2022年印度马哈拉施特拉邦一名幼儿出现临床狂犬病症状后存活

病例报告:2022年印度马哈拉施特拉邦一名幼儿临床狂犬病人存活

padinjaremattathil Thankappan Ullas、1* Chandhu Balachandran、1 Nikhil Pathak、2 Yadav Prasad Manikrao、2 Shailesh Rathod、2 Daya Vishal Pavitrakar、1 Vijay Parashramji Bondre、1和Priya Abraham3

^{1印度浦那印度医学研究委员会-国家病毒学研究所(ICMR-NIV)脑炎组狂犬病实验室；2印度奥兰加巴德Kamalnayan Bajaj医院；3印度医学研究委员会主任-印度浦那国家病毒学研究所(ICMR-NIV)}

摘要：一名来自印度马哈拉施特拉邦的3.5岁男童在右手被流浪狗严重咬伤约1个月后出现脑膜脑炎症状。他接受了四剂暴露后皮内狂犬病疫苗接种(在咬伤的第0、3和7天，错误地在第20天，而不是泰国红十字会更新方案中建议的第28天)以及马狂犬病免疫球蛋白的局部和全身注射。在通过检测脑脊液中的狂犬病病毒中和抗体确诊狂犬病脑炎之前，该儿童最初被诊断为急性脑炎综合征并接受了治疗。在紧急时期，他还接受了抗疟药青蒿琥酯，最近报告说，对狂犬病病毒有抗病毒作用。在密集和支持性护理下，该儿童在接下来的几周内表现出实质性的临床改善。他现在已经在疾病发作后存活了10个多月，尽管有严重的神经后遗症，包括弥漫性大脑和小脑萎缩。

个案报告

狂犬病是一种致命的脑脊髓炎，由弹状病毒科狂犬病病毒属的高度嗜神经的子弹状RNA病毒引起。在全球每年报告的59，000例人类狂犬病死亡病例中，约40%为幼儿。全球大多数病例由狂犬病病毒引起，狂犬病病毒是17种命名的狂犬病病毒之一。系统和及时的暴露后预防(PEP)对预防人类狂犬病死亡至关重要，但在狂犬病流行国家面临许多挑战。很少情况下，由于各种原因，狂犬病疫苗疗法可能会真正失败。尽管结果通常是致命的，但最近也有几例临床狂犬病患者存活的报告，尤其是在印度。在此，我们报告了一例来自印度西部的儿童狂犬病痊愈案例。

2022年1月23日，一名来自马哈拉施特拉邦农村地区的3.5岁健康男婴出现疑似脑膜脑炎。早些时候，该儿童在当地医院接受了为期5天的感觉神经改变和多次呕吐和抽搐的治疗。2022年1月22日进行的磁共振成像(MRI)显示双侧基底神经节出现可疑的T2/液体衰减反转恢复(FLAIR)高信号；鉴于临床恶化，孩子住进了我们医院。

根据父母的说法，孩子在2021年12月25日遭受了流浪狗在右手背侧的多处出血和深度咬伤。伤口清洗后，该儿童被送往当地医院，在那里接受III类暴露治疗(定义为单次/多次经皮咬伤或抓伤，粘膜或破损皮肤被动物舔舐的唾液污染，以及直接接触蝙蝠导致的暴露)。他于12月25日(第0天)、28天(第3天)和31天(第7天)以及2022年1月14日(第20天)接受了暴露后皮内狂犬病疫苗接种(每天在三角肌区域注射两剂0.1 mL细胞培养狂犬病疫苗)。这涉及与泰国红十字会(TRC)标准更新方案的错误偏差(即在第20天而不是第28天注射第四剂)。该儿童还在24小时内接受了马狂犬病免疫球蛋白(RIG)的局部浸润和肌肉注射。伤口没有缝合。

