狂犬病疫苗:世卫组织立场文件–2018年4月

 狂犬病疫苗：世界卫生组织立场文件(2018年4月)

引 言

世界卫生组织(World Health Organization ，WHO)有权向成员国提供卫生政策事务的指导意见，WHO对具有全球公共卫生影响的疫苗和疫苗预防疾病发布一系列定期更新的立场文件。这些立场文件总结了关于疾病和疫苗的基础背景资料，并阐明了当前WHO对于在全球范围内使用该疫苗的立场。

这些文件经过外部专家和WHO工作人员审核，并由WHO免疫战略咨询专家组(Strategic AdvisoryGroup of Experts ，SAGE)(http://www.who.int/immunization/sage/en)审核并认可。对现有可获得性证据的质量使用了GRADE方法学评估。SAGE的决策过程反映在建议证据表格里。关于疫苗立场文件编制过程的说明可在下述网址查阅：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf

立场文件主要供国家公共卫生官员使用，也可能引起国际基金资助机构、疫苗咨询专家组、疫苗制造商、医学界、科学媒体和公众的兴趣。

本立场文件取代2010年WHO狂犬病疫苗立场文件¹。文件介绍了狂犬病领域和狂犬病疫苗使用的新证据，聚焦于方案的可行性、接种程序的简化和成本效益的提高。本建议涉及两个主要的免疫策略，即暴露后预防处置(post-exposure prophylaxis ，PEP)和暴露前免疫(pre-exposure prophylaxis，PrEP)的疫苗接种。PEP的情况下，也对使用狂犬病免疫球蛋白(rabies immunoglobulin ，RIG)进行了建议。

对于狂犬病疫苗的使用建议在2017年10月经过了SAGE讨论，会议相关资料可在下述网址查阅：www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/presentations_background_docs/en/

背 景

流行病学

狂犬病是一种病毒引起的人畜共患疾病，每年导致约59000人死亡和超370多万伤残调整生命年(disability adjusted life year，DALYs)的损失²。狂犬病的死亡是急性进行性脑炎所致，一旦出现临床症状，狂犬病几乎总是致命的。狂犬病主要发生在卫生服务缺乏的农村和城市人口中，已有4000多年的文献记载³。

大多数病例发生在非洲和亚洲，约40%的病例发生在15岁以下的儿童。所有哺乳类动物对狂犬病病毒易感。在狂犬病流行地区，99%以上的人类狂犬病病例是由犬传播狂犬病病毒造成的，极少数是由野生动物传播(例如狐狸、狼、豺、蝙蝠、浣熊、臭鼬和猫鼬)引起⁴。以犬为对象的大规模疫苗接种运动是控制人类狂犬病的主要策略，阻断犬间的狂犬病传播，可减少对人类和其他哺乳动物的传播。这个策略在非洲、亚洲、欧洲、美洲的不同地区均显示有效。由于有效的控制项目的实施导致经犬传播的狂犬病发生率下降，而由其他来源导致的狂犬病病例虽然罕见但变得更加突出，例如在美洲这种情况已被广泛关注。野生食肉动物和蝙蝠(食肉目和翼手目)是狂犬病病毒的储存宿主^5，6，所以比其他野生动物传播狂犬病病毒的风险更大。狂犬病在人与人之间的传播从未得到证实，除了由非常罕见的感染组织和器官移植而引起的病例外^7，8。

感染暴露

动物致人的狂犬病暴露。

大多数狂犬病例是由感染的犬咬伤导致的。暴露于狂犬病病毒的后果取决于几个因素，包括伤口的严重程度、咬伤部位、侵入伤口中的病毒的数量(基因型别)以及PEP的及时性。没有进行PEP，被疯动物咬伤后发生狂犬病的平均几率为：头部55%、上肢22%、躯干部9%、下肢12%⁹。在发病过程中，感染狂犬病病毒的犬在发病过程中其唾液中的病毒载量是变化的，这就影响了被犬咬伤的人的感染风险¹⁰。根据与疑似狂犬病动物接触的形式，以下分级描述了狂犬病暴露的风险。暴露分级决定了应该采用的PEP程序⁸。

I级暴露：触摸或喂食动物，舔舐完整皮肤(无暴露)；IⅡ级暴露：轻咬裸露的皮肤、无出血的抓或擦伤(暴露)；Ⅲ级暴露：单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤、唾液污染黏膜(舔舐)、舔舐破损皮肤、直接接触蝙蝠的暴露(严重暴露)。

啮齿动物感染狂犬病非常罕见。没有啮齿动物咬伤导致的人狂犬病病例报告⁸。

人与人之间的狂犬病暴露。

在人狂犬病病例的唾液、泪液、尿液和神经组织中可以发现狂犬病病毒，暴露于这些体液和组织可能有理论上传播的风险，血液中未发现狂犬病病毒。狂犬病病毒在人与人之间的传播极其罕见，这种极低的风险不应当阻碍对患者进行照料。已证实的人与人之间的狂犬病传播仅发生于通过狂犬病感染者的组织和器官移植传播，还有一例可能的围产期狂犬病^7，11。虽然缺乏母乳喂养传播风险的证据，但基于病理学和流行病学，母乳喂养的传播不可能发生⁸。

其他狂犬病暴露。

没有因食用了患狂犬病动物来源的肉而得狂犬病的报道。从来没有在患狂犬病的牛的奶中分离到感染性狂犬病病毒，也没有因食用未经处理的生奶而导致的人狂犬病病例记录。极其罕见的狂犬病病例可以通过吸入含有病毒的气溶胶感染，包括在实验室处理含有高度浓缩活狂犬病病毒的材料，或在感染狂犬病病毒蝙蝠密度很高的洞穴中吸入气溶胶^12-14。

病原学

狂犬病病毒归于单股负链病毒目，弹状病毒科，狂犬病病毒属。至少有14种单独的狂犬病病毒种，根据遗传距离和血清学交叉反应性分为2个遗传谱系。狂犬病病毒是一个不分节段、单股负链，有包膜的RNA病毒，属于遗传谱系I¹⁵。

