预防和治疗狂犬病的狂犬病疫苗

Rabies Vaccine for Prophylaxis and Treatment of Rabies

艾伦·凯耶 • 多米尼克·佩里洛 • 伊丽莎白·菲尔德 • 科迪·奥文 • 斯潘塞·扎赫里 • 威廉·乌普肖 • 拉朱·贝哈拉 • 托马西纳·帕克-Actlis • 亚当·卡耶 • 沙哈卜·艾哈迈德扎德赫 • 萨哈尔·谢科希 • 朱斯蒂诺·瓦拉西

发布时间: 2024年6月15日

Kaye AD, Perilloux DM, Field E, Orvin CA, Zaheri SC, Upshaw WC, Behara R, Parker-Actlis TQ, Kaye AM, Ahmadzadeh S, Shekoohi S, Varrassi G。 Rabies Vaccine for Prophylaxis and Treatment of Rabies: A Narrative Review。 Cureus。 2024 Jun 15;16(6):e62429。 doi: 10。7759/cureus。62429。 PMID: 39011185; PMCID: PMC11248466。

摘要

狂犬病是一种通过动物叮咬传播的千年病毒感染，对人类构成致命威胁，如果不治疗，其历史死亡率为100%。路易斯·巴斯德于1885年引入狂犬病疫苗，标志着与狂犬病斗争的转折点，防止了许多病例。本文的目的是回顾狂犬病疫苗接种和治疗的历史发展、当前挑战和未来前景，强调在寻求根除这种致命感染的过程中继续研究和合作努力的重要性。随着现代重组技术的出现，历史上的疫苗开发从灭活疫苗发展到减毒活疫苗。目前的预防措施主要涉及疫苗接种，但挑战依然存在，例如不同类型疫苗的安全性和免疫原性不同。三剂疫苗系列的暴露前预防至关重要，尤其是在高风险情况下。暴露后预防结合人狂犬病免疫球蛋白和灭活狂犬病病毒疫苗。对下一代疫苗的探索探索了转基因和基于病毒载体的方法；新兴疗法包括基因疗法、病毒样颗粒和单克隆抗体，为改善结果带来了希望。暴露后预防的经济障碍、有限的教育和意识对狂犬病控制提出了挑战。具有成本效益的解决方案和全面的宣传活动对于成功根除狂犬病至关重要。如果没有预防措施，更多的研究和合作努力在根除狂犬病的持续旅程中仍然至关重要，狂犬病是人类已知的最致命的传染病之一。

简介和背景

狂犬病是一种致命的病毒感染，通常通过动物咬伤或通过粘膜或破损皮肤进入的唾液传播，几千年来一直为人所知。它是由子弹形、单链、负向RNA弹状病毒科病毒引起的，由野生动物和家养动物携带。病毒包膜和核糖核酸核心有助于病毒毒力并引起神经系统感染，导致严重的症状，如狂犬病和恐怖症。狂犬病被定义为怕水，但对于经历这种狂犬病症状的患者来说，它描述了吞咽液体时的疼痛恐惧。疼痛是由狂犬病毒感染引起的咽部痉挛引起的，这是80%的人类狂犬病感染的特征。其余20%的病例是麻痹性的。临床症状包括发热、头痛和疲劳，并发展为以谵妄为特征的脑脊髓炎。病程的五个阶段为潜伏期，可持续数天至数年；前驱症状；急性神经疾病；昏迷；和死亡，被认为是由于中枢神经系统(CNS)中的大量炎症反应。历史上，狂犬病感染是100%致命的，导致那些认为自己已经感染了这种疾病的人的自杀率增加。多亏了路易斯·巴斯德在1885年发明了狂犬病疫苗，无数病例得以避免，尤其是在发达国家[1]。

疫苗接种仍然是预防感染的基础，这种感染在暴露的个体中引起这种病毒性人畜共患疾病。除了疫苗接种，暴露后预防还包括伤口清洁和狂犬病免疫球蛋白接种。目前有几种类型的狂犬病疫苗可供使用。已研制出的众多狂犬病疫苗的问题在于候选疫苗不同的安全性和免疫原性。因此，狂犬病疫苗研究的持续努力集中于改善这些因素。减毒活疫苗的局限性包括由于宿主的突变和导致感染的抗性病毒能力而在动物中诱发狂犬病[2]。灭活疫苗的缺点包括较低的免疫原性、较高的成本以及在暴露于狂犬病病毒之前和之后需要多次接种，这导致了佐剂疫苗的发展[3]。研究工作现在面向下一代疫苗，如转基因和基于病毒载体的疫苗，这些疫苗有局限性，包括安全性和适当的分发[2]。

