呼吸道合胞病毒相关下呼吸道疾病的疫苗效果评估

要点问题  呼吸道合胞病毒预融合因子(RSVpreF)能保护老年人免受呼吸道合胞病毒(RSV)相关的住院和急诊(ED)的影响吗？

调查的结果  这项在美国大型医疗保健网络中进行的试验阴性病例对照研究估计，在60岁及以上的成人中，使用严格和广泛的对照组，RSVpreF对RSV相关的住院和ed事件的有效性分别为91%和90%,其中大多数人年龄大于75岁，并有大量基线合并症。

意义  这些发现表明，在2023年至2024年RSV季节期间，RSVpreF显著减少了老年人群中严重的接受医学治疗的RSV疾病，这些老年人群主要来自最高龄组、有合并症的人和免疫低下的人。

重要  临床试验表明，疫苗对下呼吸道疾病(LRTD)有很高的疗效，但与临床实践环境中的高危人群相比，75岁或以上人群以及有合并症的人群比例较低。此外，VE对呼吸道合胞病毒(RSV)相关的住院和急诊(ED)的影响尚未完全描述。

目标  评估老年人呼吸道合胞病毒预融合(RSVpreF)的有效性。

设计、场景和参与者  这是一项采用阴性试验设计的回顾性病例对照研究。病例为2023年11月24日至2024年4月9日在南加州Kaiser Permanente for LRTD医院住院或急诊就诊的60岁或以上的成年人，他们收集了呼吸道拭子并检测了RSV。预先指定了两个对照定义:(1)严格对照包括RSV阴性的LRTD事件，这些事件对人类偏肺病毒、新型冠状病毒和流感呈阴性，对非疫苗可预防的原因呈阳性(主要);( 2)广泛对照包括所有RSV阴性的LRTD事件(敏感性分析)。在常规护理期间，加强了标本收集，以抢救未进行RSV检测的临床呼吸道拭子。数据分析时间为2024年5月至9月。

暴露  在获得许可后的第一个RSV季节期间以及LRTD事件发生前21天或更长时间内接种RSVpreF疫苗。

主要成果和措施  相对于RSV相关LRTD住院或急诊就诊的首次发作的估计VE。

结果  总共包括7047例与LRTD相关的住院治疗或遇到RSV检测结果的ed病例。平均年龄为76.8 (9.6)岁；女性3819人，占54.2%；839人(11.9%)为非西班牙裔亚裔或太平洋岛民，2323人(33.0%)为西班牙裔，1197人(17.0%)为非西班牙裔黑人，2602人(36.9%)为非西班牙裔白人；998人(14.2%)免疫功能低下；6573人(93.3%)有1种或1种以上的Charlson共病。使用严格的对照，估计的校正VE为91% (95% CI，59%-98%)。使用广泛的控制，估计调整VE为90% (95%可信区间，59%-97%)。

结论和相关性  在高风险的普通人群中，RSVpreF疫苗接种为60岁或以上的美国成年人提供了在医院和急诊环境中抵抗RSV相关LRTD的保护，其中大多数人年龄在75岁或以上并有共病。这些数据支持在老年人中使用这种疫苗。

呼吸道合胞病毒(RSV)感染是老年人和有潜在合并症的成人严重急性呼吸道疾病的主要原因¹并且还可能导致长期后遗症并引发心脏事件。^2–4在65岁及以上的美国成年人中，估计每年发生约160，0 00例RSV相关的急性呼吸道感染(ARI)住院和120，0 00例急诊(ED)就诊。¹

2023年6月21日，美国免疫实践咨询委员会建议60岁及以上的人可以使用共享临床决策接受单剂疫苗，以预防RSV下呼吸道疾病(LRTD)⁵部分引用了缺乏关于RSV相关住院和高危人群的3期关键试验的疫苗有效性(VE)数据。⁶我们在一个大型美国医疗保健网络中评估了呼吸道合胞病毒预融合疗法(RSVpreF)对首次出现RSV相关LRTD住院患者或急诊患者的有效性。

我们在Kaiser Permanente Southern California(KPSC)进行了一项试验阴性病例对照研究，比较RSV病例和试验阴性对照之间RSVpreF (Abrysvo)接收的几率(为大约480万会员提供护理，包括110万年龄≥60岁的会员)。我们纳入了60岁或以上的an患者疾病和相关健康问题国际统计分类，第十版(ICD-10)代码与2023年11月24日至2024年4月9日期间通过呼吸道拭子进行RSV分子检测的住院或急诊患者中的任何职位的LRTD一致(中的表1补充1)。参与者需要有一年或一年以上的健康计划会员资格来确定共病。非RSVpreF疫苗接种者(如Arexvy疫苗接种者)和在LRTD相遇前不到21天接种RSV疫苗者被排除在外。KPSC的机构审查委员会批准了这项研究，并免除了知情同意的要求，因为该研究对参与者的风险最小。本研究遵循加强流行病学中观察性研究的报告(闸门)报告准则。