狂犬病病毒基因组编码5种蛋白质，构成具有功能和结构组件的病毒粒子。由核蛋白(nucleoprotein，N)结合核酸、依赖RNA的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase ，RdRp；又 称large protein ，L)和磷蛋白(phosphoprotein，P)共同构成的核糖核蛋白复合物是病毒复制和蛋白质翻译所必需的。基质蛋白(matrixprotein，M)和糖蛋白(glycoprotein，G)由宿主细胞衍生的脂质包膜包裹，从而形成可与宿主细胞受体结合的结构。这些蛋白中最重要的是G蛋白，G蛋白包含疫苗诱导的中和抗体(vaccine-induced neutralizing antibody，VNA)和RIG靶向的抗原位点¹⁶。

疾病

狂犬病是狂犬病病毒属感染引起的一种急性脑炎¹⁷。人狂犬病在临床上可以表现为众所周知的“狂躁”型或者“麻痹”型。两种型别都无法确定狂犬病病毒在中枢神经系统中的特定解剖定位。一旦出现临床症状，狂犬病几乎总是致命的^6，18。极大多数病例的潜伏期为1~3个月⁴。也有潜伏期超过1年的记载⁸。

在暴露发生后，第一个特征性的临床症状可能是咬伤部位的神经性疼痛。这是由病毒在背根神经节复制和细胞免疫反应介导的炎症引起。高度嗜神经性的狂犬病病毒在肌肉组织中复制并进入周围神经，通过周围神经系统扩散到脊髓并上行至大脑。到达大脑后，狂犬病病毒迅速复制并通过神经系统播散到包括唾液腺的许多不同组织¹⁰。死亡是在分子水平上的神经元功能障碍导致的，没有或很少出现非特异性和弥漫性炎症。

临床狂犬病的存活极其罕见，仅15例有规范的文献证实，而且幸存者中大多数有严重后遗症¹⁸。如果没有 强有力的医疗支持，一般入院后2~3d 就会死亡。因此，临床狂犬病的治疗应以对症姑息治疗为主⁸。

诊断

狂犬病的初步诊断依据临床表现和暴露于疑似疯动物或者狂犬病病毒的历史。WHO对人狂犬病的临床狂犬病病例诊断标准如下：患者呈现以兴奋多动(狂躁型狂犬病)或麻痹性体征(麻痹型狂犬病)为主的急性神经综合征(脑炎)，通常在第一体征出现后7~10d内(如果没有实施重症监护)因心脏或呼吸衰竭而逐渐昏迷、死亡⁸。狂犬病可包括以下任何一种体征和症状：恐水、恐惧、恐光、感觉异常或局部疼痛、吞咽困难、局限性虚弱、恶心或呕吐。人狂犬病病例的分类标准：

• 疑似病例：符合临床病例定义的病例；
• 可能病例：疑似病例，加上与疑似、可能或确诊的狂犬病动物接触的可信历史；
• 确诊病例：实验室确认的疑似或可能病例(通常是死后)。

即使在没有可疑的临床脑炎症状或动物暴露史的情况下，如果通过适当的实验室诊断检测得到证实，该病例仍将被认为是确诊病例。在狂犬病流行国家，经实验室检测确诊的病例非常有限⁸。狂犬病病毒可导致脑炎，然而其他一些病原体同样会导致脑炎，因此应尽可能进行鉴别诊断和实验室确诊以排除可治愈的病例。狂犬病病毒在临床症状出现时广泛分布于全身，但在该阶段通常不诱导可检测的免疫应答。人狂犬病病例可以通过对死亡前包括唾液、脑脊液或组织活检进行实验室检测而确诊，死后的检测更可靠。对脑组织的免疫荧光抗体检测是狂犬病诊断的金标准。直接快速免疫组化试验、酶联免疫吸附试验、逆转录酶聚合酶链反应的方法也被应用。检测灵敏度取决于疾病阶段、免疫状态、病毒扩散和技术专业度⁸。

PEP暴露后预防

狂犬病相对较长的潜伏期为高效的PEP提供了机会。PEP包括：①彻底清洗、冲洗伤口；②暴露后立即启动狂犬病疫苗接种程序，如果具备指证则；③在伤口周围浸润注射RIG。

彻底地用肥皂或者清洁剂、水或者/和杀病毒制剂进行伤口清洗减少了伤口处的病毒¹⁹，而由暴露后疫苗接种所诱导产生的VNA可降低狂犬病动物咬伤后病毒进入周围神经的风险^20，21。除此外，及时采用RIG中和伤口处的狂犬病病毒。

狂犬病死亡主要发生在那些无法获得及时和有效的PEP人群²。在严重暴露时立即启动PEP可以100%有效预防狂犬病²¹。然而，PEP就医的延迟、不适当的伤口处理、未被观察到的伤口、病毒直接侵袭神经、患者不遵守接种程序，以及其他多种因素可能导致PEP失败而死亡²。

预防

预防狂犬病在很大程度上取决于高危人群对该疾病的认识。这些认识的提高应包括教育、预防动物咬伤的相关部门、负责任的犬主人²²，以及暴露后的迅速急救。这些预防措施同样有益于其他疾病和咬伤(如包虫病、利什曼原虫病、钩端螺旋体病)的控制。

对于人类和动物，狂犬病都是一种疫苗可预防的疾病。在流行地区，大规模的犬只免疫覆盖率达到70%，可阻断狂犬病在动物中的传播，拯救人类生命^23，24。人用狂犬病疫苗接种主要用于PEP和高危暴露人群的PrEP。

WHO及其合作伙伴²⁵已经通过了2030年消除因犬传播的人狂犬病死亡病例的目标²⁶，与联合国可持续发展目标中的目标3保持一致，即到2030年阻遏包括被忽视的热带疾病在内的传染性疾病的流行²⁷。