人类疫苗接种以外的预防措施包括动物疫苗接种和传播公众意识[1]。2018年，包括世界卫生组织在内的国际组织制定了全球战略计划，以在2030年前消除狂犬病导致的人类死亡，突出了动物疫苗接种的重要性[2]。狂犬病预防教育的目标社区包括高危人群，如农民和狂犬病流行地区的居民。此外，高风险职业，如兽医、动物园管理员和林业工人，可以接受暴露前预防[4]。这篇综述将讨论狂犬病疫苗预防和治疗的历史发展、意义和挑战。

回顾

狂犬病疫苗的历史发展

早在公元前一世纪，就有各种治疗狂犬病的技术被实践[2]。这些方法，包括烧灼、切除和截肢等，被认为是不一致的，并最终被认为不适合作为治疗方法。但是这种理解一直持续到十九世纪路易斯·巴斯德研制出第一种狂犬病疫苗[2]。

第一代疫苗始于1885年的Louis Pasteur，他使用了一种通过晒干灭活的受感染的兔子脊髓来开发疫苗[2]。疫苗能够提供成功；然而，有许多担忧。鉴于疫苗接种后出现狂犬病病例，疫苗中病毒灭活的一致性受到质疑。鉴于开发方法，巴斯德疫苗的大规模生产也具有挑战性。利用巴斯德的工作，其他研究人员补充了他们的进展，包括添加苯酚使病毒失活，使用幼小动物的大脑制造疫苗，因为它们含有较少的髓磷脂，使用含胚胎的鸡蛋和鸭蛋制造减毒活疫苗，以及使用细胞培养系统提高疫苗的产量[2,4,5]。在现代世界中，使用的疫苗是改良的活疫苗、灭活疫苗和有佐剂的狂犬病疫苗[2]。随着重组DNA技术的进步，新的候选疫苗可能很快就会出现。

狂犬病疫苗的种类

为使人们免于狂犬病病毒而制造的第一批疫苗含有灭活形式[6]。这些疫苗最初是通过从感染狂犬病的动物中分离病毒，然后通过添加各种化学物质使病毒失活而开发的[7]。然而，这种技术导致了许多问题，例如病毒的抗原性差和对疫苗中不同成分的不良反应[8]。为了克服这些缺陷，人们开发了新的方法来生产优质疫苗。细胞培养技术的改进允许病毒在体外各种细胞系中生长[9]。培养病毒后，将它们从细胞中提取出来，用化合物如β-丙内酯和福尔马林处理使其失活[10]。然后将灭活的病毒施用于人或动物。这刺激了先天性和适应性免疫反应，最终产生记忆性B和T细胞，提供针对病毒的持久免疫保护[11]。含有灭活病毒的疫苗通常通过肌肉注射接种。疫苗可以在暴露前或暴露后注射，需要多次注射才能获得最大的免疫保护[12]。通过体外病毒培养产生的疫苗是安全有效的，并且允许高度控制病毒的生长[9]。不幸的是，有些病毒在发育过程中可能没有完全灭活。此外，需要多剂量的疫苗，这可能导致关于患者依从性的问题[13]。

随着含有灭活形式的病毒的疫苗的开发，含有减毒活形式的狂犬病病毒的狂犬病疫苗被创造出来。这些最初是通过将狂犬病病毒通过许多细胞培养物并选择病毒的非致病形式而产生的[2]。当通过肌内注射给各种动物施用含有该产品的疫苗时，产生了强烈的免疫反应，并且在血清中恢复了针对狂犬病病毒的高水平抗体滴度。然而，报告了许多副作用，如严重颤抖和瘫痪[14]。大量的不良反应加上对温度波动的高度敏感性，导致世界卫生组织不再推荐将改良活疫苗用于肠胃外接种[2,14]。最近，含有狂犬病病毒变异形式的疫苗已经研制出来，大大降低了毒性[2]。糖蛋白(g)对狂犬病病毒的致病性至关重要[15]。因此，可以在编码这种蛋白的基因位点诱导突变，使病毒不再致病，但仍具有传染性，从而仍能产生针对它的强免疫反应[16]。含有狂犬病毒突变形式的疫苗可以口服接种，并且经常给作为狂犬病毒宿主的动物，例如狗[2]。这种疫苗接种方法的优点包括产生强有力的免疫反应和达到高度免疫保护所需的剂量少。一项研究显示，在接受一剂疫苗三年后，狗体内出现了许多抗狂犬病病毒的抗体[17]。减毒活疫苗形式的局限性是比其他疫苗接种方法成本更高，并且有通过回复突变回复到病毒致病形式的风险[18,19]。