入院时，患儿无发热，脉搏率为124次/分，呼吸率为24次/分，血压为116/79毫米汞柱。临床检查发现感觉器官改变、精神状态恶化、脑膜刺激征、口吐白沫和睡眠不足。没有观察到恐水、恐气或畏光。格拉斯哥昏迷评分为E2V3M4。浅层和深层腱反射正常。瞳孔两侧相等，对光有反应。眼底检查和脑神经功能正常。

该儿童被暂时诊断为急性脑炎综合征，并接受了静脉注射阿昔洛韦(10mg/kg/剂，每8小时一次)、美罗培南(20mg/kg/剂，每8小时一次)、青蒿琥酯(最初2.4 mg/kg，12小时后1.2 mg/kg，每天1.2 mg/kg，连续3天)，磷苯妥英(每剂量7毫克/千克，12小时一次)和左乙拉西坦(每12小时10毫克/千克，每12小时一次)，和3%盐水(抗水肿措施)。由于临床恶化，孩子被插管并开始机械通气。

患者的常规临床和实验室检查结果总结于表1。

2022年2月4日进行的MRI显示对称性T2/FLAIR和扩散加权高信号，涉及双侧基底神经节(主要是尾状核和壳核)和丘脑(图 1A)。2022年2月5日进行的脑电图显示弥漫性θ范围间歇性减慢，提示全身性脑病。在2022年3月14日进行了重复的MRI，其揭示了在双侧尾状核、豆状核、外被膜和丘脑中持续的T2/FLAIR高信号，并且这些结构的体积减小。还观察到轻度至中度的弥漫性大脑和小脑萎缩(图 1B)。

日本脑炎免疫球蛋白MgM)捕获ELISA和逆转录聚合酶链反应对血清和脑脊液(CSF)样本进行的Chandipura病毒、日本脑炎病毒和肠道病毒(RTPCR)检测结果为阴性。在实时RTPCR和半巢式RTPCR检测中，合并的唾液、脑脊液和颈部皮肤活检样本的狂犬病毒RNA检测呈阴性。在临床发病的第3天收集的CSF在快速荧光焦点抑制试验中检测出狂犬病毒中和抗体(RVNAs)阳性，具有512的100%中和滴度，其在第34天增加到4，096(当注意到临床改善时)并在第86天下降到1，024(此时有显著的临床改善)。在第34天收集的血浆样品中也检测到高滴度(65，536)的RVNA。

表1.该患者的临床实验室检查结果

CSF,脑脊液

该患儿在儿科重症监护室接受呼吸机支持、静脉注射左乙拉西坦(20mg/kg/天)、鼻饲管喂养、良好的护理和严格的全身预防措施。鉴于暴露风险，向父母和护理人员提供了暴露后皮内狂犬病疫苗接种(更新的TRC方案)。该儿童出现了导管相关性尿路感染，采用静脉注射美罗培南(20mg/kg/剂，每8小时一次)和粘菌素(2.5mg/kg/天，每12小时一次)进行治疗。4周后，他脱离呼吸机，并维持鼻饲。他随后出现了肌张力障碍，用左旋多巴胺(1毫克/千克/天)进行了治疗。

出院时，该儿童正在鼻饲，不服从口头命令或进行眼神交流，并有持续性肌张力障碍和肢体挛缩。在疾病发作后10个月的最近一次随访中，孩子对口头命令和声音有反应，认识他的母亲，并表现出较少的肌张力障碍。他目前正在接受常规的物理治疗，以控制肢体挛缩。

讨论

目前，全球已报告约30例人类狂犬病存活病例，其中20例来自印度。印度西部的马哈拉施特拉邦每年报告约400，000例动物咬伤病例和200例人类狂犬病死亡病例。值得注意的是，2017年8月至11月，马哈拉施特拉邦报告了4例人类临床狂犬病存活病例(3例为5岁以下儿童，1例为26岁男性)。

在PEP的一系列真正失败的案例中，Wilde观察到几乎所有的患者在高度内神经化的区域有咬伤暴露，当前的案例也与此相匹配。暴露后预防失败主要是由于不充分的伤口护理、操作不当、狂犬病生物制剂的效力受损、大量病毒接种以及抗中和非典型病毒株的感染。