狂犬病疫苗和RIG

第一个可注射的狂犬病减毒活疫苗由路易·巴斯德和埃米尔·鲁研发成功，1885年第一次用于被疯动物咬伤者。狂犬病灭活神经组织疫苗是基于病毒感染兔神经组织匀浆而成。自1984年以来，WHO强烈建议停止生产和使用神经组织疫苗，代之以现代、浓缩、纯化的细胞或鸡胚培养的狂犬病疫苗(cell or chick embryo cultivation vaccines ，CCECVs)⁸。神经组织疫苗比CCECVs更频繁地引起严重的不良反应，并且免疫原性更低于CCECVs。WHO的推荐规范中只适用以细胞培养或鸡胚培养生产的灭活CCECVs，神经组织疫苗不再在立场性文件中作进一步讨论。自20世纪60年代初以来，CCECVs已在全球数百万人中使用。CCECVs既可用于PrEP，也可用于PEP。

疫苗特性和含量

CCECVs含有接种于胚蛋(鸭胚或鸡胚)或者细胞培养(原代鸡胚细胞、Vero细胞或人二倍体细胞)扩增的灭活狂犬病病毒。收获的病毒液经浓缩、纯化、灭活和冻干而成，某些CCECVs疫苗以人血白蛋白或经处理后的明胶作为保护剂。人用狂犬病疫苗的标准应当符合WHO为生产商和临床评价推荐的规范^28，29,所有CCECVs都应当符合推荐的按肌肉注射的每剂(不同规格的疫苗复溶后0.5mL或1.0mL)≥2.5IU的效价标准，当今的狂犬病疫苗仅有单剂量规格，且不含防腐剂。

接种途径，生产商规定的程序和储存

证据支持CCECVs的皮内注射(intradermal injection ，ID)或肌内注 射 (intramuscular injection，IM)。一个关于疫苗效价的系统性回顾性评价显示，现行的疫苗(>2.5IU/IM剂量)，ID用于暴露前或者暴露后的免疫效果等同于或者优于同样疫苗采用IM³⁰。ID一个剂量是0.1mLCCECVs疫苗(与生产商提供的疫苗品牌无关)。根据每瓶的装量(0.5mL或1.0mL)，一瓶疫苗能够分成5~10个ID剂量。而IM一瓶疫苗只能供一次使用⁸。

尽管ID的抗原量较低，但皮内抗原提呈细胞集中是疫苗通过ID途径引起强烈免疫反应的原因¹⁶。ID途径提供了一个节省成本和剂量的替代IM的选择³¹。用于PEP，ID途径比IM途径至少节省25%疫苗剂量。当诊所的患者数目增加时，ID方案的成本效益更加显著，最多可以节省85%以上的疫苗剂量³²。证据表明，在PrEP或PEP过程中，给药途径或疫苗产品的改变是安全的，并且具有同样的免疫原性^33，34。

根据生产商建议的程序，PrEP或PEP需要注射一系列的疫苗。绝大多数生产商目前建议：①PrEP单点IM 3剂的方案；②PEP，按照0、3、7、14、28d单点IM5 剂的方案，或者4剂次的2-1-1方案(第0天2个点各接种1剂，第7、21天单点注射1剂)³⁵。一些生产商额外包括PEP的2点注射的泰国红十字会ID方案，按照0、3、7、28d就诊4次³⁶。

这些疫苗的有效期大于3年，避光储存在2~8℃。一些产品有疫苗瓶温度监测显色标签(vaccine vial monitor ，VVM)³⁵。用无菌稀释剂复溶后的疫苗必须在6~8h内使用^37，38。

免疫原性和有效性

现代CCECVs是最有免疫原性的疫苗之一，在预防狂犬病方面非常有效¹⁶。由于狂犬病是一种致死性疾病，因此由于伦理原因，涉及不予治疗的随机对照临床试验不能进行。发生实验室确诊的狂犬病动物导致的Ⅱ级或Ⅲ级暴露后PEP的有效性可以通过检测CCECV诱导的VNA水平直接评估。动物模型已证明CCECVs在实验感染后的保护作用²⁰。所有CCECVs均能诱导对狂犬病病毒G蛋白的快速和高水平的VNA应答¹⁶。WHO规定的血清VNA滴度不小于0.5IU/mL为有保护作用³⁹。在PEP的第7~14天，无论年龄或营养状况如何，无论是否同时注射RIG，大多数个体都达到这一水平。

最新的数据表明，PEP 和PrEP 可以缩短全程免疫时间和减少使用剂量。对于ID^40-44和IM^39，45的PEP 方案与现有的PEP 方案进行的非劣效性实验可以证实这一点。暴露前ID方案可以只需2次就诊而使原有程序缩短至1周^46，48。基于单次就诊的IMPrEP程序研究证据和专家常识，采用间接证据评价了2次就诊的IMPrEP程序。来自泰国、荷兰和比利时的研究表明，单次接种疫苗的模拟PEP结果显示：99.5%~100%的个体VNA水平达到0.5IU/mL以上^46，49，50。虽然该研究的参与者的年龄组有其局限性(<50岁)，但是在随访的不同时间的血清学检测中，单剂免疫程序具备足够的血清阳转，而且在PEP 模拟实验中其免 疫记忆反应可持续保护1年。

免疫持久性

在几项单独的研究中对VNA的持久性与疫苗的接种(PrEP或PEP)剂量和次数的关系进行了研究。在一项研究中，80%的受试者在疫苗初次接种后9年仍能检测到VNA。VNA与疫苗接种次数和剂量或初次接种后的时间长短没有明显的相关性¹⁶。疫苗诱导的记忆B细胞似乎可持续终生，接种额外的剂量，如PEP，可产生有效的免疫记忆反应，有证据表明可持续数十年⁵¹。

安全性

CCECVs已被证明安全并且具有良好的耐受性。然而，在35%~45%的疫苗受种者中，注射部位可能发生轻微和短暂的红斑、疼痛和/或肿胀，特别是在ID加强之后。在5%~15%的疫苗受种者中，观察到免疫后轻微的全身不良事件，如短暂发热、头痛、头晕和胃肠道症状。免疫后的严重不良事件很少发生，没有证据表明会导致神经系统症状⁵²。

