2021年明尼苏达州一起经确认的人畜共患病暴露后，疑似因宿主介导导致暴露后预防失败的致命人类狂犬病感染病例

Fatal Human Rabies Infection With Suspected Host-Mediated Failure of Post-Exposure Prophylaxis Following a Recognized Zoonotic Exposure-Minnesota, 2021

PMCID：PMC11097918 NIHMSID：NIHMS1968922 PMID：36988328

 摘要

背景。

在美国，使用现代细胞培养疫苗进行的人类狂犬病暴露后预防（PEP）尚未有失败的记录。2021年1月，一名84岁男性在被患狂犬病的蝙蝠咬伤后及时接受了狂犬病PEP，但6个月后仍死于狂犬病。我们对这次突破性感染的原因展开了调查。

方法。

我们查阅了病历、实验室结果和尸检报告，并进行了全基因组测序（WGS），以对比患者和蝙蝠病毒的序列。我们对给患者使用的暴露后预防生物制品的储存、使用情况及完整性进行了评估；还对剩余狂犬病免疫球蛋白样本的效力进行了检测。我们为可能接触过该蝙蝠的人员以及患者的密切接触者开展了风险评估。

结果。

血清和脑脊液中存在的狂犬病病毒抗体为非中和性抗体。生前血液检测显示，该患者患有未被识别的意义未明的单克隆丙种球蛋白病。尸检结果显示存在狂犬病脑膜脑炎和转移性前列腺腺癌。通过全基因组测序（WGS）发现，患者和肇事蝙蝠的狂犬病病毒序列完全一致。在已接种的暴露后预防（PEP）的效价、质量控制、接种方式或储存方面未发现异常。在332名被评估可能接触该病例患者而有狂犬病暴露风险的人中，有3人（0.9%）需要接种暴露后预防（PEP）。

结论。

这是西半球首次报告的使用细胞培养疫苗进行狂犬病暴露后预防（PEP）失败的案例。宿主介导的原发性疫苗失败，归因于此前未被发现的免疫功能受损，是这种突破性感染最可能的解释。如果怀疑存在免疫功能低下，临床医生应考虑在完成暴露后预防（PEP）后检测狂犬病中和抗体滴度。

关键词：狂犬病、暴露后预防、疫苗失败、全基因组测序、蝙蝠

狂犬病是一种人畜共患的、可通过疫苗预防的病毒性疾病，会感染哺乳动物[1]。狂犬病病毒通常通过受感染哺乳动物咬伤时的唾液传播。一旦出现症状，狂犬病的致死率超过99%，据估计全球每年因狂犬病死亡的人数达5.9万 [2]。如果在出现症状前接种狂犬病暴露后预防（PEP），预防疾病的效果非常显著[3]。美国免疫实践咨询委员会（ACIP）建议，暴露后预防应包括立即清洁伤口、在伤口内及周围浸润注射人狂犬病免疫球蛋白（HRIG）（针对未接种过疫苗者），以及肌内注射现代细胞培养狂犬病疫苗。具体方案取决于暴露者的免疫状况和接种史[4]。

在美国，每年约有6万人在确认或疑似狂犬病暴露后接受暴露后预防（PEP）。2000年至2021年期间，平均每年有2.5人（中位数为2，范围为0-8）死于狂犬病[5-7]，这些死者在症状出现前均未接受过暴露前或暴露后预防。我们在此报告西半球首例使用现代细胞培养疫苗进行狂犬病暴露后预防失败的案例，该患者在确认暴露后及时接受了暴露后预防。

