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新的人类狂犬病疫苗正在研发中

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This entry is part 84 of 85 in the series 狂犬病疫苗/成大生物/成大速达

New human rabies vaccines in the pipeline

https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.08.039获取权利和内容

摘要

狂犬病在 150 多个国家/地区仍然流行。在 99% 的人类病例中，狂犬病病毒是由犬传播的。这种疾病几乎总是致命的，可以通过在接触患有狂犬病的动物之前和/或之后接种疫苗来预防。许多因素包括疫苗成本高、暴露后疫苗接种方案需要多剂疫苗的相对复杂性、在严重暴露的情况下必须与狂犬病免疫球蛋白相结合、缺乏医疗保健以及监测不足，导致每年估计有 59,000 人死于狂犬病。需要新的、更便宜的、免疫原性更强的狂犬病疫苗，同时加强监测和犬类狂犬病控制，以减少人类狂犬病的死亡人数。在这里，我们讨论了正在进行临床和临床前测试的新型狂犬病疫苗，并评估了它们取代现有疫苗的潜力。

 

关键字

暴露前预防（或 PrEP）
暴露后预防 （PEP）
狂犬病免疫球蛋白 （RIG）
保护相关性

1. 引言

尽管可以预防狂犬病病毒感染的疫苗在市场上有售，但狂犬病脑炎的死亡率几十年来或多或少保持稳定。人类狂犬病发生在全球 150 个国家/地区，每年造成约 59,000 人死亡；尽管由于发展中国家的漏报，实际数字被认为要高得多 [1]。大多数病例报告来自非洲和亚洲，约 40% 的死亡影响 14 岁以下的儿童。狂犬病最常见（超过 99% 的病例）由犬传播，尽管其他哺乳动物也传播狂犬病病毒；它们占人类狂犬病病例的不到 1%。

狂犬病病毒是 Lyssavirus 属的一员。Lyssaviruses 的所有 16 种都能够引起狂犬病，通常分为两大系统群。系统群 I 包括狂犬病病毒、Aravan 丽沙病毒、澳大利亚蝙蝠丽沙病毒、Bokeloh 丽沙病毒、Duvenhage 丽沙病毒、欧洲 bat-1 和 bat-2 丽沙病毒、伊尔库特丽沙病毒、苦盏丽沙病毒和 Gannoruwa 蝙蝠丽沙病毒，而拉各斯蝙蝠丽沙病毒、Mokola 丽沙病毒和 Shimoni 蝙蝠丽沙病毒属于系统群 II [2].另外三种 lyssavirus ， Ikoma lyssavirus， West Caucasian bat virus 和 Lleida bat lyssavirus 也被表征为不属于这两个定义的系统群。这些病毒中的大多数已在蝙蝠中被发现，并且蝙蝠已被提议作为所有 lyssavirus 的宿主宿主，只有狂犬病 lyssavirus 通常在陆生食肉动物中传播。现有的疫苗基于狂犬病丽沙病毒，可以预防 I 型丽沙病毒，但 I 型和 II 型病毒之间的抗原交叉反应性有限，无法针对后者提供可靠的保护 [3]、[4]。

狂犬病一旦出现症状，在 99.9% 的人类病例中是致命的，并且大多数人类幸存者保留了明显的神经系统后遗症。狂犬病病毒一旦通过受感染动物的唾液传播或通过接触受感染的组织传播，就会进入周围神经末梢，并通过轴突运输到达中枢神经系统 （CNS）。在 CNS 中，病毒复制，然后传回高度神经支配的组织，例如唾液腺，从那里可以传播给下一个受害者。人类狂犬病的潜伏期变化很大。平均而言，感染部位不适、发烧或全身虚弱等初始症状在接触后 3-6 周开始 [5]，然后迅速发展为全面感染，可能表现为狂暴或麻痹。狂暴狂犬病患者表现出焦虑、意识模糊、因吞咽问题而对水恐惧、激动和幻觉的症状，而麻痹性狂犬病患者则从上行性运动无力发展为昏迷 [6]。在大约 1-3% 的狂犬病病例中，潜伏期超过 6 个月，甚至可以延长数年[7]、[8]。

已经尝试了对症状性狂犬病的治疗，以及所谓的密尔沃基方案[9]，该方案涉及强化治疗，在此期间，患者被诱导昏迷的药物屏蔽神经刺激，据报道，少数患者的成功率有限。在大多数患者中，该方案 [10] 和其他实验性治疗，如抗病毒药物、高剂量干扰素 [11]、[12] 或中和抗体转移 [13] 可能会延长疾病，但不能避免死亡。

