安全、有效、价格尽可能低的产品。不幸的是,由于资金限制,这些受体制造商中有两家在临床前阶段停止了产品开发,只有一家进入了临床试验。除了世卫组织倡议,还有类似产品的独立开发,包括临床前评估[33][34]然而,在这里,我们把我们的审查重点放在那些先进的候选人已经达到临床试验或许可证。
最近,鉴于该领域的发展,2017年7月17日,美国美国食品药品监督管理局(FDA)为利益相关方举办了“开发狂犬病单克隆抗体产品作为狂犬病暴露后预防的一部分”的公共研讨会,以讨论狂犬病单克隆抗体的开发[35]。接下来的第二天,世卫组织召开了关于“抗狂犬病单克隆抗体世卫组织会议和改善其他血源性免疫球蛋白获取途径的机制评估”的磋商,讨论了批准和使用狂犬病单克隆抗体的挑战,并确定了确保获取途径的可能解决方案(见讨论)[36]

6. 新世卫组织建议

2017年10月,战略专家咨询小组(SAGE),世卫组织疫苗和免疫的主要咨询小组,审查了其关于狂犬病疫苗和免疫球蛋白的建议[37]。狂犬病问题SAGE工作组审查并提交了科学证据和方案考虑因素[13][38]。在其他问题中,审查了RIG的使用,并讨论了狂犬病单克隆抗体的纳入。关于狂犬病疫苗的最新世卫组织立场文件于2018年4月发布[12]。鉴于供应限制,新建议规定更谨慎地使用RIG,现在在其建议中包括狂犬病单克隆抗体,指出如果可行,鼓励使用单克隆抗体产品而不是RIG。在其最新立场中,世卫组织还建议维持一个登记册,以监测单克隆抗体产品的临床使用,并作为研究的优先事项,鼓励开发含有两种或多种具有非重叠表位的单克隆抗体的产品,以提高狂犬病病毒中和的效力和范围。

7. 晚期狂犬病单克隆抗体

迄今为止,共有五名候选人已经进入临床试验(表2)。对临床试验注册中心的搜索产生了四种不同狂犬病单克隆抗体产品的临床试验注册记录,谷歌搜索发现了一种临床试验中的额外产品,这种产品在主要搜索或补充搜索的任何注册中心中都没有发现。

表2. 先进的狂犬病单克隆抗体产品已获许可或处于人体临床试验中。

制造商/开发商阶段名称(单克隆抗体的数量)
得到许可的
PVT有限公司(印度)血清研究所与Massbiologics(美国)合作临床开发完成[40]
产品于2016年在印度注册,2017年上市
拉比希尔[39]
(单个单克隆抗体)
在积极的临床开发中
Zydus Cadila(印度)与世界卫生组织合作第一阶段和第二阶段已完成[47]
第3阶段已完成,数据分析正在进行[48]
拉比单抗
(两种单克隆抗体的混合物)
辛纳莫尔生物制品公司第一阶段和第二阶段已完成[51]
规划中的第3阶段
SYN023[49]
(两种单克隆抗体的混合物)
华北制药公司(中国)与分子靶向技术公司(美国)合作第一阶段和第二阶段已完成
第三阶段将于2018年开始[52]
狂犬病单克隆抗体
(两种单克隆抗体的混合物)
产品开发停止
克鲁塞尔(荷兰)第一阶段和第二阶段已完成[57][58][59][60]
退出产品开发
CL184
(两种单克隆抗体的混合物)

7.1.Rabishield (SII RMAb)

