呼吸道合胞病毒预防——突破与挑战

RSV Prevention — Breakthroughs and Challenges

作者名单。

娜塔莎·哈拉萨（Natasha B. Halasa），医学博士，公共卫生硕士

自1956 年发现呼吸道合胞病毒（RSV）以来，该病原体已成为全球公认的急性呼吸道疾病的主要原因。到 2 岁时，大多数儿童都感染了 RSV，疾病范围从轻度上呼吸道感染到严重甚至有时致命的下呼吸道感染。2019 年，估计有 3300 万例 RSV 导致的急性下呼吸道感染病例，导致全球 360 万例住院治疗和 26300 例 5 岁以下儿童住院死亡。1此外，有101,400例死亡可归因于RSV。1然而，超过95%的RSV相关急性下呼吸道感染和RSV导致的死亡病例发生在低收入和中等收入国家。1早产或患有某些基础疾病的婴幼儿患危及生命的 RSV 疾病的风险增加。然而，大多数因呼吸道合胞病毒住院的婴幼儿，包括入住重症监护病房的婴幼儿，2以前是健康的，这强调了普遍使用预防和治疗策略以减轻 RSV 疾病严重程度的重要性。

鉴于与RSV相关的疾病负担沉重，有效的预防措施至关重要。1960 年代，在对婴幼儿接种福尔马林灭活 RSV 疫苗后，RSV 疫苗的开发出现了长达数十年的挫折。该疫苗与以下 RSV 季节自然感染 RSV 后的致命不良事件有关。3研究人员随后发现，RSV融合糖蛋白的融合前构象具有高度免疫原性。4这些知识有助于加速RSV疫苗和单克隆抗体产品的开发。具体而言，2022 年在欧盟和英国以及 2023 年在加拿大和美国批准用于预防新生儿和婴儿 RSV 相关下呼吸道感染的 RSV 中和单克隆抗体 nirsevimab 已获批。5该批准是基于之前发表在《华尔街日报》上的3期疗效试验的结果。6,7

在本期杂志中，Drysdale 等人提供了进一步的证据支持使用 nirsevimab。他们正在进行的 3b 期、多中心、开放标签、两组、随机试验 HARMONIE 正在进行中，以评估单次肌内注射剂量的 nirsevimab 与标准护理（无干预）相比，在预防不符合帕利珠单抗条件的婴儿的 RSV 相关住院治疗方面的疗效和安全性。5在法国、德国和英国的 235 个地点招募了 12 个月或以下的婴儿。所有在胎龄至少为 29 周且正在进入第一个 RSV 季节的入组婴儿，以 1：1 的比例随机分配在 2022-2023 年 RSV 季节之前或期间接受单次肌肉注射 nirsevimab 或标准护理。主要终点是所有三个国家在 RSV 季节期间因 RSV 相关下呼吸道感染住院。次要终点包括非常严重的RSV相关下呼吸道感染，每个国家/地区RSV特异性下呼吸道感染的住院治疗，以及任何原因的下呼吸道感染住院治疗。在整个试验过程中评估了不良事件，在随机分组后监测了长达 12 个月的严重不良事件。

目标入组人数为 28,860 名婴儿，当至少发生 61 个主要终点事件时，计划将主要终点评估为事件驱动分析。截至 2023 年 2 月 28 日，共有 71 名婴儿因 RSV 相关下呼吸道感染住院，8058 名婴儿被分配接受 nirsevimab（4037 名婴儿）或标准护理（4021 名婴儿）。RSV 相关下呼吸道感染（主要终点）住院发生率高于预期，这与 2022-2023 年 RSV 季节期间 RSV 循环的复苏一致。2

nirsevimab单抗组有 11 名婴儿（0.3%）因 RSV 相关下呼吸道感染住院，而标准治疗组有 60 名婴儿（1.5%）。这些发现对应于nirsevimab的有效率为83.2%；在根据随机分组年龄、随机分组体重、胎龄、性别和随机分组时间（RSV 季节之前或期间）定义的亚组中显示的疗效相似。在各国之间， nirsevimab单抗对RSV相关下呼吸道感染住院治疗的疗效差异有限，法国的疗效为89.6%，英国为83.4%，德国为74.2%。 nirsevimab单抗组 5 名婴儿（0.1%）和标准治疗组 19 名婴儿（0.5%）分别观察到非常严重的 RSV 相关下呼吸道感染，有效率为 75.7%。据报道，nirsevimab 对任何原因的下呼吸道感染住院疗效为 58.0%。没有引起安全性问题，nirsevimab组中只有2.1%的婴儿发生与治疗相关的不良事件；然而，这是一项开放标签试验，这种试验设计可能会在安全性评估中引入偏倚。然而，在HARMONIE试验中观察到的疗效和安全性结果与之前两项3期试验的结果一致，该试验是在接近真实世界环境的条件下进行的。6,7

50 多年来，我们预防 RSV 疾病的选择基本上无效，或者与以前和当前的 RSV 预防产品一样，仅限于选定的高危人群。nirsevimab的推出带来了一波兴奋，因为它为以前的干预措施提供了一种更实用的单剂量替代方案，并将保护范围扩大到所有婴儿。孕产妇疫苗接种是最近引入的另一种预防婴儿呼吸道合胞病毒感染的选择8；因此，有必要在这两种策略之间找到良好的平衡。

Nirsevimab 在带来好处的同时，也带来了新的挑战。随着高收入国家开始实施 nirsevimab单抗的给药，对RSV的主动监测对于评估 nirsevimab单抗的有效性和RSV的演变至关重要。同样重要的是卫生保健可及性的“五个A”，即可负担性、可及性、可及性、便利性和可接受性，特别是在低收入和中等收入国家，这些国家的RSV相关发病率和死亡率最高。确保 nirsevimab 惠及这些弱势群体不仅是一个公平问题，而且对于减轻 RSV 对健康和社会的全球影响也势在必行。