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评估新的狂犬病暴露后预防(PEP)方案或疫苗

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Evaluating new rabies post-exposure prophylaxis (PEP) regimens or vaccines

摘要

人类狂犬病疫苗的发展从 1885 年在路易斯·巴斯德 （Louis Pasteur） 在场的情况下生产的第一种粗制神经组织疫苗开始发生了巨大变化。新的细胞培养技术使生产高效且耐受性良好的狂犬病疫苗成为可能，从而减少了在暴露后挽救人类生命所需的剂量和剂量。然而，这些强效疫苗对于许多每天生活在暴露风险中的患者来说仍然负担不起。暴露后预防 （PEP） 的成本不仅与狂犬病生物制剂和设备的直接成本有关，还与患者因旅行、工作时间损失（收入损失）和在 PEP 方案需要完成期间的住宿而产生的间接成本有关。本文总结了 SAGE 工作组和 WHO 人员在推荐新的一周皮内注射的评估过程中审查的特定标准 接种疫苗狂犬病暴露后预防方案 （2-2-2-0-0）。这些标准包括：成本效益;剂量数的评估;接种疫苗后的血清转化、疗效、安全性和患者随访。

关键词

狂犬病疫苗
暴露后预防
IPC PEP方案
疫苗评估

1. 介绍

狂犬病是一种急性脑炎，由弹状病毒科 Lyssavirus 属病毒感染引起。全球超过 99% 的人类狂犬病死亡发生在亚洲和非洲，死于被感染的狗咬伤 [1]、[2]、[3]。狂犬病是所有已知传染病中病死率最高的，一旦出现临床症状，死亡几乎总是不可避免的 [3]。在人类中，从感染到临床疾病的潜伏期平均在 15 到 90 天之间。因此，即使在暴露后发生后，也可以通过及时有效的暴露后预防 （PEP） 来预防人类临床狂犬病，包括：有效清洗暴露期间发生的所有伤口;如有指征，应接种狂犬病免疫球蛋白 （RIG）;以及根据国家指南和 WHO 建议接种有效的狂犬病疫苗 [4]。
WHO 对基于循证方法的疫苗临床评估方案有具体指南[5]。几十年来，世界卫生组织 （WHO） 审查、更新和推荐了暴露前疫苗接种 （PreP） 和暴露后预防 （PEP） 的疫苗接种方案，以预防人类狂犬病 [4]、[6]、[7]、[8]、[9].对这些 WHO 建议的修订和更新基于临床数据，这些数据已经过狂犬病领域专家组的审查和严格分析。发布新的和/或更新的 WHO 建议，在线访问，在国家层面进一步采用所有新的更新和/或更改是每个国家负责疫苗接种方案的领导机构的责任。