处于最高级开发阶段的产品是Rabishield,由印度Serum Institute of India PVT . ltd .(sii pl)制造,已在2/3期临床试验中进行了评估,并于2016年在印度获得许可,于2017年上市[39][40]。产品是单一的人类IgG1结合a型单克隆抗体构象表位狂犬病醣蛋白。单克隆抗体最初来源于转基因小鼠并由MassBiologics(美国马萨诸塞州波士顿)以17C7的名称开发,然后转移到SIIPL以SII RMAb的名称进一步开发。评估了该产品对多种狂犬病分离株的中和活性在试管内,在仓鼠攻击研究和1期临床试验中[41]在进入2/3期临床试验之前。1期临床试验是一项剂量递增研究,从1 IU/kg到3 IU/kg到10 IU/kg到20 IU/kg开始体重。这项研究表明,10 IU/kg剂量的RMAb提供了相当的中和作用抗体浓度到20 IU/kg的HRIG,两者都与疫苗一起评估以确保无干扰。第2/3阶段随机对照试验在2012年6月至2015年3月之间进行,使用选定剂量3.33 IU/kg的RMAb(根据产品浓度的变化)[40][41]。该试验在印度的五家医院招募了200名被疑似患有狂犬病的动物III类咬伤的患者,这些患者随机接受RMAb或HRIG (Imogam,Sanofi Pasteur)。此外,两者手臂,胳膊(arm的复数)接受伤口清洗和狂犬病接种疫苗(RABIVAX,SIIPL)根据建议。该研究的主要终点是证明接受RMAb和疫苗的受试者血液中狂犬病毒中和抗体水平至少与接受HRIG和疫苗的受试者血液中狂犬病毒中和活性水平(RVNA)一样高。通过快速荧光焦点抑制试验(RFFIT)评估RVNA水平,并通过以下方法测量IgG抗狂犬病G抗体浓度酶联免疫吸附测定。该产品被发现是安全的,并证明在RVNA水平不劣于HRIG。这项研究的一个局限是,它没有证实真正的狂犬病暴露,这只能通过捕捉咬人的犬和进行脑组织因此在后勤方面具有挑战性。2018年1月至6月在印度班加罗尔进行的上市后安全研究的结果最近已经发表[42]。该研究包括397名III类暴露的受试者,所有受试者根据世卫组织建议接受PEP,其中142名受试者接受RMAb,243名受试者接受ERIG,12名受试者接受HRIG。研究发现这三种产品的安全性没有显著差异。SIIPL目前正计划在印度对4000名III类暴露者进行4期研究,这些人将以3:1的比例随机接受Rabishield +疫苗或ERIG +疫苗。从最后一剂疫苗开始,将对安全性和存活率进行6个月的随访。此外,该公司已承诺最初以比ERIG现行价格高出约20%的价格向发展中国家的公共卫生项目供应该产品,该价格将大大低于HRIG[43]。对这种产品的一个潜在担忧是,它只含有一种单克隆抗体,这种抗体不能中和在秘鲁蝙蝠中发现的一种罕见的狂犬病变种[34][40][44][45]。在独立专家对临床前和临床数据进行审查后,SAGE狂犬病工作组讨论了这一问题,得出的结论是该产品针对狂犬病的高度保守表位醣蛋白并且已被证明具有广泛的中和作用,在美洲地区只有轻微的风险。SAGE工作组认为,由于它是唯一获得许可的产品,并且考虑到RIG的准入限制,在选定的地理和流行病学环境中使用它,再加上上市后监测,将有助于解决供应问题。此外,还注意到该产品将作为未来mAb产品的重要学习过程[13].

7.2.Rabimabs

Rabimabs由印度Zydus Cadila公司生产。该产品结合了两种与狂犬病糖蛋白不同位点结合的鼠单克隆抗体。单克隆抗体由世卫组织狂犬病合作中心捐赠(M777-16-3来自加拿大动物疾病研究所,62-71-3来自美国疾病控制和预防中心),并在MTA下从世卫组织转移到Zydus Cadila。MTA包括制造商承诺以负担得起的价格向发展中国家的公共部门出售任何由此产生的产品。评估了该产品对多种狂犬病分离株的中和活性在试管内在仓鼠挑战研究中[46]。一期和二期临床试验已经完成[47]三期临床试验正在进行中[48]。在1期研究中,对10 IU/kg、20 IU/kg和40 IU/kg三种剂量的Rabimabs进行了评估,并通过RFFIT测定了临床样品中狂犬病毒中和抗体(RVNA)的效价。根据第1阶段的结果,第3阶段中选择的Rabimabs剂量为40 IU/kg。3期试验已经完成了308例登记犬咬伤印度13家诊所的疑似狂犬病暴露受试者,数据分析正在进行中。受试者随机接受Rabimabs或HRIG (Imogam)。双臂接受伤口清洗和狂犬病接种疫苗(Vaxirab,Zydus Cadila)根据推荐。与SIIPL期试验类似,该研究的主要终点是证明类似的RVNA水平,没有计划追踪这些犬以确认脑组织中的狂犬病。