联合接种

有证据支持CCECVs与其它疫苗联合接种是安全的，例如可与白百破、日本脑炎、脊髓灰质炎等灭活疫苗及麻风腮减毒活疫苗同时使用^46，53。

特殊人群

孕妇和哺乳期妇女接种：狂犬病疫苗和RIG对孕妇和哺乳期妇女安全有效^54-56。

HIV感染者和其他潜在免疫缺陷者：临床监测和管理良好的患者，如接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者，不被视为免疫缺陷者，并已证明其对狂犬病疫苗和其他疫苗有正常的免疫反应^57-59。

同时使用氯喹和羟基氯喹者：接受氯喹治疗期间的患者中开展暴露前ID方案，产生的VNA滴度较低⁶⁰。观察到的VNA滴度差异很小，都在0.5 IU/mL的临界值以上，并且没有显著的临床意义。根据药物警戒，自1983起，在接受PEP的患者中，无论是否接受过PrEP，在同时服用氯喹或羟基氯喹的人中没有狂犬病病例的报告⁶¹。

RIG狂犬病免疫球蛋白

狂犬病暴露后，在免疫系统对疫苗作出应答产生VNA之前，RIG可提供被动免疫中和伤口部位的狂犬病病毒。对RIG的系统回顾性研究得出结论，与RIG最大限度的(按体重计算使用量)渗入伤口及其周围的效果相比，余量RIG在远离伤口的部位IM的好处可能非常有限^62-64。剩余的RIG可以提供给其他患者使用，这对于RIG短缺的地方是很好的解决方案^65，66。然而，狂犬病流行区的数据显示，即使在没有RIG的情况下，彻底的伤口冲洗加上立即接种疫苗和完成PEP程序，>99%的患者可幸存³⁹。

RIG来源于人血浆或马血浆。它们被认为具有相似的临床疗效⁶⁷。由于有效性、安全性、质量上存在批间差异，即使在正确的在冷链维护下(2~8℃)储存，其效期也较短(一般2年)，以及管理中的问题等，阻碍了其实际使用。在狂犬病流行国家，由于RIG需求和供给预测不足，RIG经常供不应求。据估计，世界范围内不到2%的Ⅲ级暴露患者使用RIG^68，69。

一种抗狂犬病单克隆抗体产品已于2017在印度获得许可，在临床试验中被证明是安全有效的。这种mAb中和谱广，可中和全球流行的狂犬病病毒分离株。mAb的比较优势包括可大规模生产和标准化的质量，效力比RIG高，消除了生产过程中对动物的使用，降低了不良事件的风险。

成本-效益

从PrEP方案的成本效益以及对于将狂犬病预防纳入常规儿童免疫规划的潜在收益和相对成本建议模型分析。结果表明，如果将PrEP预防作为一种公共卫生干预措施大规模的开展，比人类狂犬病预防的其他措施(例如PEP提供与大规模犬用疫苗接种运动相结合)要昂贵得多。在乍得，PrEP在20年期间的投资成本估计为3270美元/DALYs，相比之下，仅使用PEP策略的成本为43美元，加上犬类疫苗接种策略的成本为54美元⁷⁰。

该模型还表明，只有在年度暴露发生率极高(>5000/100000人)且未接种疫苗的人群RIG使用率很高，并导致PEP的直接成本升高，在全人群进行PrEP才具有成本效益。被犬咬伤的最高记录在柬埔寨农村，每年每10万人被犬咬伤的发生率最高达到4840，而在其他地方，每年每10万人被犬咬伤的发生率通常在10~130人之间⁷¹。

WHO立场

狂犬病是一种人畜共患传染性疾病，在临床症状出现后几乎总是致命的。它仍然是许多流行国家特别是偏远地区人群死亡的一个重要原因。狂犬病的控制在很大程度上取决于犬只的狂犬病预防，人接种狂犬病疫苗是对暴露前和暴露后非常有效的预防措施。狂犬病疫苗非常有效、安全和具有良好的耐受性。

WHO推荐2种预防人类狂犬病的主要免疫策略：

• PEP:包括伤口部位广泛和彻底的冲洗，在需要的情况下使用RIG，全程接种数剂狂犬病疫苗。
• PrEP:在暴露于狂犬病之前接种数剂狂犬病疫苗。

WHO继续之前的建议，停止生产和使用神经组织疫苗，取而代之的是CCECVs。WHO建议使用CCECVs的效价至少为2.5IU/剂。

狂犬病疫苗的使用

无论是PEP还是PrEP，疫苗都可以通过ID或IM途径注射。ID一个剂量为0.1mL疫苗；IM一个剂量为0.5mL或1.0mL，即整瓶的含量。强烈鼓励疫苗生产商向国家授权机构提交许可证变更申请，增加包括ID给药途径和WHO推荐的免疫程序作为说明书上的程序批准使用。以前WHO推荐的IM途径注射的狂犬病疫苗接种程序仍然适用，但相比之下，ID程序在成本、剂量和时间方面更具有优势。

对于所有年龄组，ID注射部位是三角肌和大腿前外侧或肩胛上区。IM的推荐注射部位是成人和2岁以上儿童为上臂三角肌区域，2岁以下儿童为大腿前外侧区域。狂犬病疫苗不应在臀部注射。

根据选定的免疫程序，狂犬病疫苗的接种可能需要在同次就诊时多点注射。如果在同一次就诊时需要接种2点或更多点的狂犬病疫苗，则应注射到不同的部位/四肢。已开瓶的狂犬病疫苗应在6~8h内使用完毕。

如果任何剂次的疫苗延迟了接种，后续针次应继续进行，而不是重新开始接种。在PrEP或PEP的接种过程中，接种途径或疫苗产品被迫发生变更是可以接受的，并且不需要重新开始程序。只需根据新接种途径按程序继续进行即可。

暴露后预防（PEP）

是否采用PEP取决于疑似狂犬病动物致伤分级和患者的免疫情况；对于I级暴露，不需要PEP；IⅡ级暴露，应立即开始狂犬病疫苗接种；Ⅲ级暴露，除了立即开始狂犬病疫苗的接种，如具有应用指征还应使用RIG。