2020年7月27日，明尼苏达州一名84岁男性被一只蝙蝠咬伤右手后惊醒。7月30日，明尼苏达州卫生部门（MDH）检测发现这只蝙蝠狂犬病呈阳性（图1），促使当天启动了暴露后预防（PEP）。该患者此前未接种过狂犬病疫苗。尽管没有可见伤口，但暴露后他用肥皂和水清洗了双手。患者在急诊科（ED）接受了人狂犬病免疫球蛋白（总剂量为20 IU/kg，尽可能多地浸润在咬伤部位，剩余部分注射到右大腿）和狂犬病疫苗。患者的病史包括冠状动脉疾病（曾接受冠状动脉搭桥术和自动除颤器植入）、控制良好的2型糖尿病、高血压、高血脂、慢性肾病（2/5期）以及良性前列腺增生。按照针对既往未接种疫苗的免疫功能正常者的建议[4]，他额外接种了3剂狂犬病疫苗（第3、7、14天）。患者的妻子因可能在睡眠中存在未被察觉的暴露而接受了暴露后预防。她采用与丈夫相同的方案，在相同日期、同一医疗机构接受治疗，两人均于8月13日完成暴露后预防。患者接种的4剂疫苗来自2个不同批次。患者的妻子接种的4剂疫苗来自4个不同批次，其中有2个批次与患者的相同（补充部分1）。随后通过12S rRNA基因测序，这只蝙蝠被鉴定为银毛蝠（Lasionycteris noctivagans）（补充部分4）。

图1.蝙蝠暴露、狂犬病暴露后预防及狂犬病病毒感染患者临床病程的时间线。缩写：CT，计算机断层扫描；ED，急诊科；HRIG，人狂犬病免疫球蛋白；IV，静脉注射；IVIG，静脉注射免疫球蛋白；MDH，明尼苏达州卫生部门；MGUS，意义未明的单克隆丙种球蛋白病；PEP，暴露后预防。

2021年1月7日，在暴露和接种暴露后预防疫苗约5个月后，患者出现右侧面部阵发性剧痛，伴右眼过度流泪。1月9日，他前往急诊科就诊，因红细胞沉降率升高（110毫米/小时），被诊断为疑似三叉神经痛或颞动脉炎，出院时开具了羟考酮、卡马西平和皮质类固醇。患者的症状持续存在；1月11日，他到诊所接受手术评估，1月12日通过远程医疗预约进行颞动脉活检的术前评估。1月13日，他因面部感觉异常、吞咽困难、双侧肩臂肌痛、右臂感觉异常、恶心和呕吐再次前往急诊科。因恶心被认为是羟考酮引起，出院时开具了昂丹司琼。1月14日，他再次前往急诊科，因面部疼痛和感觉异常加重、全身无力以及因吞咽困难导致进食减少而入院。他存在构音障碍、盗汗、右眼发红和不适、右侧面神经麻痹以及左耳疼痛。头部计算机断层扫描结果无异常。颞动脉活检未显示动脉炎。临床团队根据临床表现和确认的暴露史考虑狂犬病。然而，按照进行狂犬病诊断检测前的常规做法，且由于患者及时接受了适当的暴露后预防，团队对其他感染性、自身免疫性和副肿瘤性诊断进行了排查。

1月15日，脑脊液（CSF）分析显示有10个有核细胞，以淋巴细胞为主，符合病毒性脑炎的特征（补充部分2）。患者因缺氧和无法保护气道而接受了气管插管。1月16日，他开始发热，发热持续至死亡，记录到的最高体温为103.1°F（39.5°C）。自主神经功能障碍的体征包括血压不稳定，需要使用去甲肾上腺素来维持。血清蛋白电泳显示存在意义未明的免疫球蛋白M（IgM）单克隆丙种球蛋白病（MGUS），表现为γ单克隆蛋白升高、IgM升高，同时IgA和IgG降低。MYD88 L265P突变（一种与产生IgM的淋巴浆细胞淋巴瘤高度相关的突变）检测以及IgM MGUS检测均为阴性。其他诊断性检查无明确意义，患者经经验性治疗后病情未改善。死前标本已提交给美国疾病控制与预防中心（CDC）进行狂犬病检测。

停止了支持性治疗，患者在症状出现15天后，于1月22日死亡。美国疾病控制与预防中心（CDC）于1月26日确认了狂犬病病毒（RABV）感染[8]（表1；补充部分5）。通过实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）在唾液中检测到病毒RNA，以及在脑脊液中检测到抗狂犬病抗体，证实了狂犬病诊断的实验室标准。尽管通过间接荧光抗体试验在脑脊液和血清中检测到了狂犬病病毒IgG，但通过快速荧光灶抑制试验（RFFIT）在脑脊液或血清中未检测到狂犬病病毒中和抗体，这表明在暴露后预防（PEP）期间接种的狂犬病疫苗未引发免疫反应，提示存在免疫功能低下。通过RT-PCR在颈部皮肤活检中未检测到狂犬病病毒RNA。

