病例报告：狂犬病幸存者长期随访中的神经功能恢复与血清学反应

摘要

一名18岁的女孩在被一只流浪狗咬伤20天后出现头痛、呕吐、构音障碍、复视和不自主运动等症状。那只狗被她邻居打死了。她在就诊前接种了三剂狂犬病疫苗和一剂狂犬病免疫球蛋白（RVIG）。根据血清和脑脊液中狂犬病病毒中和抗体（RVNA）水平四倍升高，结合狗咬病史和正常的磁共振成像（MRI），确诊为狂犬病。在支持性治疗和经验性地使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）后，她的病情在几个月内有所改善。在她五年后的最后一次医院访问时，她已经能够独立生活，仅有轻微持续的构音障碍。这是我们所追踪的最长时间的狂犬病幸存者病例之一，我们经验性地使用了IVIG，并能够证明脑脊液中RVNA水平的下降，并验证了五年来的稳定神经功能恢复。

关键词

狂犬病，恢复，幸存者，静脉注射免疫球蛋白，脑脊液，血清学

病例报告

一名18岁的女孩在20天前被一只狗咬伤右臂和前臂，随后出现一周的发热、头痛、言语不清、复视和平衡丧失。她在咬伤后几小时内接受了伤口护理、狂犬病疫苗（ARV）和狂犬病病毒免疫球蛋白（RVIG）治疗。她表现烦躁，出现双侧外直肌麻痹、扫描状言语和不自主运动。其余体格检查和神经系统检查未见异常。

考虑了并发狂犬病的病毒性脑炎和疫苗诱导的脱髓鞘的鉴别诊断。脑脊液（CSF）分析显示蛋白质和葡萄糖水平正常，无细胞增多。MRI大脑和脊髓未见异常。为了检测狂犬病抗原，进行了项部皮肤活检，并送检CSF以检测狂犬病病毒RNA和中和抗体（RVNA）。开始进行支持性治疗、鼻胃管喂养以及静脉注射甲泼尼龙15毫克/公斤/天和阿昔洛韦500毫克每8小时一次，但她的神经系统状况未见改善。她变得更加孤僻，触摸时易烦躁，但未出现恐水症。CSF报告显示RVNA高滴度。一周后进行的重复CSF检查显示配对血清中抗体滴度增加了四倍以上。因此，尽管CSF和项部皮肤活检的抗原检测呈阴性，狂犬病的诊断仍得到确认（表1）。停用类固醇和阿昔洛韦。

表1. 我们患者的临床特征、血清随访及结果。

整个过程中生命体征和基本实验室检查均正常。然而，进一步出现定向力障碍。需要镇静时使用静脉注射劳拉西泮作为负荷剂量0.04毫克/公斤，随后每天0.02毫克/公斤。即使在入院三周后也没有观察到她的神经状况有所改善，因此开始给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG），剂量为每天每公斤400毫克，持续五天。在IVIG给药一周后观察到她的意识状况逐渐改善。她开始说话含混不清并开始表现出明显的情绪波动。外直肌麻痹消失。重要的构音障碍、情绪波动和不自主运动在入院70天后出院时依然存在。

她作为门诊病人被定期随访了五年。在随访期间观察到的稳定的神经改善以及脑脊液和血清中RVNA水平的相应下降在表1中描述。在她最后一次到医院就诊时，发现她在体力上是独立的，有轻微的构音障碍。未观察到其他神经损伤。

讨论

尽管狂犬病几乎总是致命的，但也有报道称有幸存者。自1972年以来，已有完全康复的病例被报道，截至2019年，文献中记录了14名幸存者。大多数幸存者存在认知障碍、共济失调、构音障碍和颅神经麻痹，采用保守治疗。其中10/14名幸存者体内可检测到狂犬病毒核糖核酸（RVNA），但没有狂犬病毒RNA，就像我们的病例一样。¹ 对小鼠进行的研究发现，RVNA是清除已建立狂犬病感染的绝对必要条件。² 由于狂犬病患者的血脑屏障（BBB）在病程后期相对完整，通过疫苗接种被动给予的RVNA可能在周围环境中中和病毒，但无法穿过BBB，因此仅在狂犬病感染的早期阶段有用。来自外周淋巴组织的激活病毒特异性免疫细胞需要中枢神经系统（CNS）常驻细胞的帮助来穿过BBB，以促进病毒从大脑清除。这种由CNS常驻细胞进行的先天反应在自然感染中发生，但通过疫苗接种不会发生。³ 一些狂犬病幸存者可能通过血脑屏障的破损从CNS清除了病毒，从而促进免疫效应细胞进入CNS。这一点通过不同血清学方法检测到狂犬病幸存者的脑脊液中有升高的RVNA水平得到证实，主要是通过快速荧光灶抑制试验（RFFIT）。在这些患者中，高滴度的RVNA与可检测到的病毒RNA之间似乎存在负相关关系。

我们的患者是随访时间最长的狂犬病幸存者之一，脑脊液中的狂犬病毒核糖核蛋白（RVNA）滴度显著下降，这与她逐渐恢复的神经功能相关。所谓的“密尔沃基协议”据称有助于一名狂犬病患者的康复，但进一步研究并未发现其有益。由于没有批准用于人类狂犬病的管理协议，我们使用静脉注射免疫球蛋白的决定是经验性的，其康复可能归因于一个迄今为止未被认识的机制，假定该机制能增强宿主免疫反应，从而逆转神经功能障碍。

作者利益冲突声明

作者没有就本研究的调查、作者身份和/或发表文章的利益冲突进行声明。

资助信息

作者没有因本研究的调查、作者身份和/或发表文章而获得任何经济支持。

ORCID ID

Abdoul Hamide ID https://orcid.org/0000-0002-2878-7226

参考文献

Hamide, A., Kaliyappan, A., Mani, R. S., & Krishnamurthy, A. (2021). Neurological recovery with serological response in a rabies survivor on long-term follow-up. Tropical Doctor, 51(3), 455–457.

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