疾病可以通过疫苗预防。自 1885 年 Pasteur 和 Roux 的开创性工作确定，用受感染兔子的干燥神经组织进行免疫接种能够预防一名 9 岁男孩的疾病以来，狂犬病疫苗已经存在了一个多世纪，该男孩曾被患有狂犬病的犬袭击。从那时起，已经开发出安全有效的狂犬病疫苗。尽管如此，据估计，每年仍有数千人死于这种可怕的疾病，这种二分法背后的原因主要是社会经济 [14]。大多数处于危险中的人类在接触患有狂犬病的动物后不会接受 PEP，或者他们在没有 RIG 的情况下接受 PEP。狂犬病疫苗和 RIG 价格昂贵，前者必须反复接种。患者或其父母不仅要承担生物制品、医疗用品和治疗的费用，而且还要因反复前往医疗机构和损失工资而支付费用。缺乏对疾病和可能的暴露后行动的了解、缺乏对动物的监测和社会不稳定进一步导致了基本治疗的缺乏。

在狂犬病病毒暴露风险高的个体中，基于灭活纯化病毒的疫苗以免疫前 （PrEP） 方案接种。与减毒活疫苗相比，狂犬病疫苗的免疫原性不高，并且不含佐剂，因此需要接种 3 剂才能可靠地诱导中和抗体的保护性滴度。世界卫生组织 （WHO） [15] 已批准不同的方案，例如一周（第 0、3 和 7 天）双点皮内注射、两周、单部位肌内注射（第 0、3、7 天和第 14-28 天之间）和 3 周肌内注射（第 0 天 [2 个部位]、7 [一个部位] 和 21 [1 个部位] 疫苗接种。免疫记忆是持久的[16]，[17]因此，当已经接种疫苗的个体暴露于狂犬病病毒时，应接种一剂或两剂疫苗，根据WHO的规定，应在第0天和第3天在一个部位皮内注射，仅在第0天皮内注射四个部位，或在第0天和第3天肌肉注射一个部位[15].在未接种疫苗的个体中，接触狂犬病动物时，暴露的严重程度决定了疫苗是否必须与狂犬病免疫血清 （RIG） 联合使用。在舔舐或轻微抓伤的情况下，三种方案（5 剂和 4 剂方案，2-1-1 方案）被批准用于肌内暴露后预防 （PEP），一些国家已采用 2 点 4 剂皮内方案。在更具侵入性的暴露情况下，例如咬伤、舔舐粘膜或接触蝙蝠，疫苗需要与 RIG 联合使用；并且大部分 RIG 应浸润到伤口中，以防止病毒进一步传播。无论哪种情况，都需要彻底清洁伤口，以尽可能多地中和活病毒粒子 [15]。

2. 保护的相关性

对狂犬病病毒的保护 [18]、[19] 的相关性有明确的定义。 针对狂犬病病毒糖蛋白 [20] 的中和抗体是这种子弹状病毒的唯一表面蛋白，可以预防疾病。一般来说，滴度等于或高于 0.5 IU/ml 是血清转化的证据，被认为是保护性 [21]，但应谨慎看待这个数字 [22]。引起 lyssaviruses 的狂犬病是一组不同的病毒。可能需要更高的滴度（通常由基于狂犬病病毒的检测来确定）来可靠地预防抗原性与疫苗株更远的丽沙病毒。诱导免疫球蛋白类转换亲和成熟 B 细胞反应 [23]，[24] 需要 CD4 T 细胞的帮助。虽然尚未对狂犬病疫苗进行研究，但滤泡 T 帮助细胞最好地提供 B 细胞帮助，滤泡 T 帮助细胞位于淋巴组织的生发中心，为幼稚 B 细胞分化为长寿命抗体分泌细胞和记忆 B 细胞提供了重要线索 [25].患有遗传性或获得性 B 细胞或 CD4 T 细胞免疫缺陷的个体对狂犬病疫苗的反应不佳 [26]、[27]。对于这些患者，暴露后必须使用 RIG，接种疫苗后应检查滴度，如果滴度保持在 0.5 IU/ml 以下，则应额外接种疫苗 [28]。由于抗体滴度检测成本高昂，因此在资源贫乏的国家很少遵循该方案。++