表1.狂犬病病毒诊断和暴露后预防生物制品的检测结果

缩写：CSF，脑脊液；HRIG，人狂犬病免疫球蛋白；IFA，间接荧光抗体；Ig，免疫球蛋白；RABV，狂犬病病毒；RFFIT，快速荧光灶抑制试验；RVNA，狂犬病病毒中和抗体。

a病毒剂量FFD40 52。

b病毒剂量FFD40 42。

银毛蝙蝠病毒MN Hu A21-0686 P3d4 Snate 2021年2月13日。

已启动一项公共卫生调查，以了解狂犬病突破性感染的原因，并确定可能从该患者处接触到狂犬病病毒的家庭成员和医护人员（HCP）。

方法

患者调查

我们查阅了患者的病历，并进行了尸检以确定潜在疾病，同时获取死后的中枢神经系统标本。对从肇事蝙蝠和患者体内分离出的狂犬病病毒（RABV）进行了全基因组测序（WGS），以确认该蝙蝠是感染源（补充部分6）。对患者住院期间采集的血清进行了流感病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）和季节性人类冠状病毒（HCoV）抗体检测，以此作为评估患者对近期流感疫苗接种的免疫反应以及是否曾感染过流感病毒、SARS-CoV-2和HCoV的替代指标（补充部分7）。

狂犬病生物制品的评估

所有相关的批号已共享给疫苗制造商（北卡罗来纳州莫里斯维尔的巴伐利亚北欧公司）和人狂犬病免疫球蛋白制造商（加利福尼亚州洛杉矶的基立福公司）。对记录进行了审查，以评估生产偏差、不良事件和产品故障情况。明尼苏达州卫生部门审查了诊所记录，以确保暴露后预防的储存和给药操作符合制造商及美国免疫实施咨询委员会的指导方针。

从涉事批次中获取的可用抗狂犬病免疫球蛋白（HRIG）小瓶来自医院（R2MBD00113）和制造商（R2MBD00113及R2MFD00163），用于效价测试。美国疾病控制与预防中心（CDC）采用快速荧光灶抑制试验（RFFIT），针对CVS-11狂犬病病毒（RABV）变种以及从患者体内分离出的狂犬病病毒变种，测定了HRIG的效价，试验方法在先前描述的基础上略有修改[9]（补充部分8）。对患者妻子的血清进行了快速荧光灶抑制试验检测，以确认其对狂犬病病毒产生了足够的抗体反应，因为给她使用的部分批次也用于该患者，且两人接受的暴露后预防（PEP）产品均在相同的医疗地点储存和使用。

流行病学调查与暴露评估

明尼苏达卫生部（MDH）对患者家属进行了访谈，以调查是否存在其他动物接触情况。明尼苏达卫生部对家庭成员以及在患者感染期（即症状出现前14天至火化期间）已知与患者有过接触的医护人员（HCP）进行了接触风险评估。一种在线评估算法为医护人员的快速评估提供了便利，以确定谁应接受狂犬病暴露后预防（PEP）（补充部分9）。那些回答显示无狂犬病暴露风险的医护人员会立即收到无需进一步采取措施的通知，而那些可能有狂犬病暴露风险的医护人员则会接受当面评估。

结果

患者调查

患者的记录中未发现任何与狂犬病疫苗接种后未出现血清转换相关的免疫功能低下情况。通过直接荧光抗体和逆转录聚合酶链反应对脑干和小脑标本进行的死后狂犬病检测进一步确认了诊断。尸检时发现前列腺增大，组织病理学检查显示存在先前未诊断出的前列腺腺癌（Gleason评分，5+5=10；分级组5），且已转移至骨髓。在淋巴结、脾脏或骨髓中未发现淋巴瘤或浆细胞肿瘤的形态学或免疫表型证据。脑组织组织病理学检查显示存在脑膜脑炎，狂犬病病毒的免疫组织化学检测显示广泛的病毒抗原标记（图2；补充部分5.2）。