2. 狂犬病疫苗方案变更的历史

从历史上看，狂犬病疫苗是第三种开发的疫苗，由于路易斯·巴斯德和他的同事在 1885 年成功为前两名高危患者约瑟夫·迈斯特和后来的让-巴蒂斯特·朱皮勒接种了他们新开发的狂犬病减毒活疫苗后，在疫苗开发中流传了惊人的消息[10]， [11]. 巴斯德和他的同事因此发起了第一个预防人类狂犬病的 PEP。这些早期的 PEP 方案包括在 12 天或更长时间内进行多达 40 次注射 [11]。直到今天，在开发新的和改进的人用狂犬病疫苗和疫苗方案的每个阶段，多次注射狂犬病 PEP 的使用一直持续到今天。Wu 等人发表了一篇关于人类狂犬病疫苗开发的优秀综述 [12]。简而言之，1885 年开发并首次使用的巴斯德疫苗由 Fermi、Semple 等人改进，使用苯酚部分或全部灭活神经组织中产生的活病毒，避免医源性感染 [13]。然而，这两种疫苗都需要在至少 14 天内每天注射。已有因髓鞘蛋白导致瘫痪的病例，或因疫苗中残留的活狂犬病病毒导致医源性狂犬病的病例[14]。在一个国家，仍在生产羊脑疫苗并用于为患者接种疫苗 [15]。Fuenzalida 和他的同事在新生小鼠中开发了一种改进的神经组织狂犬病疫苗，该疫苗仍然需要在较长时间内多次注射。尽管 Fuenzalida 疫苗的不良反应发生率较低，但当它们发生时，它们通常更严重 [14]、[16]。在 1930 年代，病毒学家从在动物脑组织中生产狂犬病疫苗转向 在胚胎卵中生产。由于抗原性低的问题，第一批鸭胚胎疫苗 （DEV） 今天已不再使用。先进的技术提高了胚胎蛋中产生的狂犬病疫苗的纯度、效力和均匀性，并且已经使用这项技术生产了几种高效和高纯度的狂犬病疫苗 [17]、[18]。现代禽类疫苗的生产工艺使制造商能够去除几乎所有的鸡蛋蛋白和髓鞘，从而提供高度纯化的产品。现代、高纯度的人狂犬病疫苗是在多种高度纯化的细胞培养系统中生产的，已经使用了三十多年，安全性和有效性有据可查 [17]、[19]、[20]、[21]。这些高度纯化的蛋基和细胞培养人狂犬病疫苗 （CCEV） 在临床有效性上相当，因此使用与推荐的相同的 PEP 方案进行接种世卫组织 [4]。CCEV 最初是通过三角肌或小儿童大腿的深部肌肉注射给药，在 90 天内连续注射 6 次。然而，随着新的临床证据的出现，第 6 剂被取消，并推荐了五剂 （Essen） 方案，其中第 0、3、7、14 和 28 天每天接种一瓶疫苗。新的 IM PEP 方案在 14-21 天的时间内进一步减少到 4 剂 [22]、[23]、[24]。第一种 4 剂 PEP 方案（Zagreb）为第 0 天 2 剂，第 7 天和第 21 天各 1 剂 [22]。第二种 4 剂 PEP 方案只是在 Essen 方案的第 28 天降低了剂量 [24]。CCEV 的短缺和疫苗的高成本导致使用皮内注射 （ID） 治疗 PEP 的临床试验 [25]、[26]、[27]。最初的 ID PEP 方案在 90 天内给药，但随着临床证据的积累，ID 方案逐渐减少到在 28-30 天内进行的一系列注射，每组的三角肌区域进行两次 0.1 mL 的 ID 注射 [28]。随着时间的推移，已经开发了几种 ID PEP 方案，并已被证明非常有效 [4]、[25]、[28]、[29]、[30]。
PEP 的大部分经济负担与与购买医疗相关的间接成本有关，包括：多次前往抗狂犬病诊所接受治疗;因需要旅行而造成的工资或收入损失;与前往抗狂犬病诊所相关的食物和住宿 [31]、[32]。因此，除了偏远地区可用疫苗的稀缺性外，获得 PEP 的费用也是继续努力减轻全球人类狂犬病负担的一个严重问题。为了确定是否可以安全地减少 PEP 方案，而不会增加暴露患者的风险，SAGE 于 2016 年成立了狂犬病和疫苗专家工作组 （SAGE-WG），以审查现有的临床和经济数据。以下综述简要总结了 SAGE-WG 和 WHO 人员评估并因此获得 SAGE 批准的标准，以更新《2018 年 WHO 狂犬病立场文件》中目前推荐的 PEP 方案 [4]。