PEP程序的选择应考虑可行性(包括成本、剂次、时间和依从性)，也会取决于门诊设置和患者的选择⁷²。

对于Ⅱ级或Ⅲ级暴露应立即或尽可能迅速使用肥皂或清洁剂和大量的水对所有咬伤和抓伤的伤口彻底洗涤和冲洗。根据伤口的特点，可以使用抗生素、镇痛药和破伤风疫苗。

暴露后狂犬病疫苗的第1剂接种越快越好。被确认的Ⅲ级暴露者无论数月甚至数年后才来就医均应当给予疫苗接种。然而，在狂犬病暴露后的12个月期间，狂犬病的发生可能性逐渐下降，12个月后再发病是非常罕见的。如果疫苗供应短缺，剩余狂犬病疫苗可以留存下来为最近或12个月内发生的可疑狂犬病暴露者使用。

RIG被推荐应用于先前从未进行过狂犬病疫苗免疫的Ⅲ级暴露者。即使在没有使用RIG的情况下，彻底冲洗伤口、全程接种狂犬病疫苗和完成PEP仍会非常有效防止狂犬病的发病。不管是否使用RIG，狂犬病疫苗都不应被限制使用。如有明确的记录表明，以前曾经接受过PrEP或至少2针次PEP的任何年龄段的个体，均不再需要使用RIG。

如果再次暴露发生在上一次暴露的3个月内，并完成了完整的PEP，则只需清洗伤口，无需接种疫苗也无需使用RIG；如果再次暴露发生在上次PEP的3个月后，应遵循既往接种过狂犬病疫苗者的再暴露后预防程序，无需使用RIG，见表1。

表1 2018年世界卫生组织狂犬病疫苗立场文件推荐的暴露后处置方案

注：ID ，皮内注射；IM ，肌内注射；RIG ，狂犬病免疫球蛋白

在可能的情况下，被怀疑患狂犬病的动物可以采用符合人道主义的安乐死，然后进行狂犬病病毒检测。如果可疑动物经实验室检测排除患狂犬病，或家养犬、猫、雪貂在患者被咬伤后通过10日观察仍然健康生存，则可考虑停止PEP。强烈劝阻食用来自疯动物的肉类或乳品，但如果发生，也无需进行PEP。

RIG的使用⁷⁶

RIG仅使用一次，最好在暴露后疫苗接种开始时或之后尽快使用。RIG不应在第一剂疫苗接种的第7天后再进行注射，因为这时循环VNA已存在。如果可用的RIG数量有限，RIG分配应按重要性排序77。最优先接受RIG注射的情况为：Ⅲ级暴露患者多部位被咬伤；深的伤口；咬伤发生在身体神经高度发达的部位，如头、颈、手；严重免疫缺陷患者；咬伤人的动物已确认为狂犬病或狂犬病可能性很大；或由蝙蝠造成的咬伤、抓伤或粘膜暴露。

为达到最佳有效性，RIG最大使用剂量计算为马源RIG为40IU/kg体重，人源RIG为20IU/kg体重。使用马血清前无需进行皮肤过敏试验，因为该试验无法准确地预测不良反应。而且，医生应做好应对过敏反应的准备，虽然罕见但有可能出现在注射RIG的任何一个环节。如果条件允许，鼓励使用单抗产品代替RIG。伤口的缝合应该延迟到RIG渗透后进行，如必须缝合，应松散缝合以利于RIG最大程度的扩散。

RIG在伤口及伤口周围的浸润注射：对小伤口，应以解剖学上可行的最大用量进行注射。非常重要的是，应当避免将大剂量的RIG注射到一个由于组织结构受限而很小的区域，从而造成的筋膜间隔区综合征。对大伤口和多处伤口，可使用生理盐水稀释RIG以确保所有伤口得到浸润注射。WHO不再建议将伤口浸润注射后所剩余的RIG在距伤口一定距离处肌肉注射；而应将计算的RIG剂量分成较小的份额、使用各自的注射器给其他患者。这样的处理操作和储存都需在无菌条件进行。已分装未使用掉的和已开瓶的RIG应该在当天结束时丢弃。

蝙蝠咬伤或抓伤不容易看见或察觉到。对于涉及身体与蝙蝠接触的暴露，应根据解剖学上可行的程度在暴露部位周围注射RIG。没有伤口的粘膜暴露可考虑使用稀释的RIG深入冲洗。应监测和报告严重的不良事件或任何关于RIG质量的指征。WHO建议注册部门对mAb产品在临床使用进行持续监测。

暴露前预防（PrEP）

WHO建议对处于狂犬病病毒暴露高风险的人群进行PrEP。这些群体包括在高流行区且无法及时和充分获得PEP的人群、职业中有风险的个人和可能有暴露风险的旅行者。

生活在每年犬咬伤发生率超5%或已确认存在吸血蝙蝠狂犬病流行区的人群中，应考虑进行PrEP。实施以人群为基础的PrEP干预决策应基于对当地环境、狂犬病流行病学的评估，包括控制动物源狂犬病的可行性。

WHO推荐的PrEP程序：在第0天和第7天分别给予2位点ID接种；如果采用IM接种，WHO建议第0天和第7天分别给予1位点IM接种⁷⁸。

如果由于时间限制，那么1次的疫苗接种也可以提供一些保护，虽然目前不认为是完整的程序。对于只在第0天接种一次疫苗的暴露前接种者应在1年内尽快接受第2次疫苗的接种。如果在接种第2次疫苗前发生了可能的狂犬病暴露，应接受全程的PEP，包括在需要的情况下使用RIG，见表1。对于在高风险地区居住和旅行的个人在PrEP或PEP后都不需要再进行进一步的预防性加强。

联合接种

狂犬病疫苗可与其他灭活疫苗或活疫苗同时接种，使用单独注射器并在不同注射部位接种。

禁忌症与注意事项

对疫苗任何成分或疫苗生产商列出的辅料有严重过敏史的个人应更换狂犬病疫苗产品进行暴露前免疫。考虑到狂犬病的病死率极高，对于暴露后免疫没有禁忌症。使用氯喹或羟基氯喹不是狂犬病预防的禁忌症，均可通过ID和IM方式接种疫苗。然而，如果有条件，应尽量在氯喹或羟基氯喹治疗开始前完成暴露前接种工作。个体死亡前有脑炎症状者应禁止器官捐献，除非可以排除该脑炎由狂犬病导致。