产生抗狂犬病病毒疫苗的第三种方法包括使用重组技术在各种载体如痘苗病毒、金丝雀痘病毒和Orf病毒中表达狂犬病病毒的蛋白质[20-22]。这是通过创建表达狂犬病病毒糖蛋白的减毒病毒载体来实现的。这种蛋白质通常被选择在载体中表达，因为它在狂犬病病毒的表面上表达。这允许产生能够结合糖蛋白的抗体，从而防止狂犬病病毒体进入宿主细胞，因为这种糖蛋白在介导细胞进入中是至关重要的[23,24]。含有这些重组病毒体的疫苗通常仅用于动物，人类施用这种疫苗的大多数情况仅在临床试验中进行[21]。然而，涉及动物的研究表明，这种疫苗产生了非常强的B和T细胞反应，提供了长期的保护，甚至在只注射一次疫苗后[25]。此外，在动物中肌肉注射和口服该疫苗后，已经记录了免疫固体反应[25]。这种疫苗的缺点包括生产成本高，并且对其在人类中使用的研究数量有限(表1) [13]。

表1:不同类型狂犬病疫苗的特点、接种途径、目标人群和局限性

狂犬病疫苗的预防性使用

狂犬病是一种毁灭性的疾病，几乎100%的病例都是致命的。人类感染的主要来源是被患有狂犬病的动物咬伤；在这些情况下，人类可以在接触前和/或接触后接种疫苗，以降低死亡率。预防前和预防后疫苗一起使用时的有效性非常高，没有任何人因接种两种疫苗而死于狂犬病的报道；然而，有一名只接受暴露前免疫接种而未接受暴露后加强免疫接种的患者死亡[26]。

暴露前预防(PrEP)疫苗接种是一种安全的疫苗，可以与其他疫苗在儿童中共同施用，也可以单独施用。预备性疫苗接种系列的施用包括三次肌内或皮内注射以启动患者的免疫系统；这些注射按照标准时间表进行，并在第0、7和28天进行注射[27]。这种疫苗的目的是让免疫系统在狂犬病动物咬伤的情况下暴露于病毒时表现出回忆[27]。此外，PrEP接种将减少个体在暴露事件中必须接受的暴露后疫苗接种的量[27]。这可能不会限制每个患者的整体护理成本，但它肯定会使不同情况下的患者受益，例如在接触后预防(PEP)不容易获得的偏远社区，在接触风险高且可能未被认识到的情况下，在动物储库中控制狂犬病很困难且人类接触风险高的地方，以及在动物相互作用频繁的职业中(即蝙蝠饲养员或动物学家)[27]。PrEP也应包括在高危地区儿童的免疫接种中，一年后进行加强免疫。

PEP治疗的施用通过基于感染风险、感染严重程度、伤口部位、伤口外观、行为、咬伤动物的命运和咬伤动物的疫苗接种状态的评估来确定[26]。与蝙蝠不寻常的接触，不管在哪里，都是考虑狂犬病暴露的充分理由[26]。狂犬病暴露被认为是患有狂犬病的动物的唾液接触到患者破损的皮肤或完整的粘膜[26]。在这些情况下，PEP适用于患者，无论与动物唾液接触发生前多久，患者将接受伤口护理、主动免疫和被动免疫。如果患者以前免疫过，则在伤口护理的同时给予较短的加强免疫方案。有多种肌肉注射和皮内注射的疫苗方案，涉及不同的注射部位和注射次数，需要多次临床随访以维持适当的注射方案[26]。

狂犬病疫苗的治疗应用和新的治疗模式

PEP的现行标准包括人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)和狂犬病疫苗接种的组合[2]。在2021年1月至2021年12月在肯佩戈达医学科学研究所(KIMS)医院和研究中心进行的一项前瞻性研究中，123名III类动物咬伤受害者提供了HRIG与PEP抗狂犬病疫苗联合用药的安全性和有效性的临床证据[28]。HRIG通过中和感染部位的病毒提供即时被动免疫，而狂犬病疫苗刺激免疫系统产生持久的主动免疫[28]。

与HRIG联合使用的最常用疫苗是灭活或杀死的狂犬病病毒疫苗[12]。由于辅助细胞和细胞毒性T细胞的激活，针对这些灭活疫苗的免疫随着时间的推移而发展，从而允许产生病毒中和抗体以获得长期的主动免疫。这些疫苗在全球范围内使用[29]。

