第20章 轮状病毒

轮状病毒属于呼肠孤病毒科，为分节段双链 RNA 病毒。依据外衣壳两种表面蛋白分为两类：经蛋白酶切割的 VP4（P 蛋白）、糖蛋白 VP7（G 蛋白），由此建立二元分型体系。G 蛋白与 P 蛋白是诱导中和抗体、抵御发病与再次感染的免疫靶点。

人类已发现 60 余种 G、P 蛋白组合毒株，但全球儿童 80%～90% 的轮状病毒疾病负担仅由 5 种毒株导致：P [8] G1、P [4] G2、P [8] G3、P [8] G4、P [8] G9，临床常简称为 G1、G2、G3、G4、G9 型。

几乎所有婴幼儿、低龄儿童都会感染轮状病毒。主要传播途径为粪 – 口传播、密切接触及污染物传播；气溶胶传播仅为假说，尚未证实。

潜伏期 1～3 天，起病骤急，发热、呕吐常早于腹泻出现；约 1/3 患儿体温超 39℃，病程持续 3～8 天。

患儿出现症状时即具备传染性，排毒持续至发病后约 8 天；免疫功能受损人群排毒期可长达 30 天。患者粪便会排出海量病毒颗粒，仅极少量病毒即可造成易感者感染。

出生 3 个月内婴儿感染后症状多轻微或无症状，推测与母体被动抗体、母乳喂养、新生儿肠道细胞生理结构相关。

轮状病毒所致重度脱水胃肠炎高发人群为 3 月龄～2 岁婴幼儿。

疾病表现跨度极大：可无症状感染，也可突发重症，频繁大量水样泻伴呕吐，进而引发脱水、电解质紊乱及继发损伤；轮状病毒肠炎病情重于其他常见儿童腹泻病原。

无论高收入、低收入国家，轮状病毒肠炎都是婴幼儿腹泻的首要病因，几乎所有儿童 5 岁前均会感染。

疫苗普及前，全球每年约 20 万～45 万名 5 岁以下儿童死于轮状病毒感染，240 万患儿因此住院；死亡病例几乎全部集中在低收入国家。高收入国家普及疫苗前，每年超 22 万名儿童因轮状病毒肠炎住院。

疫苗问世前，高、低收入国家儿童轮状病毒发病水平相近，说明单纯改善卫生、供水无法显著防控该病，因此疫苗免疫是降低轮状病毒疾病负担的核心公共卫生手段。

温带地区轮状病毒流行高峰集中在冬、春季。重症高危因素包括：年龄＜2 岁、低出生体重、早产、未母乳喂养、社会经济条件差、营养不良、免疫功能受损。HIV 感染儿童感染后病情并不会更重，但病毒排毒时间会延长。

轮状病毒是医院获得性感染重要病原体，同时可感染成人，主要为看护儿童的家长、养老机构人群。托育机构暴发疫情时，电话听筒、饮水台、戏水台、马桶把手均可检出轮状病毒；老年人群暴发多与免疫力衰退、机构内人群密集相关。

儿童、成人一生中可多次感染轮状病毒：婴儿期自然感染 1 次后，约 1/3 人群可免于再次感染，超 3/4 人群可避免再次出现肠炎，85%～90% 人群可预防重症轮状病毒肠炎；多次感染后，抗感染、防症状的保护力会逐步提升。

上述规律是轮状病毒疫苗研发的生物学基础：减毒活疫苗可诱导与野生病毒自然感染类似的累积保护性免疫。目前轮状病毒抗感染免疫机制、保护相关免疫标志物尚未完全阐明，但黏膜抗体、血清抗体均与抗感染、防发病相关。

多国普及疫苗后，未达到接种年龄的儿童全因腹泻、轮状病毒肠炎发病均显著下降，证实疫苗可产生群体免疫保护。

新西兰 2014 年 7 月引入轮状病毒疫苗，初期采用 RV5（乐儿德，RotaTeq）三剂程序：6 周龄、3 月龄、5 月龄接种。

轮状病毒不属于法定上报传染病，无全国统一监测数据；依靠全国出院统计、社区与医院实验室数据、哨点医院监测体系追踪发病情况。2014 年 12 月在马努考区儿童首诊医院设立哨点监测，2016 年 4 月扩展至惠灵顿、赫特、克赖斯特彻奇医院。