7.3. SYN023

Synermore Biologics开发的SYN023是两种人源化单克隆抗体(CTB011和CTB012)的组合,它们结合狂犬病糖蛋白上的两个不同抗原位点。该产品已被证明可以中和来自中国和北美的几种狂犬病分离株,并已在临床前动物研究中进行了评估,包括仓鼠攻击研究和2016年6月完成的1期研究[49][50]。2期临床试验于2018年1月在美国完成,共164例健康成人主题。临床试验中使用的选定剂量尚未在公共领域报道,但是叙利亚仓鼠证实了剂量为0.03毫克/千克的SYN023与剂量为20国际单位/千克的HRIG具有相同的存活率。将根据效力评估以及对疫苗的干扰来选择用于人类的剂量[50]。二期试验比较了安全性,药物动力学药效学一剂SYN023和5剂狂犬疫苗与一剂HRIG和5剂疫苗的比较。该试验分为四组:一组受试者服用SYN023和Imovax(赛诺菲巴斯德的狂犬疫苗);第二组受试者接受HRIG (HyperRAB ST,Grifols)和Imovax;在第三组中,受试者接受SYN023和raavert(GSK的狂犬病疫苗),在第四组中,HRIG (HyperRAB ST,Grifols)与raavert联合给药[51]。目前正在计划第三期临床试验。

7.4. 狂犬病单克隆抗体

据报道,华北制药集团公司(NCPC)与美国生物技术公司分子靶向技术(MTTI)合作,将于2018年进入候选产品的3期临床试验[52]。据报道,该产品是最初由美国托马斯·杰斐逊大学开发的两种单克隆抗体的组合[53]。该产品是在谷歌搜索中发现的,关于该产品的有限信息可在公共领域获得(仅在MTTI网站上找到),但是搜索仅用英语进行。MTTI网站上的信息报告说,在60名受试者中进行的2a期临床试验和在200名受试者中进行的2b期临床试验已经完成,并且2018年在中国的NCPC正在启动3期临床试验。在搜索中未发现临床试验clinicaltrials.gov,ICTRP(包括中国注册)或仅使用搜索词“狂犬病”在中国临床试验注册(ChiCTR)中进行二次定向搜索,以获得最广泛的结果集。

7.5. CL184

荷兰Crucell公司通过以下途径开发了两种人用狂犬病单克隆抗体(CR57和CR4098)的混合物转基因小鼠技术和临床前评估[25][54][55]在两个1期临床试验中[56]以及2008年在美国和菲律宾以及2012年在印度完成的三项2期临床试验[57][58][59][60]。据报道,该产品在2005年对许多狂犬病分离株具有广泛的中和作用在试管内研究[25][54]。在仓鼠攻击研究中进行了剂量范围研究,剂量以微克/千克为单位,发现≥12微克/千克的剂量与疫苗结合使用不劣于HRIG和疫苗[55]。1期研究发现本品安全且耐受性良好,并证明在所有受试者中CL184剂量为20 IU/kg或40 IU/kg时具有足够的RVNA水平[56]。我们的搜索没有发现任何已发表的2期研究结果。Crucell于2011年被强生公司的让桑制药公司收购,该产品不再列在该公司网站的开发中。

8. 讨论

尽管狂犬病单克隆抗体具有医疗需求和良好的公共卫生效益,但产品的批准和推广仍充满挑战。追求狂犬病单克隆抗体以补充或替代血液衍生的RIG的供应已经进行了几十年,但只有一种产品已获得许可,只有三种产品正在积极的临床开发中。这种有限的发展存在许多原因,包括狂犬病主要是发展中国家的疾病,以及可预见的投资回报的缺乏可能是制造商进入昂贵产品开发的障碍。此外,可以预见临床开发途径可能会很复杂,尤其是考虑到狂犬病的致命性和在暴露个体的脆弱人群中进行测试,这可能在伦理和后勤方面具有挑战性。
对马或人类捐赠者的依赖生物反应器生产PEP所需的抗体仍然存在供应风险,在这方面,单克隆抗体提供了一种非常有前途的替代方法。然而,大多数狂犬病PEP发生在发展中国家,那里主要使用ERIG,价格约为每个成年患者25-50美元[11]。任何单克隆抗体产品必须能够与这个价格竞争,才能在这些市场获得广泛应用。
虽然单克隆抗体通常是生产昂贵的产品(估计在全规模生产中每克成本为100美元[61])狂犬病PEP所需的单克隆抗体的量取决于每种产品的效力,但预计会非常低(基于评估的浓度,报告为μg/kg或mg/kg)临床前研究并且在临床试验中表示为国际单位),这表明在大规模生产时,它们可能在成本上与ERIG相当或者甚至更便宜。然而,对于小规模生产来说,这可能很难实现,制造商以这些价格提供产品的动机也不清楚。
美国食品和药物管理局于2018年7月举行的公开研讨会,参见上文第五节,召集利益相关方一起讨论与狂犬病单克隆抗体开发中可能涉及的实验室检测、动物模型和临床试验相关的数据、问题和意见[35]。随后的世卫组织磋商讨论了狂犬病单克隆抗体和其他血源性免疫球蛋白的评估、批准和使用所面临的挑战白喉破伤风和蛇咬伤),并确定了可能的解决办法,以确保接触到有需要的人群(表3[36]。来自发达国家和发展中国家的卫生保健提供者、专题专家、采购机构、监管机构、行业和学术界参加了磋商。这些磋商中讨论的主要问题概述如下。