RIG和疫苗疗法在治疗狂犬病感染方面的有效性已得到充分证实，尤其是在暴露后立即施用时。在一项对12名健康成年受试者的开放性单组研究中，Hanna等人发现辛酸盐/色谱纯化的HRIG (RIG-C)在24小时内产生狂犬病中和抗体的快速增加，在第4天达到高峰，并维持到第21天[30]。然而，RIG注射存在局限性，例如钻机的全球可用性、潜在的过敏反应以及暴露后立即及时接种的需要。在对12名健康成年受试者进行的同一项开放性单组研究中，共记录了15起不良事件(AE ),包括胃肠功能紊乱、注射部位疼痛/结节、头晕和四肢疼痛，除一名受试者出现中度口咽疼痛外，其余均为轻度不良事件[30]。一旦出现临床症状，狂犬病治疗的效果就会下降，这突出了早期干预的重要性。最近的研究集中于开发新的治疗策略，该策略由在狂犬病病毒生命周期的不同阶段靶向病毒复制的分子和抑制先天宿主免疫反应的一些途径的分子组成[31]。在一项对小鼠的研究中，基于先前的研究结果，选择了六种化合物的鸡尾酒疗法:胱天蛋白酶-1抑制剂、肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂、丝裂原活化蛋白(MAP)-激酶抑制剂、小鼠干扰素(IFN)-α/β、法匹拉韦、利巴韦林和HRIG[31]。甘露醇被用作血脑屏障开放剂[31]。该研究的结果报道了与病毒对照组中小鼠的存活率相比，用药物混合物治疗的小鼠的存活率在统计学上显著延长。他们发现，在用包括IFN-α/β在内的药物组合治疗的鼻病毒(RV)感染的小鼠中，CNS中的促炎分子(caspase-1和TNF-α)显著下调[31]。虽然RIG和疫苗的传统组合疗法仍然是PEP的标准，但正在进行的研究正在发现治疗狂犬病感染的新治疗方法。

一种方法包括使用佐剂或新型疫苗制剂增强免疫反应。佐剂可以增强免疫反应，有可能提高疫苗效力。一项对小鼠的单独动物研究表明，缺乏Toll样受体7 (TLR7)，一种感知单链病毒RNA的先天受体，导致用狂犬病病毒(RABV)免疫的小鼠产生较低的抗体[32]。结果表明，TLR7缺陷影响生发中心(GC) B细胞的募集并导致GC形成减少，从而导致RABV中和抗体(VNA)受损和基于Th1的免疫反应不足[32]。针对TLR7信号通路激活的新型狂犬病感染治疗是提高未来狂犬病疫苗当前效力的有前途的策略。

新型疫苗制剂，如病毒样颗粒，正在探索其诱导更有效和更有针对性的免疫反应的能力。在小鼠中用狂犬病病毒样颗粒(RV-VLPs)进行的另一项动物研究使用稳定的细胞系，通过基于慢病毒的人胚胎肾(HEK)-293细胞转导来产生RV-VLPs[33]。本研究建立了表达G蛋白的细胞系(HEK-G ),以产生含G的病毒样颗粒，评估了这些颗粒在小鼠中的免疫原性，并发现RV-VLPs能够诱导针对狂犬病病毒G蛋白的特异性免疫应答[33]。这些结果鼓励了对新VLP的研究，因为这些粒子产生了特异性抗体反应。

分子生物学和病毒学的其他进展为更晚期狂犬病感染的潜在突破铺平了道路。例如，基因治疗有望通过使用rAAV-N796将抗病毒基因直接输送到受感染的神经元，rAAV-N796是一种针对狂犬病核蛋白基因的小干扰RNA (siRNA)，可以防止病毒逃避宿主的先天免疫反应[34]。正在研究的其他形式的基因治疗包括基于簇状规则间隔短回文重复序列(CRISPR)或CRISPR相关蛋白(Cas9)的技术和诱导多能干细胞(iPSCs)。iPSC技术的目的是编辑狂犬病病毒基因组，潜在地使其成为非致病性的，这对于疾病建模更有帮助[35]。发现CRISPR/Cas9系统和iPSC方法的组合疗法可以在体外纠正错误的字符串。基因递送工具如腺相关病毒(AAV)、仙台病毒和附加体可以将正确的基因递送到靶器官[35]。

此外，针对狂犬病毒蛋白的单克隆抗体的治疗潜力正在研究中，与HRIG相比，它提供了一种更有针对性、更精确、对时间更敏感的狂犬病治疗方法[36]。从血清多克隆抗体到杂交瘤单克隆抗体，从鼠单克隆抗体到人单克隆抗体，狂犬病应急预案取得了长足的进展[36]。RVC20是一种广泛中和的单克隆抗体，显示出能中和全世界所有35种受试的RABV毒株[36]。中和mAb鸡尾酒的效率已经在临床试验中得到证实[36]。然而，开发中和狂犬病鸡尾酒结合非重叠糖蛋白表位是一个挑战，表明需要后续研究。最终，安全、有效和负担得起的狂犬病单克隆抗体被认为将取代狂犬病疫苗中的HRIG(图1–3)。