特殊人群预防接种

怀孕和哺乳期妇女：狂犬病疫苗和RIG可以在怀孕和哺乳期妇女安全使用。孕妇和哺乳期妇女不必困扰进行PEP，WHO推荐的所有PEP方案均可以使用。

HIV感染者和其他潜在免疫缺陷者：接受抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy ，ART)，临床状况良好且免疫学指标稳定(5岁以下儿童正常CD4细胞>25%或5岁以上儿童CD4细胞计数≥200/mm³的HIV感染者可接受狂犬病疫苗接种。对于其他免疫缺陷的个体(如HIV感染者没有接受ART或接受了ART治疗但没有达到最小CD4细胞计数标准)，如果发生Ⅱ级和Ⅲ级狂犬病暴露，有以下建议：①特别强调彻底清洗伤口；②即使既往接受过免疫，也应全程按PEP程序接种疫苗，全部病例使用RIG；③应遵从下列的接种程序(3次ID或IM):在第0天、第7天和第21~28天期间实施ID或IM的3次就诊方案；或者在第0天和第7天ID或IM接种2次，并进行一次血清学检查以评估是否需要第3次接种。

建议咨询传染病专家或免疫学家-狂犬病职业风险人群-处于职业暴露风险的个体建议接受PrEP，特别是兽医人员。经常接诊狂犬病患者的医生也应考虑进行PrEP。

工作中持续或频繁的处于暴露风险的专业人员应规律的进行血清学监测。如果VNA水平低于0.5IU/mL，建议进行1个位点的ID或IM的加强接种。如果这些人没有条件进行血清学检测，应考虑根据风险评估进行定期的PrEP加强(1剂ID或IM)。一旦发生可疑的气溶胶暴露狂犬病病毒，则应依据风险评估，可以提供包括IM途径给予RIG的PEP。

旅行者-建议对于旅行者的狂犬病暴露风险进行个体评估。应考虑的内容如下：在流行区旅行，目的地的偏远程度、狂犬病流行病学以及在流行环境中的停留时间。在偏远农村地区进行深度户外活动的旅行者应考虑PrEP，包括在洞穴中活动可能直接接触到蝙蝠的情况，以及不能及时获得规范PEP的情况。

监测和监控

需要关于疾病负担和风险的准确数据，以确定区域、国家和地方研究、监测和控制的优先事项。官方报告往往低估狂犬病发病率，导致冷漠和忽视的恶性循环。监测应覆盖农村和边缘化人口，重点提高敏感性、代表性和及时性。理想的人类和动物健康监测系统应包括人和动物狂犬病病例、动物咬伤，按咬伤受害者年龄组、暴露类别分类，调查咬伤动物种类、以及对咬人动物的调查，PEP利用情况和患者对PEP方案的依从性等。监测狂犬病知晓率和控制方案的执行情况对于衡量进展和完善国家狂犬病预防和控制策略至关重要。应对接受PEP或PrEP的患者进行药物警戒和不良事件报告，尤其是与氯喹合并治疗时应当给予指导。

优先研究领域

具有更好的热稳定性、延长的保存期限和减少包装体积的疫苗将便于在社区一级运输。需要可以覆盖其它狂犬病病毒的增强型疫苗。对无针喷射注射、微针注射系统和局部贴片等新型接种方式开展进一步的研究以阐明潜在的收益、可行性和成本效益。为了支持改善研究设计，对于数据和样本量的指导要求可以帮助进行新的PEP和PrEP程序的非劣效性评估。需要对于重复暴露个人的免疫接种、PEP疫苗剂量的最佳间隔以及终生加强接种的次数的进一步信息。需要了解血清阳转率的决定因素和免疫缺陷患者的临床转归。在狂犬病流行地区开展仅需1次接种的PrEP研究，包括特殊人群以及模拟他们发生暴露后的反应。开发含有2种或2种以上具有不重叠表位的mAb产品将提高中和狂犬病病毒的有效性和范围。

缩写

皮内注射(intradermal injection ，ID)

肌内注射(intramuscular injection ，IM)

暴露后预防处置(post-exposure  prophylaxis ，PEP) 暴露前免疫(pre-exposure  prophylaxi ，PrEP)

细胞或鸡胚培养的狂犬病疫苗(cell or chick embryo cultivation vaccines ，CCECVs) 疫苗诱导的中和抗体(vaccine-induced neutralizing antibody ，VNA)

狂犬病病毒：(rabies virus ，RABV)

狂犬病免疫球蛋白：(rabies immunoglobulin ，RIG)

参考文献 

1    See No. 32, 2010, pp. 309–320.

2      Hampson K et al. Estimating the Global Burden of Endemic Canine Rabies. Trop Dis. 2015; 9 (5):e0003786.

3    Tarantola A. Four Thousand Years of Concepts Relating to Rabies in Animals and Humans, Its Prevention and Its Cure. Trop Med Infect Dis. 2017; 2, 5.

4    WHO fact sheet on rabies. Available at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs099/en/, accessed March 2018.

5      Birhane MG et al. Rabies surveillance in the United States during 2015. J Am Vet Med Assoc. 2017; 250(10):1117–1130.

6      Rupprecht CE etal. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, editors. Vaccines. 7thed. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2017:918–942.

7      Rupprecht CE etal. Current Status and Development of Vaccines and Other Biolo- gics for Human Rabies Prevention. Expert Rev Vaccines. 2016;15(6):731–749.

8    WHO Expert Consultation on Rabies, third report: WHO Technical Series Report No. 1012, Geneva, 2018  (ISBN 978-92-4-121021-8).

9      Shim E et al. Evaluating the cost-effectiveness of rabies post-exposure prophylaxis: a case study in Tanzania. Vaccine. 2009; 27(51),:7167–7172.

10    Hemachudha T et al. Human rabies: neuropathogenesis, diagnosis and manage- ment. Lancet Neurol. 2013; 12(5):498–513.