3. 目前的狂犬病疫苗

早期的狂犬病疫苗是路易斯·巴斯德 （Louis Pasteur） 于 1885 年使用的疫苗的改良版本。它们在神经组织中产生，然后用苯酚灭活。对于 PEP，需要每天 14-21 次剂量才能诱导足够的抗体滴度。这些所谓的 Semple 疫苗的效力差异很大。由于 Semple 疫苗含有残留的神经组织神经系统并发症，例如神经病变，格林-巴利综合征、脑膜炎或脑炎很常见。神经组织狂犬病疫苗 （NTV），包括 Semple 和 Fuenzalida 狂犬病疫苗，后者在哺乳小鼠大脑中生长，因此髓鞘含量较低，仍在一些发展中国家使用 [29]。然而，WHO 不再推荐 NTV，它支持使用在细胞培养物或胚胎卵中生长的疫苗。对于 WHO 批准的疫苗，在胚胎鸭蛋或鸡蛋、原代鸡胚细胞、Vero 细胞或人二倍体细胞中生长的狂犬病病毒在收获时经过浓缩、纯化、灭活和冻干。测试效力，疫苗每次肌内注射剂量必须含有等于或大于 2.5 国际单位 [14]。

4. 未来的人类狂犬病疫苗

下一代人类疫苗通常是为了减少不良事件或提高现有疫苗的疗效而开发的。虽然早期的神经组织狂犬病疫苗具有高度反应原性，但目前的疫苗具有出色的安全性，并且很少发生严重的不良事件。现有的狂犬病疫苗非常有效，在适当使用狂犬病疫苗的情况下，已有疫苗失败的报道[30]，但非常罕见。经济因素，而不是对安全性或缺乏疗效的担忧，正在推动新型狂犬病疫苗的开发。降低成本并优先采用单一免疫接种方案对于扩大暴露前预防 （PrEP） 并允许将其纳入高度流行地区的儿童免疫计划特别有价值。更广泛使用的 PrEP 的有效性已在秘鲁得到验证 [31]。该国通过将狂犬病疫苗纳入常规儿童免疫接种计划，成功地阻止了亚马逊儿童中吸血蝙蝠传播的狂犬病发病率不断上升[31]。然而，目前使用狂犬病疫苗治疗儿童暴露前预防并不划算[32]，因此需要开发更便宜、免疫原性更强的单剂疫苗，这些疫苗稳定且不需要冷链储存，可以优先口服或无针给药[33]。

相同的狂犬病疫苗用于 PrEP 和 PEP。PrEP 旨在诱导狂犬病病毒中和抗体和免疫记忆的持续滴度。PEP 的目标是刺激潜在暴露后的快速中和抗体反应。由 IgM 组成的初始短寿命抗体反应在生发中心外发展，并且独立于 T 细胞帮助。中和 IgM 抗体在几天内出现，正如对小鼠的研究表明的那样，可能有助于保护 [34]。诱导持续亲和成熟的 IgG 中和抗体反应和记忆 B 细胞需要更长的时间，但对 PrEP 至关重要。因此，有人可能会争辩说，应该开发不同的疫苗来满足 PrEP 与 PEP 的需求。 基于编码狂犬病病毒糖蛋白的基因序列的亚单位疫苗在单次给药后可能依赖于递送载体诱导有效且持续的抗体和记忆 B 细胞反应 [35]。基因疫苗首先进入细胞、被转录和翻译并产生足够的蛋白质来诱导免疫反应需要时间。因此，虽然基因疫苗非常适合 PrEP，但不应为 PEP 开发。另一方面，佐剂狂犬病疫苗、基于转基因狂犬病病毒或蛋白质疫苗的疫苗适用于 PEP。