全球影响和挑战

狂犬病是一种嗜神经RNA病毒，每年夺去大约50，000人的生命[37]。虽然它最常通过患有狂犬病的动物叮咬人类传播，而不是人与人之间的传播，但它仍然是一个主要问题，因为感染几乎总是会导致死亡[37]。由于这种病毒对人类造成的巨大损失，政府和国家采取了许多措施来确保疾病控制和预防。疾病预防的最大原则之一被称为同一健康。

同一健康指的是几个健康学科的合作，如兽医、环境和人类，来解决一个问题。到目前为止，人类健康学科从根除犬科动物的狂犬病中获益最大，因为大多数人因狂犬病死亡是由患狂犬病的犬科动物咬伤引起的[37]。然而，人类学科并没有利用其资源来帮助兽医学科控制这种疾病[37]。印度尼西亚的一项研究调查了同一健康系统方法在10年间根除狂犬病的有效性[38]。这项研究使用了几种策略来控制疾病，其中最重要的是大规模犬类疫苗接种。他们利用同一健康原则，利用政府资源为岛上脆弱的犬类获得高质量的疫苗接种和监测。根据这项研究，当与政治意愿和国家承诺相结合时，同一健康战略显示出有希望的结果[38]。狂犬病控制计划取得了成功，但在实施和可及性方面存在挑战。

管理狂犬病的另一个挑战是它给世界带来的巨大经济损失。其中一个方面是实施救命的PEP的成本。目前的方案包括多达五次门诊，疫苗接种和运输费用都很高[39]。一项基于中国南方的研究测试了2-1肌肉注射预防方案的有效性和安全性，目的是降低用药成本[39]。结果表明，两种方案之间没有统计学上的显著差异，这意味着在不牺牲质量的情况下，通过施用2-1方案可以节省潜在的资金[39]。根除狂犬病的另一个障碍是有限的教育和公众意识。在阿塞拜疆进行的一项研究测试了公众意识举措对遏制狂犬病的影响[40]。根据这项研究，那些接触到狂犬病宣传活动的人给他们的宠物接种疫苗的可能性增加了四倍，这是根除狂犬病的一步[40]。此外，该研究表明，宣传活动不仅提高了公众对疾病症状的认识，还提高了疫苗接种计划的认识[40]。基于这些研究和持续的生命损失，狂犬病的经济和社会影响需要具有成本效益的解决方案和全面的公众意识运动。

结论

狂犬病是一种长期存在的致命病毒感染，通过动物咬伤或接触受感染的唾液传播。路易斯·巴斯德在1885年研制的狂犬病疫苗是预防许多病例的一个重要里程碑。目前的预防措施侧重于人和动物的疫苗接种，努力开发下一代疫苗。狂犬病疫苗的历史发展从灭活疫苗和减毒活疫苗发展到现代重组技术，每种疫苗都有其优点和局限性。暴露后预防包括人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)和狂犬病疫苗的联合施用。标准的灭活狂犬病病毒疫苗仍然被广泛使用，正在进行的研究探索新的配方和佐剂以提高效力。基因治疗、病毒样颗粒和单克隆抗体正成为潜在的先进治疗选择。在潜在暴露前进行暴露前预防接种系列是一项重要的预防措施。探索新的治疗策略，包括联合疫苗疗法和先进的分子干预措施，为更有效和更方便的治疗提供了希望，特别是对出现症状的活动性感染。随着该领域的不断发展，研究人员、临床医生和公共卫生当局之间的合作对于优化针对每个PEP患者的狂犬病鸡尾酒组合物至关重要。对于接受联合治疗的患者，应考虑适当的治疗起始和治疗剂量。

全球战略计划等全球倡议旨在到2030年消除因患狂犬病的犬科动物造成的人类死亡，显示了对动物，特别是犬科动物进行大规模疫苗接种的重要性。结合兽医、环境和人类健康的努力，同一健康的方法显示了控制狂犬病的前景。挑战包括暴露后预防的经济障碍、有限的教育和公众意识。具有成本效益的解决方案和全面的宣传活动对于成功的狂犬病根除战略至关重要。总的来说，持续的研究和合作努力在与狂犬病的持续斗争中至关重要，如果不治疗，这种疾病会夺去几乎100%受影响个体的生命。

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