图2.转移性前列腺腺癌和狂犬病病毒性脑炎。A，椎骨骨髓的苏木精-伊红（H&E）染色显示为前列腺腺癌，无血液系统恶性肿瘤证据。B，H&E染色的髓质显示广泛的神经元病毒细胞病变效应和嗜酸性胞质包涵体（内基小体，箭头所示）。小脑(C)和brain stem(D)的免疫组织化学显示狂犬病病毒抗原广泛标记。

从患者和蝙蝠体内获得的狂犬病病毒（RABV）的全基因组测序（WGS）结果完全一致（图3；补充部分6）。该患者于2020年8月25日接种了大剂量四价流感疫苗。通过血凝抑制试验检测，2021年1月15日（接种疫苗后143天）采集的血清对4种疫苗抗原中的3种呈血清阳性（≥40）（补充部分7）。针对多种流感抗原（包括疫苗样抗原）和人类冠状病毒OC-43刺突蛋白的泛免疫球蛋白（Pan Ig）和总免疫球蛋白G（IgG）水平升高，但对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的刺突蛋白（s）和核蛋白（N）呈阴性。该患者无已知的SARS-CoV-2感染史，也未接种过SARS-CoV-2疫苗。血清中针对多种流感抗原的免疫球蛋白M（IgM）水平中等，但对所有检测的抗原的免疫球蛋白A（IgA）均呈阴性。

图3.利用患者分离株和选定的感染银毛蝠（Lasionycteris noctivagans）狂犬病病毒（RABV）变体的蝙蝠的狂犬病病毒全基因组序列生成的系统发育树。来自人类患者（蓝色星标）和肇事蝙蝠（红色星标）的分离株证实序列100%相同。银毛蝠变体由黄色分支显示

狂犬病生物制品的评估

在PEP储存程序和给药操作中未发现问题。两家制造商均未报告涉事批次产品在生产、包装或分销方面存在偏差。截至2022年1月28日，制造商或疫苗不良事件报告系统均未收到严重不良事件或产品投诉。所有狂犬病疫苗在放行前均经过美国国立卫生研究院（NIH）的效价测试[10]。HRIG批次在放行前进行了常规的RFFIT效价测试；涉事批次的狂犬病免疫球蛋白含量高于规定的最低浓度（>300 IU/mL）（补充部分3）。

患者接受了来自2瓶的人狂犬病免疫球蛋白（Grifols公司批号R2MBD00113和R2MFD00163）。R2MBD00113批号的样本来自急诊科，两个批号的留存样本均从制造商处获取并送往美国疾病控制与预防中心。使用标准攻击型狂犬病病毒（CVS-11）和从患者体内分离出的银毛蝙蝠狂犬病病毒进行的快速荧光灶抑制试验显示，所有样本都含有足够的狂犬病病毒中和抗体滴度，高于规定的最低浓度（表1）。

妻子的血清于2021年2月2日采集，狂犬病荧光灶抑制试验（RFFIT）显示，血清稀释度为1:45时可完全中和（0.33国际单位/毫升）。

流行病学调查与暴露评估

这位患者和他的妻子住在一间木屋里。妻子称偶尔有蝙蝠和飞鼠闯入，但不记得她的丈夫是否有过其他接触野生动物的经历。

在患者的传染期内，有8名家庭成员被评估是否存在狂犬病暴露情况，仅患者的妻子受到了暴露。共有324名医护人员在患者的传染期内与患者有过接触。其中，174人（54%）在在线风险评估系统启用后的72小时内完成了评估，312人（96%）在7天内完成，所有人均在14天内完成。2名（0.6%）医护人员因在为患者进行产生气溶胶的操作时未采取眼部防护措施，接受了暴露后预防处置。