3. 标准评估

WHO 和欧洲药品管理局提供了疫苗临床评估指南 [33]、[34]。SAGE-WG 对新 PEP 方案的评估考虑了其中许多标准，包括：评估就诊次数和所需剂量;接种疫苗后血清转换;证实暴露后疫苗方案的有效性;疫苗方案的安全性;PEP 后的患者随访;患者类型广泛;与其他 PEP 方案相比，成本效益。
随着时间的推移，已经推荐和改变了各种疫苗接种计划，部分基于改进的疫苗免疫原性和临床经验。随着更有效的疫苗的开发，可以减少 PEP 的推荐剂量 [21]、[35]、[36]、[37]。已经证明，ID PEP 能够实现与 IM PEP 相当的免疫反应，同时使用较少的疫苗，从而降低 PEP 的成本 [38]。在不增加疾病风险的情况下，减少 PEP 所需的持续时间和剂量数量，不仅会降低直接成本（减少疫苗和消耗品的使用），还会减少所需的疫苗接种次数，从而降低间接成本（重复旅行、住宿和收入损失）[31]，[39]。
对暴露患者的实时狂犬病研究是独一无二的。尽管狂犬病动物咬伤后的狂犬病病毒 （RABV） 传播并不稳定，但一旦临床症状明显，几乎可以肯定死亡。因此，WHO 建议每位暴露于疑似狂犬病动物的患者都应寻求治疗 [40]。 与现有疫苗或方案相比，与现有疫苗或方案相关的风险禁止对新疫苗或方案进行对照临床试验，考虑到清洁和消毒不完善或伤口狂犬病免疫球蛋白 （RIG） 浸润，这在发展中国家，尤其是农村地区很常见 [31]，[39]。
下面，我们研究了评估新疫苗或方案的方法学替代方案和需要考虑的要点。重要的是要记住，本文仅考虑每肌内注射剂量效力为 ≥2.5 国际单位 （IU） 的 CCEV [40]。据了解，只有在 I 期研究确定了健康志愿者的安全性后，才应进行临床研究 [41]。

4. 血清学研究

血清学研究可以使用推荐的方案进行，并且对人类志愿者（疗效研究）或被疑似或确诊患有狂犬病的动物咬伤的患者（有效性研究）几乎没有风险。接种疫苗后的血清转化被视为患者会产生狂犬病病毒中和抗体的证据。中和抗体被认为是保护暴露患者免于狂犬病发展的关键因素 [42]。接种疫苗后第 14天的血清学滴度为 ≥0.5IU 被认为是患者在接种狂犬病疫苗后出现免疫反应的证据。为了证明被分析的抗体是“中和”而不是简单的“结合”，使用中和测定来评估疫苗接种后抗体的存在。WHO 常规使用和推荐的两种中和试验是快速荧光聚焦抑制试验 （RFFIT） 和荧光抗体病毒中和试验 （FAVN）。抗体峰值的高度不是反应持续时间的既定指标，可能在临床上无关紧要。几项临床研究报告称，在最初施用 PreP 或 PEP 后多年至数十年后，加强针后会出现快速的记忆记忆反应，这表明初次疫苗接种（PreP 或 PEP）后的记忆细胞持续时间非常长[43]、[44]、[45]、[46]、[47].此外，对暴露患者进行 PEP 的主要目的是在生理上可能的情况下尽快预防疾病，而不是在再次暴露的情况下保持可测量的抗体滴度数十年。
血清学研究只是采用新疫苗或方案的总体要求的一部分。从泰国红十字会 （TRC） ID PEP 方案 （2-2-2-0-2） 转向柬埔寨巴斯德研究所 （IPC） ID PEP 方案 （2-2-2） 的过程中，评估了更多的临床数据 [4]、[48]。

5. 有效性的临床证明

5.1. 随机临床试验

通常认为，针对潜在或确诊 RABV 暴露患者的随机临床试验 （RCT） 能提供最有力的临床有效性证据 [49]。至关重要的是，在狂犬病 PEP 试验中，所有进行的临床试验都要遵守良好临床实践 （GCP），包括伦理批准和知情同意，并且绝不反对安慰剂 [50]。RCT 将患者随机分配到已建立或新的干预组，以最佳方式使患者和临床医生对治疗分配施盲。从方法学的角度来看，如果剂量数或体积不同，患者和临床医生可能会对正在使用的疫苗不知情，但不会对所使用的方案不知情。更重要的是，如果已批准的方案已经对这种致命疾病有效，那么出于伦理原因，RCT 可能不是提供新型狂犬病疫苗或方案非劣效性的第一个证据的最佳解决方案[51]、[52]。拟议的新方案必须具有既定的对照疫苗和方案。任何新的方案评估是否应包括针对所有患者的 RIG 或仅纳入该国可用的 RIG 仍然是一个激烈争论的问题 [53]、[54]。所有临床试验都应在 https://clinicaltrials.gov/ 网站上注册。