为了减少与不频繁的标准护理RSV检测相关的偏倚，我们通过回收为新型冠状病毒和流感的标准护理分子检测收集的呼吸拭子来加强标本检测。未呈新型冠状病毒或流感阳性且尚未作为常规护理的一部分使用Roche Diagnostics Cobas eplex呼吸道病原体检测板2 (RP2)进行RSV检测的拭子被定义为回收标本，并使用相同的RP2检测板进行检测，该检测板可检测16种呼吸道病毒靶标，以及肺炎衣原体和肺炎支原体.

根据LRTD遭遇战前14天或更少天至后3天或更少天的Cobas RP2测试结果定义结果。有5例为RSV阳性LRTD事件。使用了两组预先指定的对照:(1)严格(主要分析):LRTD事件，RSV、人类偏肺病毒(HMPV)、流感和新型冠状病毒阴性，非疫苗可预防疾病阳性(VPD)；腺病毒、冠状病毒(229E、HKU1、NL63或OC43)、人鼻病毒/肠道病毒、副流感病毒1-4、肺炎衣原体, 肺炎支原体；和(2)广泛的(敏感性分析):RSV阴性的LRTD事件，不考虑其他已确定的原因(并且包括那些对所有病原体检测为阴性的事件)。严格的方法考虑了与VPD控制相关的潜在偏差⁷以及针对HMPV的潜在RSVpreF VE。⁸仅使用严格对照定义的其他结果包括RSV相关的LRTD住院、患有高危慢性疾病的患者中RSV相关的LRTD住院、RSV相关的LRTD ed事件、RSV相关的严重(即补充用氧)LTRD住院和ED事件。如果事件间隔超过30天，患者可以向研究贡献1个或多个LRTD事件；进行了去重复敏感性分析，以估计每位患者仅第一次事件的LRTD住院或ed事件的VE。

根据FDA授权的适应症，60岁或以上的KPSC会员有资格免费接种RSV疫苗。KPSC电子健康记录记录了卫生系统内实施的所有疫苗接种。记录由来自加州免疫登记处的疫苗管理数据补充，法律要求临床医生向其报告RSV疫苗接种，使得疫苗接种状态的错误分类不太可能。RSVpreF在KPSC网络中的7家研究医院进行管理。在LRTD疫情发生前21天或以上接受RSVpreF的患者被视为已接种疫苗。

从多变量逻辑回归计算优势比(ORs)和95% ci，包括预先指定和模型指定的协变量:相遇月份、年龄、性别、自我报告的种族和民族(西班牙裔、非西班牙裔亚裔或太平洋岛民、非西班牙裔黑人、非西班牙裔白人或非西班牙裔多重/其他/未知)、修正的Charlson评分、^9–11和前一年的卫生保健利用情况。唯一缺少值的变量是种族和族裔，这两个变量合并为非西班牙裔多元/其他/未知类别。由于种族和民族与疫苗接种和感兴趣的结果相关，因此在本研究中对其进行了评估。0.05的双侧α用于逻辑回归建模。使用Wald方法计算相应的95%顺式。VE计算为1或× 100%。使用SAS 9.4版(SAS Institute)进行分析。数据分析时间为2024年5月至9月。