11  Aguèmon CT etal. Rabies transmission risks during peripartum –Two cases and a review of the literature. Vaccine. 201634(15):1752–1757.

12  Winkler WG et al. Airborne  rabies transmission  in  a  laboratory  worker,  JAMA. 1973;226:1219–1221.

13   Constantine DG. Rabies transmission by air in bat caves. Public Health Service Publi- cation No. 1617, 1967, Atlanta Centers for Disease Control and Prevention.

14  Johnson   N   et   al.  Airborne   transmission   of   lyssaviruses.   J   Med   Microbiol. 2006;55(6):785–790.

15  The International Committee on Taxonomy of Viruses. Rhabdoviridae. Available at

https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_9th_report/negative-sense-rna-viruses- 2011/w/negrna_viruses/201/rhabdoviridae, accessed December 2017.

16  The immunological basis for immunization series: module 17: rabies vaccines. World Health Organization, Geneva, 2017. Available at http://www.who.int/immuniza- tion/documents/policies/WHO_IVB_ISBN9789241513371/en,   accessed    February 2018.

17    Fooks ARetal. Current status of rabies and prospects for elimination. Lancet. 2014; 384(9951):1389–1399.

18  Jackson AC. Human Rabies: a 2016 Update. Curr Infect Dis Rep. 2017;18(11).

19   Kaplan MM etal. Studies on the local treatment of wounds for the prevention of rabies. Bull World Health Organ.1962;26:765–775.

20   Franka R etal. Rabies virus pathogenesis in relationship to intervention withinac- tivated and attenuated rabies vaccines. Vaccine. 2009;27(51):7149–7155.

21  Wilde H. Failures of post-exposure rabies prophylaxis. Vaccine. 2007;25(44):7605– 7609.

22  Terrestrial Animal Health Code Chapter 7.7, 6th Edition. World Organisation for Animal Health (OIE), France, 2017.Available at http://www.oie.int/en/international- standard-setting/terrestrial-code/access-online/, accessed March 2018.

23   Coleman PG. Immunization coverage required to prevent outbreaks of dog rabies. Vaccine. 1996; 14(3): 185–186.

24   Mindekem R etal. Cost Description and Comparative Cost Efficiency of Post-Expo- sure Prophylaxis and Canine Mass Vaccination against Rabies inN’Djamena, Chad. Front Vet Sci. 2017;4:38.

25   Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO), World Organisation for Animal Health (OIE), Global Alliance for Rabies Control (GARC) and country partners.

26  WHO.  0  by  30  our  catalytic response.  Available  at  http://www.who.int/rabies/ United_against_Rabies/en/, accessed December 2017.

27   United Nations: Sustainable Development Goals. https://sustainabledevelopment. un.org/?menu=1300, accessed December 2017.

28  WHO recommendations for inactivated rabies vaccine for human use produced in cell substrates and embryonatedeggs, Annex 2. WHO Technical report series 941,Geneva,

2007. Available  at  http://who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/rabies/Annex%202%20inactivated%20rabies%20vaccine.pdf?ua=1,  accessed  December 2017.

29  WHO.  International  Standard:  Sixth International  Standard for Rabies  vaccine, NIBSC  code:  07/162  http://www.nibsc.org/documents/ifu/07-162.pdf,  accessed December 2017.

30   Denis M et al. An overview of the immunogenicity and effectiveness of current human rabies vaccines administered by intradermal route. [Submitted.]

31   See No. 32, 2010, pp. 309–320.

32   Hampson K. et al. Modelling to inform prophylaxis regimens to prevent human rabies. Submitted.

33   Sudarshan MK et al. Boosting effect of purified chick embryo cell rabies vaccine using the intradermal route in persons previously immunized by the intramuscular route or vice versa. Natl Med J India. 2006;19(4):192–194.

34   Ravish H etal. Assessing safety and immunogenicity of post-exposure prophylaxis following interchangeability of rabies vaccines in humans. Hum Vaccin Immunother. 2014; 10(5):1354–1358.

35  WHO. WHO Prequalified Vaccines. 2017.Available at https://extranet.who.int/gavi/ PQ_Web/Default.aspx?nav=1, accessed January 2018.

36   Rabivax-S package insert is available at https://www.seruminstitute.com/product_ ind_rabivaxs.php

37  WHO. Guidance Note: Vaccine Diluents (2015 revision). Available at http://apps. who.int/iris/bitstream/10665/192741/1/WHO_IVB_15.08_eng.pdf,      accessed December 2017.

38  WHO. WHO policy statement: Multi-dose vial policy (MDVP)-Revision 2014. 2014; WHO/IVB/14.07.

39  WHO. Rabies Working Group Report, SAGE meeting October 2017. Available at

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/1_Background_ paper_WG_RABIES_final.pdf?ua=1, accessed February 2018.

40  Tarantola A et al. Clinical outcome after complete versus abridged intradermal post- exposure prophylaxis (PEP) following exposure to rabies-confirmed or rabies sus- pected dogs, Cambodia, 2003–2014: Rabies PEP can be abridged. Submitted.

41  Tarantola A et al. Rabies Post-exposure Prophylaxis Noncompletion After Dog Bites: Estimating the Unseen to Meet the Needs of the Underserved. Am J Epidemiol. 2017; (Epub ahead of print).

42   Shantavasinkul P et al. Post-exposure Rabies Prophylaxis Completed in 1 Week: Preliminary Study. Clin Infect Dis. 2010;50(1):56–60.

43   Narayana A et al. Comparison of safety and immunogenicity of 2 WHO prequalified rabies vaccines administered by one week, 4 site intra dermal regimen/schedule (4-4- 4-0-0) in animal bite cases. Hum Vaccines Immunother. 2015;11(7):1748–1753.

44  Warrell MJ et al. A simplified 4-site economical ID post-exposure rabies vaccine regimen/schedule: a randomised controlled comparison with standard methods. PLoS Negl Trop Dis. 2008; 2(4):e224.

45   Robertson K et al. Seroconversion following incomplete human rabies post-expo- sure prophylaxis. Vaccine. 2010;28(39):6523–6526.