讨论

宿主介导的原发性疫苗失败（即宿主在暴露后预防处置后无法产生保护性抗体反应）是由未确诊的免疫抑制性合并症引起的，这是对患者致命结局的最合理解释。通常，接种疫苗者的免疫反应是通过检测血清中的中和抗体来确定的，而该患者体内未检测到这种抗体。此外，意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）与感染风险增加、死亡率升高以及接种疫苗后抗体滴度水平降低相关[11–13]。在该患者中，无浆细胞异常的意义未明的单克隆丙种球蛋白病可能是继发于前列腺腺癌[14, 15]。尸检时未发现淋巴瘤或浆细胞肿瘤，可能是由于近期使用了皮质类固醇（图1）。患者的高龄和合并症可能影响了血清转化，尽管免疫衰老及其合并症均不被认为会对狂犬病疫苗产生免疫抑制作用，而狂犬病疫苗具有高度免疫原性[16–18]。

已排除了PEP失败的其他潜在原因。首先，HRIG等超免疫球蛋白的生产要求略高于规定的最低效价标准。效价超过最低标准，可确保因长期储存导致的相对轻微的IgG降解不会影响其有效性（美国食品药品监督管理局，2022年1月29日书面沟通）。在制造商报告和美国疾病控制与预防中心（CDC）的独立检测中，给该患者使用的同批次HRIG均超过了最低效价标准，表明这些HRIG生产合格且具有效价。该患者接受的剂量为30.9 IU/kg（基于RFFIT检测），而高达40 IU/kg的剂量并未显示出对狂犬病疫苗免疫应答有临床相关影响[19-22]。相反，仅使用HRIG而不接种疫苗，预计无法完全预防狂犬病病毒（RABV）感染。在一项研究中，未接种疫苗的动物仅接受HRIG治疗后感染狂犬病病毒，仅有25%的动物存活[23]。此外，HRIG效价检测显示，其能完全中和从患者体内分离出的银毛蝙蝠病毒，这排除了这种特定病毒可逃脱HRIG中和作用的假设[24-26]。其次，患者妻子的狂犬病病毒中和抗体（RVNA）滴度呈阳性，证实所接种的疫苗中至少有一种具有免疫原性。在本次调查期间，世界卫生组织（WHO）和美国免疫实践咨询委员会（ACIP）对暴露前或暴露后预防完成后1-2周采集的血清能完全中和攻击病毒的最低可接受狂犬病抗体水平采用了不同标准：ACIP为血清稀释度1:5[4]，WHO为≥0.5 IU/mL[27]。尽管患者妻子的抗体滴度低于WHO标准，但她的血清在超过ACIP标准的稀释度下仍显示出完全中和能力。鉴于她的血清是在PEP完成近6个月后采集的，这些结果表明疫苗应答充分，因为PEP完成后2至6个月内抗体滴度下降是可预期的[16-18]。第三，PEP的生产、储存和接种过程均未发现偏差。由于标准的美国国立卫生研究院（NIH）效价检测和生产记录未发现任何异常，因此未对相关批次的疫苗产品进行重复的NIH效价检测和抗原检测。最后，根据患者和蝙蝠分离株的序列无法区分，可排除患者在完成PEP后发生第二次隐性暴露的可能性[25]。

全球每年有超过2900万人以及美国有6万人接受暴露后预防（PEP）[1，7]，但在及时且恰当接种PEP后感染狂犬病病毒（RABV）的情况极为罕见。一项针对全球范围内PEP失败案例的系统性文献综述发现，1980 – 2022年间有124例，其中没有一例是由蝙蝠狂犬病病毒变种引起的[28]。在这些案例中，54例在PEP核心操作方面没有已知的偏差；仅对3例进行了狂犬病免疫球蛋白（RIG）效价测试，对2例进行了疫苗效价测试，所有测试都排除了PEP生物制品存在问题的可能[29–31]。其余70例在PEP核心操作方面存在已知偏差。尽管报告不够详细，无法确定是否进行了效价测试，但其中最多包含3次RIG效价测试和5次疫苗效价测试，且均未发现存在问题[32–34]。免疫功能低下状态很少被认定为PEP失败的原因，这可能是因为这类信息并非常规收集项。在54例核心操作无已知偏差的PEP失败案例中，有3人被报告患有慢性合并症，且无人存在免疫抑制。当将定义扩大到包括70例核心操作有已知偏差的PEP失败案例时，仅有2人被诊断为免疫抑制[28，35，36]。