5. 蛋白质疫苗

狂犬病病毒糖蛋白在病毒粒子表面组装为同源三聚体蛋白，大多数抗原位点是构象表位，依赖于正确的四级蛋白结构 [36]。生产具有正确结构的具有成本效益的基于蛋白质的疫苗仍然是一个挑战，尤其是在丽沙病毒糖蛋白的晶体结构仍不确定的情况下。然而，已经探索了许多表达系统。基于人胚胎肾（HEK）293 [37]、婴儿仓鼠肾（BHK）-21 [38]或中国仓鼠卵巢（CHO）[39]细胞系的哺乳动物表达系统已经进行了测试，取得了不同的成功；根据细胞底物和培养条件，它们显示出不同的糖基化模式[40].基于重组杆状病毒 [41] 或转染的黑腹果蝇 Schneider 2 细胞 [42] 的昆虫细胞表达系统往往对高产量蛋白质表达更有效，但它们通常会添加添加岩藻糖和木糖的较短的聚糖残留。酵母表达系统也因其糖基化而具有成本效益，其中仅包含聚糖的甘露糖与哺乳动物细胞的糖基化非常不同，因此酵母来源的狂犬病病毒糖蛋白的免疫原性很差[43]。狂犬病病毒糖蛋白也已由西红柿 [44]、胡萝卜 [45]、玉米 [46] 等植物表达，并打算最终开发出可食用的狂犬病疫苗。在植物中生产外源蛋白具有成本效益，但受到纯化问题的阻碍。后者不会影响食用疫苗，但迄今为止，通过口服植物来源狂犬病病毒糖蛋白免疫所引发的免疫反应是可变的，通常低于实现可靠保护所需的免疫反应[47]。 印度古吉拉特邦 CPL Biologicals 生产的一种蛋白质纳米颗粒疫苗目前正在印度 （https://biospectrumasia.com/article/pdf/9246） 的健康志愿者中进行 III 期测试。该疫苗基于重组杆状病毒衍生的糖蛋白，该糖蛋白经过修饰可自组装成纳米颗粒。没有关于疫苗在 I/II 期试验中性能的信息。尽管蛋白质疫苗是安全的，但它们可能没有成本效益。它们需要大量纯化并添加佐剂。临床前模型中的实验表明，它们的免疫原性不足以实现 1 剂方案。

6. 含佐剂的狂犬病疫苗

佐剂通过所谓的危险信号来增强免疫反应，这些信号驱动未成熟的树突状细胞成熟为专业的抗原呈递细胞，或通过提供延长抗原呈递的抗原贮库。明矾是最常用的佐剂，不会增加对狂犬病疫苗的免疫反应[48]。基于 Toll 样受体 （TLR） 配体的第二代佐剂似乎表现更好 [49]。一种名为 PIKA 疫苗的含佐剂狂犬病疫苗，由 Rabipur 和一种基于聚肌苷-聚胞苷酸的 TLR-3 激活佐剂组成，已经完成了 II 期临床试验 [50]。该疫苗以加速方案给药，第 0 天 2 剂，第 3 天 2 剂，第 7 天 1 剂，与常规第 0、3、7 和 14 天方案的 Rabipur 相比。PIKA 疫苗耐受性良好。抗体滴度 ≥0.5 IU/ml 比无佐剂疫苗增加得更快。总体而言，该试验显示 PIKA 疫苗与目前使用的狂犬病疫苗的疗效相当。需要更大规模的试验来评估佐剂疫苗是否可靠地加速狂犬病病毒中和抗体保护性滴度的出现，这将对 PEP 非常有利。其他佐剂已与狂犬病疫苗联合进行临床前测试，总体结果表明，它们允许节省剂量 [51]、[52]、[53]。

7. 转基因狂犬病病毒

狂犬病病毒可以通过基因工程进行修饰[54]。编码磷蛋白 [55] 或基质蛋白 [56] 的基因等基因可以被删除，从而减弱病毒。具有此类缺失的狂犬病病毒不会在动物（包括具有免疫缺陷的动物）中复制，因此可能是安全的。基质蛋白缺失的狂犬病病毒比磷蛋白缺失或灭活野生型病毒的病毒更具免疫原性[57]。尽管有如此有希望的免疫原性数据，但与野生型病毒相比，修饰后的病毒在细胞培养中的生长活力较低，这可能会引发生产问题并增加疫苗成本。此外，公众对狂犬病活疫苗的接受度可能有限。除了使用缺失突变体外，还开发了携带两个或三个糖蛋白基因拷贝的疫苗病毒[58]。在小鼠研究中，与野生型病毒相比，灭活病毒显示出更高的免疫原性。如果这些病毒的生长允许大规模生产，则可以探索用于 PrEP。