表3. 促进狂犬病单克隆抗体批准所需的挑战、解决方案和考虑要点[36].

问题考虑要点
1.单克隆抗体开发的临床前研究应通过血清学/中和试验和动物攻击研究对多种狂犬病分离株进行检测。
2.临床试验设计和可接受的试验终点死亡率终点的评估可能很困难,但可以在上市后监测期间进行。
狂犬病病毒中和活性水平(RVNA)可能是一个可接受的替代终点。
选择研究地点时,需要考虑适当的基础设施和医护人员的存在。城市地区可以为集中力量提供足够的基础设施。
在可能的情况下,应评估狂犬病暴露的临床评分和咬人动物的实验室诊断,但也承认咬人动物的诊断可能难以实施且成本高昂。
3.MAb或RIG需要适用于所有“高危”人群狂犬病单克隆抗体需要更准确的定价估计,以评估其潜在的成本效益,预测市场需求和潜在的市场失灵需求,包括评估与国家、区域网络和发展伙伴的准入战略和机制。
区域监管网络应参与讨论狂犬病单克隆抗体的监管批准策略。
世卫组织强有力的领导是必不可少的(资格预审/风险评估,SAGE)。
需要加强目前的RIG生产商,以改善对风险人群的接触。
4.狂犬病单克隆抗体和上市后监测的批准流程鉴于这种狂犬病单克隆抗体已经获得印度监管机构的批准,需要对策略进行评估,以使该产品可用于其他国家。
监管机构有可能使用血清学终点(RVNA)加速审批,并提供上市后监测以评估长期疗效。
世卫组织资格预审或联合评估程序的开发可用于评估上市的狂犬病单克隆抗体。
需要实施良好的监测,以评估菌株多样性,并确保由获得许可的单克隆抗体持续中和。

8.1. 临床前和早期临床开发

候选狂犬病单克隆抗体的临床前评估相对简单。应检查产品在狂犬病分离株之间的交叉中和作用在试管内并且显示出中和尽可能多的循环分离物。在活生物体内动物研究应测量药代动力学、半衰期和单克隆抗体的相互作用、毒性、剂量范围和疫苗相互作用/抑制。A叙利亚仓鼠应该对广泛的狂犬病分离株进行攻击研究[62]。在进入人体研究之前,监管机构可能要求进行其他动物研究。
同样,人类1期和2期安全性研究相对简单。在1期期间,应进行与安慰剂或试验组相比的剂量范围,以确保产品是安全的。在第2阶段,应进行药代动力学、半衰期和单克隆抗体的相互作用、毒性、剂量范围和疫苗相互作用/抑制,并与RIG进行比较。应测量志愿者血清中狂犬病毒中和抗体(RVNA)的滴度。纳入儿童的年龄降级也可能在2期试验中进行,但将取决于监管机构。