这项调查的显著之处在于需要暴露后预防（PEP）的人数很少。尽管与美国之前的调查相比，作为密切接触者的医护人员（HCP）数量更多，但被建议接受PEP的暴露人员比例（0.9%）却明显更低（补充部分10）。这可能归因于新型冠状病毒肺炎（SARS-CoV-2）大流行，因为针对SARS-CoV-2的个人防护装备（PPE）建议超出了治疗狂犬病患者的标准预防措施[37, 38]。考虑到每人的PEP及相关费用在3764美元至21754美元之间[7, 39]，更多地使用个人防护装备[37]可能大幅节省了与PEP相关的医疗支出。

我们的研究存在一些局限性。首先，我们没有评估所有相关批次狂犬病疫苗接种者的血清滴度。其次，没有患者的存档血清样本可供确定意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）的时间线。此外，尽管在接种后采集的单一血清样本中检测到针对近期流感疫苗的抗体水平升高，但由于缺乏对应的接种前血清样本，无法区分是近期流感疫苗接种还是既往流感病毒暴露引起的交叉反应。尽管存在这些局限性，据我们所知，我们的研究是唯一一项对暴露后预防（PEP）生物制剂、潜在隐性暴露以及潜在合并症进行调查的研究。

本报告强调了在解读狂犬病ACIP指南时需要考虑的几个因素，尤其是针对免疫功能低下者[4]。这些指南承认，与其他疫苗一样，狂犬病疫苗在免疫功能低下者中可能效果较差[40–42]。自2008年以来，ACIP建议免疫功能低下者额外接种一剂疫苗，如果狂犬病血清学检查显示滴度不足，还需追加剂量[4]。在本案例中，问题在于患者未被诊断出免疫功能低下，也未表现出明显的临床症状，因此未考虑额外剂量和滴度检测。临床医生在为患者实施狂犬病暴露后预防（PEP）时，可考虑对患者的身体系统进行检查。如果怀疑存在免疫功能低下情况，应谨慎行事，进行抗体滴度检测。对于免疫功能低下的患者，可能需要努力优化其免疫系统，并可能需要接种系列人狂犬病免疫球蛋白（HRIG）或疫苗。严重免疫功能低下且需要狂犬病PEP的患者，通过咨询卫生部门和美国疾病控制与预防中心（CDC）已得到成功救治。还需要进一步研究以确定，对于PEP应答不足的人是否应额外接种HRIG，以及高风险狂犬病暴露是否应在肇事动物的检测结果出来之前就系统地立即启动PEP。虽然更早接种疫苗不会改变患者的免疫功能障碍，但更快接种HRIG是否会改变结局仍不得而知。

鉴于美国免疫功能低下成年人的患病率不断上升，确保狂犬病疫苗能引发足够的免疫反应变得日益重要[43]。在本次调查中，因免疫功能障碍导致的宿主介导的原发性疫苗失败，是该患者死亡结局的最可能解释，而我们的研究结果并未对狂犬病暴露后预防生物制品的高 efficacy或安全性构成挑战。

Holzbauer SM, Schrodt CA, Prabhu RM, Asch-Kendrick RJ, Ireland M, Klumb C, Firestone MJ, Liu G, Harry K, Ritter JM, Levine MZ, Orciari LA, Wilkins K, Yager P, Gigante CM, Ellison JA, Zhao H, Niezgoda M, Li Y, Levis R, Scott D, Satheshkumar PS, Petersen BW, Rao AK, Bell WR, Bjerk SM, Forrest S, Gao W, Dasheiff R, Russell K, Pappas M, Kiefer J, Bickler W, Wiseman A, Jurantee J, Reichard RR, Smith KE, Lynfield R, Scheftel J, Wallace RM, Bonwitt J. Fatal Human Rabies Infection With Suspected Host-Mediated Failure of Post-Exposure Prophylaxis Following a Recognized Zoonotic Exposure-Minnesota, 2021. Clin Infect Dis. 2023 Oct 13;77(8):1201-1208. doi: 10.1093/cid/ciad098. PMID: 36988328; PMCID: PMC11097918.