5.2. 病例对照研究

病例对照研究提供了强大且具有成本效益的研究设计 [49]。然而，他们需要将病例与一个或多个对照进行比较，检查狂犬病死亡与一种或另一种疫苗方案的关联。除非在未完成者中通过多中心合作研究进行，否则这可能意味着需要在研究的上游采用新疫苗或拟议的方案。因此，病例对照研究不能证明初始实施的合理性，尽管它可能作为下游确认研究的一部分有用。

5.3. 观察患者队列

目前，在进行 RCT 之前，观察数据可能是评估狂犬病疫苗或 PEP 方案变化的最有说服力和道德的方法。通过一些方法学预防措施，队列研究可以带来一定程度的可信度结果，这与许多RCT相匹配[49]。一些研究可能对现有数据和记录进行，例如对未完成者进行的“自然实验”研究，这是一个非常重要的数据来源，尤其是在由于个人原因或经济或地理限制而未完成 PEP 方案的患者中 [48]。因此，强烈建议建立一个电子数据库来记录连续寻求护理的患者、记录伤口、咬伤动物的状态和患者接触。在采用新方案后，可以在后验进行 RCT 以验证疗效和安全性。此类研究需要对这些常规收集的数据进行大量临时资金，在随机对照试验的情况下更是如此。

5.4. 操作方面

理论上，所有哺乳动物都可以传播狂犬病，但高达 99% 的人类狂犬病病例是由于接触受感染的狗而发生的 [4]。因此，研究仅通过检查严重（III 类）狗咬伤来标准化暴露和最高传播风险是合乎逻辑的。狂犬病暴露可以通过在咬人的狗被人道安乐死或死亡后对其进行病毒学检测来确认[55]。作为验证研究的一部分，证明咬人的动物被可靠的实验室确认为狂犬病具有重要价值。
在现实生活中的患者中进行的评估，无论是临床评估还是血清学评估，都提供了最有价值的信息，而不仅仅是在健康的年轻受试者中进行。通过选择包括不同年龄和性别参与者的真实患者队列，可以确定体重指数不同的患者的免疫反应是否存在差异 [56]、[57]。孕妇和有合并症或治疗的患者不应被排除在外 [58]、[59]、[60]、[61]、[62]。为了患者安全和研究，必须定期实施几个简单的工具。必须实施狂犬病综合警戒系统，尤其是在采用新方案或疫苗之后。应在接受 PEP 后6个月或更长时间联系患者，以评估疫苗的有效性。

5.5. 样本量

试验的样本量和持续时间必须根据所考虑的终点进行充分证明。研究效力应在研究前根据 III 类暴露于确诊狂犬病狗的患者人数和预期死亡人数计算。暴露于疑似患有狂犬病的患者将有助于评估现实生活情况，但验证研究必须包括足够多的暴露于确诊患有狂犬病的患者。在以往对新疫苗方案的评估中，共纳入 100 名患者。这个数字似乎令人满意，但如果知道及时和充分的 PEP 后仍会发生的狂犬病死亡人数约为 1/1000 [48]，则可能无法达到临床评估的患者数量。一旦结果被记录下来，就应该提交到参考期刊上发表。
当事件数量（狂犬病死亡）很少时，贝叶斯和建模方法可能有助于估计疫苗的有效性[64]。可以在个人、集体和地理层面衡量结果和风险因素之间的关联。在评估简化方案与既定方案时，可以使用非参数单侧统计检验。Logistic 回归用于估计新方案与暴露于确诊狂犬病患者的其他变量后狂犬病死亡之间的关联。在对被疑似狂犬病的狗咬伤的患者进行的研究中，未知数量的患者会被患病的狗咬伤，但并没有真正接触狂犬病。在这种情况下，可以使用零膨胀的负二项式回归 [65]。分析可以进一步根据预期死亡人数和历史数据记录疫苗的有效性。