8.2. 晚期临床评估和批准面临的挑战

一般来说,在良好的临床实践中,必须对照安慰剂或对照目标人群中的护理产品标准来衡量研究新药的疗效。对于狂犬病单克隆抗体,目标人群包括已接受疑似狂犬病III类暴露的个体(通常犬咬伤受害者),护理的标准是RIG和疫苗的管理。
在III类暴露于疑似狂犬病动物的高危个体的3期研究中证明狂犬病单克隆抗体的有效性面临许多挑战。首先是样本量试验的规模必须足够大以证明其有效性。对于狂犬病来说,这尤其复杂。为了证明接触事实上是由于患有狂犬病的动物,而不是非狂犬病咬伤,必须捕捉动物并对其进行分析脑组织已实施。只有当临床狂犬病发作时,才能进行人类诊断,因此,如果被犬咬伤的受害者在接受PEP治疗后没有出现狂犬病,不分析动物的大脑,我们就无法知道犬是否患有狂犬病[63]。生成足够的样本量以确定统计学上显著的非劣效性,这提出了两个主要挑战。首先,如果犬咬伤发生率低,可能需要很长时间来登记足够数量的患者以产生足够的统计功效。其次,如果定价与ERIG一致,在多年内进行大样本试验的相关成本可能被认为过高,无法确保开发商的投资回报。
SIIPL产品开发的例子说明了招募足够样本量的困难,因为在印度的5个诊所的关键2/3期临床试验中,招募200名受试者花费了近3年时间。
监管机构可考虑允许狂犬病单克隆抗体产品基于以下证据获得许可的途径:•对多种狂犬病分离物的体外中和活性;
•适当的动物挑战研究中的保护;
•人体安全;和
•在与疫苗联合给药后中和抗体的可比滴度持续时间方面,与RIG相比不劣势。

即使在第三阶段的研究和许可之后,上市后监督需要建立系统,以确保单克隆抗体制剂能够预防所有流行的狂犬病基因型。SIIPL正计划在4000名受试者中进行第4期上市后研究,其他单克隆抗体开发商可能会进行类似的研究,这可能会耗费大量资金。其他国家的产品许可也带来了挑战,因为不同管辖区的监管要求可能不同。

8.3. 确保获得狂犬病单克隆抗体

估计每年有2920万人接受PEP[7],据报道,约60%的PEP接受者暴露于第三类[64]。虽然这将代表大约1800万例PEP病例,在许多情况下需要根据建议使用RIG,但很少有III类患者实际接受RIG,据估计,只有1-10%的III类暴露患者接受RIG[8][9][10]。虽然数据显示彻底清洗伤口和立即接种疫苗以及完全完成所有后续疫苗剂量对预防狂犬病非常有效[12]缺乏RIG会给严重暴露的患者带来不必要的风险。
由于狂犬单克隆抗体产品现已在一些国家获得批准,因此促进其他国家的准入至关重要。为确保最脆弱人群可获得安全有效的狂犬病PEP产品,可能需要世卫组织资格预审计划或其他评估程序。这将有助于建立联合国采购机制,代表低资源国家采购相关产品。对于世卫组织来说,一种可能性是结合包括数据收集协议的风险管理计划,促进与监管机构对最近许可的狂犬病单克隆抗体的联合评估。然而,需要找到额外的资源来支持这项活动。

9. 结论

公共卫生显然需要安全、有效和负担得起的狂犬病免疫球蛋白,为此,单克隆抗体为补充供应提供了有希望的替代解决方案。特别是,人与生物圈方案可以克服全球面临的供应短缺和可负担性问题。开发狂犬病单克隆抗体的努力已经进行了许多年,最近的进展已经看到一种产品在印度获得批准,另外三种产品正在积极的临床试验中。然而,它们在某些司法管辖区的批准途径尚不明确,关键临床试验或替代临床途径的实施以及上市后监管需要达成共识。确保使用这些产品的一个重要步骤是,世卫组织关于狂犬病疫苗的正式立场文件现在包括了在PEP中使用单克隆抗体产品的建议。然而,为了确保在最贫穷的环境中吸收狂犬病单克隆抗体,应建立采购机制以援助低资源国家,这可以通过建立世卫组织资格预审计划或其他评估程序来促进。

豁免

作者仅对本文表达的观点负责,不一定代表作者所属机构的观点、决定或政策。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

提供资金

该文件是在欧洲联盟的资助下编写的。此处表达的观点决不能被视为反映欧洲联盟的官方意见。

致谢

我们感谢所有参加2017年7月18日在美国马里兰州银泉市举行的世卫组织抗狂犬病单克隆抗体及改善其他血源性免疫球蛋白获取机制评估会议的与会者。

参考

狂犬病暴露后预防用单克隆抗体开发的最新进展:临床开发管线现状综述》有6条评论

  1. 老师你好
    我想问一下我宝宝被狗舔到小伤口,吃到狗舔的东西!已经观察狗6天了还有没有事,自己家农村养的狗?
    2.中国适养10日观察法吗?为什么我看疾控文件没有提及?

  2. 老师你好,新年快乐
    1.我1月份暴露了打了一针加强针隔了十几天打了第二针,现在离第二针过去了9天我现在是否绝对安全?
    2.我的小孩今天吃了被狗舔的食物,被狗舔到小伤口,明天早上带他打针打五针是否要打狂免?
    谢谢老师

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