回复威洛比

4, 杰西·邦威特

• 作者信息
• 版权和许可信息

PMCID：PMC11360946 NIHMSID：NIHMS1995184 PMID：37200504

本文的出版商版本可在《Clin Infect Dis》上获取。

参见第1201页上的文章《2021年明尼苏达州一起经确认的人畜共患病暴露后，疑似因宿主介导的暴露后预防失败导致的致命性人类狂犬病感染》。

参见文章《致编辑的信：关于“2021年明尼苏达州一起经确认的人畜共患病暴露后，疑似因宿主介导的暴露后预防失败导致的致命人类狂犬病感染”》，其PMID为37200494。

我们感谢Willoughby就老年人狂犬病暴露后预防（PEP）方案发表的富有见地的评论[1]。事实上，人们的寿命越来越长，有些人的健康状况或所接受的治疗可能会对疫苗接种反应产生负面影响。

在过去30年里，在美国约180万接受现代细胞培养狂犬病疫苗作为狂犬病暴露后预防（PEP）一部分的人群中，未发现因年老导致的突破性感染病例[2]。诚然，最近一项评估狂犬病疫苗免疫原性的系统综述[3]发现，60岁以上人群接种狂犬病疫苗后的几何平均滴度（GMT）低于年轻人，但这些人群的中位峰值GMT（13.2 IU/mL）仍显著高于免疫实践咨询委员会（ACIP）设定的0.5 IU/mL的目标抗体滴度[4]。在没有免疫功能低下疾病的情况下，仅年龄增长似乎并非狂犬病疫苗接种后免疫应答不佳的风险因素。该研究还发现，肌内注射狂犬病疫苗后的GMT在更长时间内都高于皮内注射。由于美国的狂犬病疫苗采用肌内注射方式，这些数据进一步表明，这种接种策略有助于老年人达到适当的GMT水平。数据显示，老年人达到峰值水平所需的时间更长（42天 vs 30天），但美国广泛供应的狂犬病免疫球蛋白有望进一步提供充分的保护。

除了目前推荐的疫苗接种时间表可能对老年人有效外，如果提出如此广泛的建议，老年人的滴度检测成本可能会成为一个阻碍因素。正如威洛比所强调的，在美国接受PEP的人中，近25%的人年龄可能超过65岁。然而，如果所有约15000名老年PEP患者都要进行抗体滴度检测（根据商业实验室的估计，相关医疗费用为400美元），那么在30年内，这一建议将导致与滴度相关的额外费用达到1.8亿美元。针对人类和动物的替代性狂犬病疫苗接种时间表的研究以及未来狂犬病疫苗的研发应继续进行。不过，目前来看，现有的疫苗已被证明是有效的。每年为约6万名患者研发信使RNA（mRNA）疫苗的可能性不大，这需要多年的临床试验、美国食品药品监督管理局的批准以及ACIP指南的支持。全球每年估计有3000万人接受狂犬病PEP，或许从全球角度来看，mRNA疫苗的研发更具前景[5]。

美国老年人口不断增长的问题值得更多关注。为防止宿主介导的疫苗失败，我们应当加深对疫苗在老年人群中效力的理解，增进对该人群中常见却被忽视的免疫疾病的认识，并为临床医生提供关于何时需要检测抗体滴度的相关培训。鉴于现有数据有限且狂犬病疫苗失败的情况罕见，我们再次建议，无论年龄大小，有狂犬病暴露风险的人都应接受免疫功能低下的评估。

Holzbauer SM, Schrodt CA, Prabhu RM, Asch-Kendrick RJ, Ireland M, Klumb C, Firestone MJ, Liu G, Harry K, Levine MZ, Orciari LA, Wilkins K, Ellison JA, Zhao H, Niezgoda M, Satheshkumar PS, Petersen BW, Rao AK, Bell WR, Forrest S, Gao W, Dasheiff R, Russell K, Wiseman A, Reichard RR, Smith KE, Lynfield R, Scheftel J, Wallace RM, Bonwitt J. Reply to Willoughby. Clin Infect Dis. 2023 Sep 18;77(6):931-932. doi: 10.1093/cid/ciad295. PMID: 37200504; PMCID: PMC11360946.

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