8. 基因疫苗

基因疫苗可分为 RNA 疫苗、DNA 疫苗和病毒载体疫苗。它们的共同点是转移的是基因而不是蛋白质抗原。在 RNA 或 DNA 疫苗的情况下，该基因仅编码狂犬病病毒抗原，这与病毒载体不同，这会导致高度集中的免疫反应，病毒载体也会诱导 T 细胞和 B 细胞对基因载体的抗原的反应。不同类型基因疫苗的接种取决于疫苗携带者。病毒载体通常与特定的细胞表面受体结合，因此很容易内化。然而，先前自然感染诱导的针对病毒载体的预先存在的中和抗体会严重抑制它们对转基因产物的摄取和免疫反应[59]，[60]。同样，病毒载体不应重复给药，因为第一次免疫诱导的载体中和抗体会影响后续加强的有效性。这不是 RNA 或 DNA 疫苗的问题。RNA 或 DNA 疫苗跨细胞膜的转移效率相当低，但可以通过各种物理或化学方法实现 [61]。

9. RNA 疫苗

一项使用表达狂犬病病毒糖蛋白的 RNA 狂犬病疫苗（称为 CV7201）的临床 I 期试验在健康成年志愿者中测试了三剂方案。疫苗耐受性良好，但并非所有接种疫苗的个体都达到抗体的保护性滴度，接种后一年滴度下降，并且在额外加强后未能在所有参与者中增加 [62]。因此，RNA 疫苗明显不如市售疫苗。

10. DNA 疫苗

多项临床前试验表明，给予小鼠 [63]、[64]、[65] 或猴子 [66]、[67]、[68] 的 DNA 疫苗可在 PrEP 甚至 PEP 方案中预防狂犬病病毒。针对狂犬病以外疾病的 DNA 疫苗已在多项 I 期和 II 期试验中进行了测试，并取得了不同的成功。在II.b期研究中，测试了由DNA疫苗初免和腺病毒载体加强接种的初免加强方案来预防HIV-1感染，但未能达到终点，因此提前停止[69]。安斯泰来 （Astellas） 的另一项 CMV 疫苗 III 期试验也失败了（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01877655）。在有希望的 II 期结果之后 [70] 已经启动了另一项 III 期试验，使用一种治疗性 DNA 疫苗治疗性 DNA 疫苗。该疫苗是通过电穿孔递送的，应该指出的是，它的目的是诱导 T 细胞反应，而不是需要靶向 B 细胞的狂犬病 DNA 疫苗。

到目前为止，总体可用的临床数据表明，DNA 疫苗在人类中的免疫原性很差。这部分可以通过改进的递送方法（如电穿孔）来克服。在发展中国家使用此类设备是否实用还有待探索。

11. 病毒载体疫苗

在不同类型的病毒载体疫苗中，最安全、最具免疫原性的是基于 E1 缺失的腺病毒 [71]。腺病毒载体是安全的，因为 E1 缺失会使它们具有复制缺陷。与其他病毒载体相比，它们具有极强的免疫原性有几个潜在原因。E1 缺失减少了病毒抗原的转录，而不会影响转基因产物的表达，转基因产物通常受到有效、普遍有效的启动子的控制。这主要将免疫反应集中在转基因产物上，而不是疫苗载体的抗原上。腺病毒载体不溶细胞，它们以转录活性形式以低水平持续很长时间，从而不断为免疫系统提供内部增强。因此，对腺病毒载体的免疫反应在很长一段时间内保持稳定 [72]。非人血清型已被矢量化 [73]，这避免了预先存在的针对疫苗载体的中和抗体对疫苗效力的潜在抑制 [74]。在非人灵长类动物中，表达狂犬病病毒糖蛋白的腺病毒载体在单次给药后可诱导中和抗体的持久保护性滴度[35]，[75]。由于腺病毒以转录活性形式存在，尽管剂量较低，但抗体滴度是持续的 [72]。已经开发出无需冷链的储存方法，促进了此类疫苗在资源匮乏国家的使用[76]。据估计，在大规模生产后，单剂腺病毒狂犬病疫苗的成本将明显低于传统狂犬病疫苗的 3 剂疗程 [77]。反过来，这将允许它们在高度流行地区的儿童免疫计划中使用。