轮状病毒感染、监测详情可查阅 PHF 科学研究所（原 ESR）官网：phfscience.nz/expertise/infectious-disease/infectious-disease-intelligence-surveillance

疫苗引入前，预估 1/5 儿童 5 岁前因轮状病毒肠炎就医，1/43 患儿住院。

2010–2014 年，全国 5 岁以下儿童年均轮状病毒住院率为 215.4/10 万；中东 / 拉美 / 非洲裔儿童住院率最高，其次为太平洋岛民、毛利裔儿童。

社会经济分层中，新西兰 deprivation 指数 2013 第 4、5 分位（最贫困群体）5 岁以下儿童住院率显著高于最富裕分位；住院病例存在季节性高峰，通常每年 9 月。

澳大利亚普及疫苗两年半内，轮状病毒住院病例下降 70%；新西兰疫苗投入首年降幅相近：2015 年 5 岁以下儿童轮状病毒住院率较 2010–2014 年均值下降 85%。疫苗对所有族裔、各经济分层人群的重症均有防控效果，社区实验室数据也证实全国感染规模大幅缩减。

尽管仅 1 岁内婴儿可接种，但 2015 年全年龄段 5 岁以下儿童出院病例均同步下降；大龄儿童既往多已隐性感染，疫苗获益有限。

注：轮状病毒疫苗 2014 年 7 月引入

疫苗普及前 4 年（2010–2013），每年轮状病毒住院病例 510～822 例；2014 年全年 770 例，2015 年仅 99 例。至 2019 年 6 月，全年住院病例维持 80 例，降幅持续。

疫苗普及后轮状病毒聚集性疫情下降 93.6%：2014 年报告 47 起暴发，2015 年仅 3 起，证实全民轮状病毒疫苗接种是高效公共卫生干预手段。

轮状病毒疫苗研发毒株包括人源、动物源减毒活毒株，以及人 – 动物重配毒株。新西兰共使用两款轮状病毒疫苗，均为口服减毒活疫苗，经过大规模临床评估。减毒疫苗毒株可在肠道黏膜复制，并随受种者粪便排出。

RV1（罗特律，GSK）：单价人源 G1P1A [8] 型减毒活轮状病毒疫苗。依靠共享抗原表位，对非 G1 型毒株（G2P [4]、G3P [8]、G8P [4]、G9P [8]、G12P [6]）也存在交叉保护。

单剂 1.5mL 含至少 10⁶ CCID₅₀人轮状病毒 RIX 4414 株；辅料及残留成分：蔗糖、己二酸二钠、DMEM 培养基（含苯丙氨酸）。

2012 年考克兰综述纳入 41 项符合标准临床试验，共 186263 名受试者，其中 29 项试验评估单价 RV1 疫苗，12 项评估五价 RV5 疫苗。

低死亡率国家中，两款疫苗对 2 岁内重症轮状病毒腹泻保护率均超 80%（下表）；同时可降低各类重症腹泻发病（证据等级中等偏低）。前文图 20.1、20.2 可见新西兰 2014 年普及疫苗后儿童住院量显著下降。

表 20.1 考克兰综述：低死亡率国家 RV1、RV5 疫苗预防重症轮状病毒腹泻、全因重症腹泻比例（安慰剂对照）

数据来源：Soares-Weiser K 等，2012，《预防轮状病毒腹泻的疫苗：已上市疫苗》，考克兰系统综述第 11 期，文献编号 CD008521.pub3

上市前临床试验显示，轮状病毒疫苗可减少 42%～58% 急性胃肠炎全因住院，提示轮状病毒是临床常规检测低估的腹泻病因。

上市后监测数据：美国胃肠炎患儿粪便轮状病毒阳性检出率大幅下降；墨西哥腹泻相关死亡显著减少。高收入国家真实世界汇总数据：

全球超 80 个国家将轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划，各地均观察到轮状病毒感染整体下降，降幅存在地区差异。美国 2003–2014 年婴儿轮状病毒感染下降 73%；疫苗保护效力随年龄增长衰减，普及后轮状病毒流行季持续时间有所延长。

除轮状病毒特异性感染下降外，全因腹泻发病同步减少；整体保护效果超出单纯疫苗个体保护率，证实存在群体保护 —— 接种人群可降低未接种人群的感染风险。

欧洲 RV5 三期扩展随访显示，末次接种后保护力可持续 3 年。群体免疫干扰导致疫苗保护时长难以精准测算；部分低收入国家研究提示 1 岁后保护力衰减更快。美国大型多中心研究：RV5 保护力可持续至儿童 7 岁，RV1 可持续至 3 岁；二者时长差异源于 RV1 在美国获批晚 2 年，大龄儿童随访样本量不足。