图1.患者在(A)2022年2月4日和(B)2022年3月14日拍摄的系列轴向T2图像显示双侧基底神经节和丘脑高信号，显示双侧尾状核、豆状核、外被膜和丘脑高信号，以及中度弥漫性大脑和小脑萎缩。

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在目前的病例中，提供了最佳的伤口护理，尽管在RIG(局部和全身给药，而不是仅伤口浸润)和狂犬病疫苗(在咬伤暴露后第20天而不是第28天给药)的给药中出现了与当前指南的显著偏差。由于提交时间较晚，用于狂犬病生物制品的冷藏链的完整性和注射操作的准确性无法进行评估。在这种情况下，感染的狂犬病病毒株不能被定性，因为所有临床样本的病毒RNA检测均为阴性。狂犬病免疫球蛋白可能会对联合使用的狂犬病疫苗产生短暂的免疫抑制作用，目前尚不确定其全身给药是否导致PEP失败。此外，通过胃蛋白酶消化和/或色谱纯化制备的马RIG可能含有半衰期较短、病毒中和潜力降低的裂解IgG抗体分子；然而，在本案中无法对此进行调查。

无论是否有疫苗接种史，在脑脊液中检测到抗狂犬病抗体均可诊断为狂犬病，随后脑脊液和/或血清中的抗狂犬病抗体滴度升高4倍或更高，这一点得到了证实。与之前的狂犬病幸存者一样，在本病例中也发现了强烈的早期免疫反应、脑脊液抗体检测以及病毒抗原和核酸缺失。据报道，狂犬病存活者的早期脑脊液RVNA水平高达1至10 IU/mL ，在本病例中也检测到了该水平。在本病例中，脑脊液RVNA滴度的暂时变化提示有狂犬病脑炎。

由于缺乏临床疗效和缺乏国家指导方针的情况下，本病例中未使用狂犬病的实验性治疗方案。然而，本案的一个独特因素是在紧急治疗期间接受了3天的抗疟疾药物青蒿琥酯静脉注射。青蒿琥酯是一种半合成青蒿素衍生物，可增强小鼠对狂犬病疫苗的中和抗体反应，抑制体外狂犬病病毒复制，并提高患狂犬病小鼠的存活率。目前尚无青蒿琥酯治疗人类狂犬病的临床疗效数据；然而，这种情况下的潜在影响可能是不可忽视的。在密集和支持性护理下，该儿童表现出自发的临床改善并存活下来，尽管有严重的后遗症。

据报道，印度所有人类狂犬病幸存者都出现了不同严重程度的神经后遗症。本病例于2022年3月14日进行的后续核磁共振成像显示了中度、弥漫性大脑和小脑萎缩以及异常信号的持续存在，如之前在类似病例中报告的那样。

目前的情况表明，偏离标准PEP指南可能会导致在高度神经支配的身体区域暴露于狂犬病III类的幼儿出现不良后果。抗狂犬病诊所应确保并监控狂犬病生物制品的冷链条件，严格遵循标准PEP方案，并根据最新的指南9仅局部(而非肌肉内)施用RIG(或单克隆球蛋白)。多种机制可能有助于狂犬病的存活(包括早期鞘内抗体反应和重症监护)，通常会出现严重的后遗症。未来的研究可能会解决狂犬病幸存者的免疫特征，评价青蒿琥酯和其他实验性治疗方案对人狂犬病的临床疗效，并开发新的抗狂犬病抗病毒药物。

Ullas PT, Balachandran C, Pathak N, Manikrao YP, Rathod S, Pavitrakar DV, Bondre VP, Abraham P. Case Report: Survival from Clinical Rabies in a Young Child from Maharashtra, India, 2022. Am J Trop Med Hyg. 2023 Oct 2:tpmd220683. doi: 10.4269/ajtmh.22-0683. Epub ahead of print. PMID: 37783454.