已经探索了其他重组病毒载体。它们要么反应原性太强，要么缺乏疗效，要么需要初免-加强方案。此外，它们中的大多数尚未作为疫苗载体进行临床测试，因此尚不清楚是否可以实现满足监管要求的放大、纯化和放行测试方法。痘病毒载体已在实验动物中进行了广泛的测试[78]、[79]、[80]、[81]。它们的免疫原性低于腺病毒载体[82]，这可能部分与对疫苗载体的众多抗原的有效免疫应答抑制对转基因产物的免疫应答有关。基于牛痘病毒的痘病毒载体也具有反应原性[83]，而基于更减毒的痘病毒载体（如改良安卡拉牛痘）缺乏疗效[81]。一种基于副流感病毒的狂犬病疫苗如果在初免-加强方案中接种两次，则对小鼠有效；未探讨单剂量方案[84]。在高剂量新城疫病毒 （NDV） 狂犬病疫苗的单次免疫接种中观察到对犬的持久保护 [85]。NDV 对鸟类具有高度致病性，可传染给人类；重组 NDV 在任一物种中的潜在毒性都需要进一步探索。单剂量表达狂犬病病毒糖蛋白的减毒伪狂犬病病毒在犬体内诱导了中和抗体 [86]。该研究没有评估对攻击的保护作用。

12. 总结

需要下一代人类狂犬病疫苗来降低 PrEP 和 PEP 的成本和剂量数量。为这两种应用开发不同的疫苗平台可能是有利的，因为每种应用对最佳保护性免疫反应都有其独特的要求。对于诱导长寿命狂犬病病毒中和抗体和单剂后持续记忆 B 细胞反应的 PrEP 疫苗，需要复制缺陷型腺病毒载体可能满足这些要求。目前还没有即将推出的人类狂犬病疫苗平台，已在相关动物模型（如非人类灵长类动物）中进行临床前证明，以加速 PEP 抗体的产生，并允许减少疫苗剂量和潜在的 RIG。临床疾病发作后，仍需要进一步的工具来防止狂犬病复制。

关于狂犬病病毒、流行病学、诊断、预防和管理的综述：参见Fooks等人在Nature Reviews Disease Primers[87]中。

利益冲突声明

没有人宣布。

引用


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  1. 老师你好，我想问一下
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  2. 孟博士您好！我想问你一个小问题，我在21年10月份接种了全程5针狂犬病疫苗，打的是液体狂犬病疫苗，然后在24年10月份接种了两针狂犬疫苗加强针，打的是冻干狂犬病疫苗，
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    2.这个液体狂犬疫苗和冻干狂犬疫苗区别大吗？

  3. 尊敬的孟博士，新年好，祝您事事顺心，安康幸福！！！！！！
    打扰您了，以下有几个困惑，真的恳求您给与科学、严谨、专业的指点迷津！！！！！！

    我在15年前在本市疾控中心打了全程五针狂犬疫苗，当时该疾控中心的狂犬疫苗直接拿出包装盒统一堆放在透明玻璃的冰箱里，我担心由于该疾控中心在下班后打开紫外线灯，紫外线直接照在裸露的狂犬疫苗上导致狂犬疫苗失效，但我当时打完全程后在该疾控中心测了抗体是阳性的，并且不久后在武生所由郑新雄老师检测中和抗体为28.9IU，然后3年后我又在另外一家狂犬门诊按照0,3,7,10天加强了4针狂犬疫苗，并15天后测得中和抗体为47.2IU，2024年10月初，我又加强了2针狂犬疫苗……

    问题1，请问该疾控中心把狂犬疫苗直接暴露在紫外线里，会不会导致狂犬疫苗失效？！为什么我在该疾控中心打完全程后测得阳性并在武生所测得中和抗体28.9IU？！

    问题2，请问3年后我又在另外一家狂犬门诊按照0,3,7,10加强了4针狂犬疫苗，请问这样的打法算不算暴露前预防？！请问狂犬疫苗暴露前预防是怎样的打法？（PS：当时打完4针后测得中和抗体47.2IU）

    问题3，今天我穿着拖鞋踩到新鲜的狗屎，脚上有伤口，请问狗屎会传播狂犬病么，我还要去加强？！

    问题4，有个私下问题： 您一直在武生所高就，怎么当下总是看到您为成大速达狂犬疫苗代言？！
    打扰您了，真的万分感谢您！！！！！！

    1. 1.没有失效。免疫效果很好，有抗体，真是正常的。
      2.是过量加强；
      3.暴露前 可以采取，0,3,7接种共3剂；
      4.狗屎有狂犬病毒的概率极低；就你的情况，可以不用加强；
      5.我加强用成大速达疫苗；至于你打哪家疫苗，你自己决定。成大速达相关资料，包括批签发数量、质量以及远销海外这些信息你可以自己查找资料。

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