46   Kessels JA etal. Rabies Pre-Exposure Prophylaxis Use in High Risk Populations. Bull World Health Organ. 2017;95(3):210–219C.

47   Soentjens P etal. Statistical report RCT1: Pre-exposure intradermal rabies vaccina- tion: a randomized trial in healthy adults on shortening the schedule from 28 to

7 days. Submitted.

48  Wieten RW etal. Rabies vaccinations: are abbreviated intradermal schedules the future? Clin Infect Dis. 2013; 56(3), pp.414–419.

49  Jonker EFFetal. Single visit rabies pre-exposure priming induces a robust anamnes- tic antibody response after simulated post-exposure vaccination: results of a dose- finding study J Travel Med. 2017;24(5).

50   Soentjens P etal. Statistical report RCT2: Boostability for rabies in last-minute tra- vellers: One Day Rabies Pre-exposure Intradermal Vaccination followed by one day Post-exposure   intradermal   Vaccination.   Registered   randomised  clinical   trial EudraCT  2014-00183612,  Available   at:  https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr- search/trial/2014-001836-12/BE, accessed December 2017.

51   Mansfield KL etal. Rabies pre-exposure prophylaxis elicits long-lasting immunity in humans. Vaccine. 2016;34(48):5959–5967.

52  Adverse events following immunization (AEFI). World Health Organization, Geneva, 2017.Available at http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/detection/AEFI/en/, accessed December 2017.

53    FooksAR, Koraka P, de Swart RL, Rupprecht CE, Osterhaus AD. Development of a multivalent paediatric human vaccine for rabies virus in combination with Measles- Mumps-Rubella (MMR). Vaccine. 2014;32(18):2020–2021.

54   de Martino M. Dismantling the Taboo against Vaccines in Pregnancy. Int J Mol Sci. 2016;17(6).

55   Crowcroft NS etal. The prevention and management of rabies. BMJ. 2015 Jan 14; 350:g7827.

56   Dixit R et al. Benefits of using heterologous polyclonal antibodies and potential applications  to  new  and  undertreated  infectious  pathogens.  Vaccine.   2016; 34(9):1152–1161.

57   Simani OE et al. Effect of HIV-1 exposure and antiretroviral treatment strategies in HIV-infected children on immunogenicity of vaccines during infancy. AIDS. 2014; 28(4):531–541.

58  Thisyakorn U etal. Immunologic and virologic evaluation of HIV-1-infected children after rabies vaccination.Vaccine. 2001;19(11-12):1534–1537.

59    Farquhar C et al. Immune responses to measles and tetanus vaccines among Ken- yan human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)-infected children pre- and post- highly  active  antiretroviral  therapy  and  revaccination.   Pediatr   Infect   Dis  J. 2009;28(4):295–299.

60   Pappaioanou M etal. Antibody response to preexposure human diploid-cell rabies vaccine given concurrently with chloroquine. New England Journal of Medicine. 1986;314(5):280–284.

61   Bernard KW etal. Pre-exposure rabies immunization with human diploid cell vac- cine: decreased antibody responses in persons immunized in developing countries. Am J Trop Med Hyg. 1985;34(3):633–647.

62   Madhusudana SN et al. Feasibility of reducing rabies immunoglobulin dosage for passive immunization against rabies: Results of in vitro and in vivo studies. Hum Vaccin Immunother. 2013; 9(9): 1914–1917.

63   Saesow  N  et  al. Diffusion  and  fate of intramuscularly injected human rabies immune globulin. Acta Trop. 2000 ;76: 289–292.

64  Wilde H etal. Worldwide rabies deaths prevention – A focus on the current inade- quacies in postexposure prophylaxis of animal bite victims. Vaccine. 2015;17:1–3.

65   Bharti OK etal. Injecting rabies immunoglobulin (RIG) into wounds only: A signifi- cant saving of lives and costly RIG. Hum Vaccin Immunother. 2017; 13(4):762–765.

66   Bharti OKetal. Local infiltration of rabies immunoglobulins without systemic intra- muscular administration: An alternative cost-effective approach for passive immu- nization against rabies. Hum Vaccin Immunother. 2016; 12(3):837–842.

67   Both L et al. Passive immunity in the prevention of rabies. Lancet Infect Dis. 2012; 12(5):397–407.

68  WHO Quality assurance of pharmaceuticals: a compendium of guidelines andrela- ted materials. Vol. 2, Good manufacturing practices and inspection. – 2nded, 2007.

69  Warrell M. Current rabies vaccines and prophylaxis schedules: Preventing rabies before and after exposure. Travel Med Infect Dis. 2012; 10:1–15.

70  WHO Modelling Rabies Consortium: Modelling the potential impact of improved pro- vision of rabies post-exposure prophylaxis in Gavi-eligible countries. [Submitted.]

71    Ponsich A et al. A prospective study on the incidence of dog bites and management in a rural Cambodian, rabies-endemic setting. Acta Trop. 2016;160:62–67.

72  WHO. Evidence to recommendation Table 1: time-and dose-sparing PEP regimens. Available    at     http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/rabies_ time_dose_pep_regimens.pdf, accessed April 2018.

73   One-week, 2-site ID regimen (Institut Pasteur du Cambodge regimen; 2-2-2-0-0); duration of entire PEP course: 7 days.

74  Two-week IM PEP regimen (4-dose Essen regimen; 1-1-1-1-0); duration of entire PEP course: between 14 and 28 days.

75  Three-week IM PEP regimen(Zagreb regimen; 2-0-1-0-1); duration of entire PEP course: 21 days.

76  WHO. Evidence to Recommendation Table 2: simplified administration of RIG as a part of PEP. Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/ rabies_simple_admin_rig_pep.pdf, accessed April 2018.

77  WHO. Evidence to recommendation Table 3: prioritization of RIG. Available at http:// www.who.int/immunization/policy/position_papers/rabies_prioritization_rig.pdf, accessed April 2018.

78  WHO. Evidence to recommendation Table 4: time and dose sparing PrEP. Available

http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/rabies_time_dose_spa- ring_prep.pdf, accessed April 2018.