5.6. 学习方法和目标

图 1 总结了指导新 CCEV 或新方案评估的拟议策略。有许多可靠的临床数据表明，血清学数据是免疫原性和记忆细胞产生的极好指标[47]、[66]、[67]、[68].考虑到这些数据，在 WHO 批准的方案中检测不同的 CCEV 可以仅依靠血清学研究。例如，使用 Vero 细胞疫苗评估了新的 IPC 方案，如果要评估不同的 WHO 资格预审狂犬病疫苗，血清学研究就足够了。然而，对于不基于细胞培养技术或使用不同给药途径的狂犬病疫苗，需要比血清学数据更多的证据。在这种情况下，健康志愿者的血清学研究应在 RCT 之前进行，并根据上述指南进行。严格的综合警戒系统定期审查和评估积累的研究数据以确保参与者的安全，这将在检测到过多的死亡人数时提前终止试验。

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图1.评估新疫苗或暴露后预防方案的方案。招募:随机临床试验；SAE:严重不良事件.

5.7. 成本效益

新的疫苗接种方案应该为既定方案增加益处。临床试验既昂贵又耗时，因此仔细分析评估新方案所获得的益处非常重要。投入时间、精力和金钱进行临床试验，而对保护人类健康没有预期的收益，这是没有意义的。在开始新研究之前，成本效益研究，包括直接和间接成本，将有助于确定是否值得进行临床试验来测试新方案。

6. 结论

现有的狂犬病 PEP 疫苗方案接近 100% 有效，而 WHO 资格预审的疫苗非常有效。幸运的是，在确认狂犬病暴露后接受 PEP 的患者的预期狂犬病死亡人数极低。由于 PEP 方案减少到一周，并且只有几剂 ID 剂量，因此在比较有效性方面可能已经摘下了唾手可得的果实。除非新的世界性短缺导致没有疫苗未完成者死亡记录的情况，并且除非可以评估革命性的新技术或生物标志物，例如原位狂犬病 RNA 复制，否则评估进一步简化的方案、未来的疫苗或新的给药途径可能需要血清学研究，然后进行临床研究或在大量暴露患者中进行试验。使用通用定义的国际标准化 PEP 问卷具有最少的变量集，将有助于汇总足够数量的患者数据以进行观察性或嵌套病例对照研究。这只能通过在世卫组织主持下，在国际资助者的帮助下，使用标准化工具和病例定义，建立国际网络来实现。

确认

作者衷心感谢免疫战略咨询专家组狂犬病工作组的所有成员，他们参与了关于需要为新的狂犬病疫苗方案评估制定更多技术指导的全面讨论。

利益冲突

本手稿的所有作者均声明他们没有需要声明的利益冲突。

引用

[1]

南非（South Africa的缩写） Shwiff, B. 舱口, A. 安德森, LH 海军电子研究所(Naval Electronics Laboratory), K. 勒鲁, D. 斯图亚特王室的, 以及其他人
南非夸祖鲁-纳塔尔省犬狂犬病的根除:卫生经济数据评估
跨界紧急疾病, 63 (4) (2016)，pp。408-415
交叉引用Scopus中的视图谷歌学术

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《评估新的狂犬病暴露后预防(PEP)方案或疫苗》有3条评论

  1. 孟博士您好，新年快乐！我想咨询下：
    1）像我们日常购买的牛肉，猪肉和羊肉上可能有狂犬病毒吗（包括国内养殖和进口的牛、猪、羊肉）？
    2）如果被这些肉类，肉类的包装袋划破，或者切肉的时候不小心切到手，有得狂犬病的风险吗？

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