未完成全程程序婴儿（RV5 三剂、RV1 两剂未打完）：中低收入国家防肠炎保护率 51%～55%，高收入国家 69%～93%。

不同轮状病毒疫苗毒株差异较大，同一时期可流行多种野生毒株；高收入国家两款疫苗对非疫苗血清型均存在一定交叉保护。疫苗对新发基因型的保护效果尚不明确，需持续监测流行毒株分型。

运输遵循《2017 版疫苗储存运输国家标准（第 2 版）》；

避光储存，温度 2℃～8℃，严禁冷冻。

RV1 单剂 1.5mL，仅口服给药，严禁注射；给药操作详见手册 A7.2.4 章节或新西兰药品安全局（medsafe.govt.nz）疫苗说明书。

轮状病毒疫苗可与同期规划疫苗同时接种；与卡介苗两种婴儿 6 月龄内常用活疫苗无需间隔。

接种后数分钟内婴儿大量吐出疫苗：本次就诊可补一剂；仅少量溢出无需补种；即使第一剂已摄入部分，完整补一剂依然安全。

RV1 为全体婴儿公费推荐疫苗；托育机构入托婴儿、家中存在免疫缺陷人群的婴儿优先接种。

既往患轮状病毒肠炎婴儿仍需完成全程接种：单次自然感染仅提供部分保护。

RV1 共 2 剂口服，6 周龄、3 月龄各 1 剂。

表 20.2 婴儿 RV1（罗特律）标准程序

a. 第 1 剂最晚接种节点：满 15 周前（14 周 6 天）

b. 两剂最小间隔 4 周

c. 第 2 剂最晚接种节点：满 25 周前（24 周 6 天）

第 1 剂必须在 15 周龄（14 周 6 天）前启动；第 2 剂与首剂间隔至少 4 周。

婴儿满 15 周未接种第 1 剂：无法启动轮状病毒疫苗全程。

若不慎 15 周龄后接种第 1 剂，第 2 剂仍需在 25 周龄（24 周 6 天）前完成两剂接种。

疫苗不推荐用于大龄儿童、青少年、成人。

启动、完成全程设置年龄上限，原因为该年龄段外缺乏充足安全数据；若婴儿未满 25 周未接种第 2 剂，已接种的第 1 剂仍可提供部分保护。

随年龄增长，轮状病毒感染重症程度下降，暂无大龄儿童接种成本效益分析，不作为优先干预手段。

早产儿、低出生体重婴儿按实际出生月龄正常接种，剂量、间隔无调整，住院期间亦可接种；接受激素治疗的早产儿同样可接种。详见 4.2.1 章节早产儿免疫细则。

普通病房住院婴儿按时接种；规范执行感染控制操作时，住院早产儿、新生儿病房接种不会造成疫苗毒株院内传播。详见 4.2 特殊婴儿免疫建议。

孕妇接触疫苗无安全风险；婴儿接种前后母乳喂养无任何限制，详见 20.6.2「病毒排出」小节。

接种前筛查指南见 2.1.3 章节，全疫苗通用禁忌见 2.1.4 章节。

存在以下情况婴儿禁止接种轮状病毒疫苗：

婴儿伴轻微疾病（轻度胃肠炎、上呼吸道感染）可正常接种；中重度胃肠炎需待症状完全缓解后再接种。

代谢性疾病、先天性消化道慢性病（巨结肠、吸收不良、短肠综合征）婴儿安全数据有限，但野生轮状病毒重症风险更高，接种获益大于潜在风险，建议接种。

接受含抗体血液制品婴儿，符合年龄即可接种，疫苗与血液制品可同步给药；理论上抗体可能干扰疫苗免疫应答，需在疫苗年龄窗口期内尽量拉长二者间隔。

免疫抑制治疗婴儿接种需个体化权衡获益与风险。

母亲孕期使用免疫抑制生物制剂，婴儿接种轮状病毒疫苗安全数据有限；多数情况下风险可控，但需谨慎评估。新西兰当前野生轮状病毒流行水平极低，此类婴儿接种后疫苗毒株引发肠炎的风险，可能高于自然感染野生病毒风险，需专科医师个案评估。

婴儿满 15 周仍未接种首剂，无法再启动接种程序。

详见 4.2.5「孕期使用免疫调节单抗母亲所生婴儿」、表 4.2 长半衰期强效免疫调节单抗清单，部分药物需最长间隔 1 年再接种。所有病例均需专科评估风险获益。

减毒疫苗可在肠道复制，随粪便排出，首剂后排毒概率最高；免疫缺陷人群（如 HIV 患儿）排毒更显著。排出的疫苗毒株可传播至未接种人群，整体利好群体免疫。

家中存在免疫缺陷人群的婴儿仍建议接种；目前无明确安全风险证据，但缺乏针对免疫缺陷人群的安全数据。家中有孕妇的婴儿同样正常接种。勤洗手、妥善处理污染尿布，可降低毒株向家庭成员传播风险。

2012 年考克兰综述同步评估两款疫苗安全性：RV1、RV5 与安慰剂组严重不良事件发生率无统计学差异，重点监测的肠套叠无显著升高；发热、腹泻、呕吐发生率两组无差别；因不良反应终止接种程序的人数无差异。

2010 年两款疫苗中检出猪圆环病毒及其 DNA，但无证据显示该病毒会对人体造成健康危害。

肠套叠指一段肠管套入另一段肠管，引发急腹症，发病机制尚未完全明确。1999 年美国曾上市人 – 猴四价轮状病毒疫苗 RotaShield，后续因报告肠套叠风险退市，每 5000～10000 名受种者约 1 例发病。

RV1、RV5 上市前大型三期临床试验专门监测肠套叠，未发现风险升高；但上市后监测证实，首剂接种后短期内肠套叠相对风险小幅上升。

澳大利亚数据：RV1 首剂后 1～7 天相对发病风险 6.8（95% CI：2.4–19.0，p＜0.001），8～21 天 3.5（95% CI：1.3–8.9，p=0.01）；RV5 同期风险分别为 9.9（95% CI：3.7–26.4，p＜0.001）、6.3（95% CI：2.8–14.4，p＜0.001）。

两款疫苗第 2 剂后 1～7 天肠套叠风险轻度升高：RV1 相对风险 2.8（95% CI：1.1–7.3，p=0.03），RV5 相对风险 2.8（95% CI：1.2–6.8，p=0.02）；RV5 第 3 剂无风险上升证据。

估算每 10 万名接种婴儿额外新增约 6 例肠套叠（约 1/15500），澳大利亚每年新增约 14 例。

上市后持续监测证实两款疫苗仅存在极低额外风险，且集中在首剂后 7 天内；权威机构一致认为接种预防重症轮状病毒的获益远大于该极低风险。英国自身对照系列研究测算：每年疫苗相关肠套叠入院 21 例，但可避免 25000 例胃肠道感染入院，风险获益比显著正向。

尽管相对风险小幅上升，但肠套叠绝对发病罕见；美国数据显示，整体婴儿人群肠套叠总发病率未升高，仅出现短期聚集发病。世界卫生组织、澳大利亚免疫技术咨询组均持续推荐婴儿常规接种轮状病毒疫苗。

虽风险极低，仍建议家长出现以下表现立即就医：婴儿阵发性哭闹尖叫、屈膝抵胸、频繁呕吐、排出粉红 / 红色果酱样粪便；医护人员需重点识别相关症状。

新西兰开展疫苗普及前 16 年 0～36 月龄肠套叠基线研究（纳入 794 例病例），可用于后续评估疫苗对本地肠套叠总发病的长期影响。

传播防控以接触隔离为主，核心为规范洗手；托育机构出现轮状病毒病例后，物体表面需采用次氯酸钠（漂白水）擦拭消毒。消毒剂可灭活轮状病毒，降低环境接触传播风险。

详细防控流程见《传染病控制手册》「急性胃肠炎」章节，官网地址：www.tewhatuora.govt.nz/for-the-healthsector/health-sector-guidance/communicable-disease-control-manual

RV1 药品说明书建议腹泻、呕吐婴儿暂缓接种；新西兰卫生部指引：轻度胃肠炎婴儿可正常接种，中重度胃肠炎需症状完全消退后再接种。

RV1 说明书注明慢性消化道疾病为接种禁忌；新西兰卫生部指引：除易诱发肠套叠的消化道畸形外，其余慢性消化道疾病不属于禁忌，可评估后接种。