共有10 566名年龄在60岁及以上的患者在研究中心接受了LRTD住院治疗或ed治疗。共有8085人(76.5%)进行了鼻腔或鼻咽拭子检查，其中5639人(69.7%)进行了RSV检测(4236例抢救标本和1403例标准护理标本)。在应用合格标准后，7047例检测标本的LRTD事件(64.2%)被纳入分析(即符合年龄、成员和疫苗接种标准) (数字)。平均(SD)年龄为76.8 (9.6)岁，3819人(54.2%)为女性，839人(11.9%)为非西班牙裔亚裔或太平洋岛民，2323人(33.0%)为西班牙裔，1197人(17.0%)为非西班牙裔黑人，2602人(36.9%)为非西班牙裔白人。总共有998人(14.2%)免疫功能受损。LRTD定义的分布ICD-10RSV阳性和RSV阴性LRTD事件的编码相似，肺炎是两组中最常见的诊断(表2补充1)。研究人群包括725份标本(10.3%)作为护理标准的一部分进行RSV检测，以及6322份回收标本(89.7%)。总的来说，抢救标本与标准护理标本的患者特征相似；然而，抢救的标本更有可能来自季节早期的遭遇和非西班牙裔白人患者、没有Charlson共病的患者、前一年最少医疗保健遭遇的患者和在急诊就诊的患者；而不太可能来自那些有特定合并症的患者(表3)补充1)。与研究人群中接受RSV检测的患者相比，在RSV季节后期，在年轻患者、具有多重/其他/未知或西班牙种族和民族的患者、医疗保健利用率较低的患者、Charlson指数评分较低的患者和较少共病的患者中，LRTD住院患者或未接受RSV检测的ed患者更有可能是ed患者(表3补充1)。大多数研究人群有共病(6573人[93.3%]有≥1个Charlson共病)且年龄在75岁或以上(4046人[57.4%])(表1)。总体而言，8.8%(7047人中的623人)的RSV检测呈阳性，3.2%(7047人中的223人)接受了RSVpreF。在所有检测RSV阴性的患者中(6424例广泛对照)，221例(3.4%)接种了疫苗。总共有27例RSV与另一种VPD或非VPD病原体混合感染。在广泛的分析中，接种疫苗者和未接种疫苗者之间的显著差异包括:年龄较大、非西班牙裔亚裔或太平洋岛民和非西班牙裔白人患者中接种疫苗的比例较高，在LRTD遭遇前一年有10次或以上门诊经历的患者，以及患有外周血管疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)或糖尿病的患者接种疫苗的可能性较低(表4)补充1)。构建严格对照组(804名参与者)，VPD阳性标本(185例HMPV，186例新型冠状病毒，164例流感；非互斥的)和那些非VPD病原体阳性的(5266名参与者)从广泛的对照组(6424名参与者)中除去。

在将病例与严格定义的对照(623例病例和804例对照)进行比较的分析中，调整后的VE为91% (95% CI，59%-98%)，接受RSVpreF的受试者在LRTD相遇前61 (36-83)天的中位数(IQR)为(表2)。在将病例与任何RSV阴性对照(623例病例和6424例对照)进行比较的分析中，调整后的ve为90% (95% CI，59%-97%)，接受RSVpreF的受试者在LRTD相遇前的中位数(IQR)为58 (39-78)天。

针对其他LRTD终点的额外价值评估见表3。值得注意的是，对严重LRTD住院和ed事件的估计VE为89% (95% CI，13%-99%)。

总的来说，232名患者出现了1次以上的LRTD事件，时间间隔超过30天。其中RSV阴性215例(92.7%)，RSV阳性17例(7.3%)；224人(96.6%)未接种疫苗，8人接种了疫苗(3.5%)。仅包括每位患者第一次LRTD事件的敏感性VE分析显示了与主要分析相似的结果，(严格:调整VE [aVE]，91%；95% CI，59%-98%；宽泛:aVE，90%；95% CI，59%-97%)。

自2023年获得许可以来，很少有关于RSVpreF在临床实践中对成人有效的报道。在我们的初步分析中，在使用疫苗的前5个月内，在60岁或以上的成人中，RSVpreF对需要住院或急诊就诊的RSV相关LRTD的有效率为91%。

RSVpreF的关键临床试验，雷诺阿，¹²据报告，在第1季结束时，具有3个或3个以上总体体征或症状的RSV相关LRTD的相似VE为88.9% (95% CI，53.6%-98.7%)，医学参与事件的相似结果为84.6% (95% CI，32.0%-98.3%)。⁵在雷诺阿接受医学治疗的LRTD包括各种医疗保健接触(即门诊和住院)，但与其他3期试验一致，由于登记的参与者中很少RSV阳性住院，因此无法估计住院的VE估计值。在雷诺阿研究中，在有1种或1种以上高风险状况的患者中，在第1季结束时，针对有3种或3种以上症状的RSV-LRTD病毒的VE为81.8% (95% CI，16.7%-98.0%)。¹³虽然后一项发现很有希望，但我们的研究包括了比雷诺阿更大比例的严重疾病高危人群(例如，中位年龄77岁对68岁，50%对6%的COPD患者，14%对0%的免疫缺陷患者)，并评估了VE对ed和住院治疗的严重临床结果的影响。此外，在我们的研究中，当评估严重LRTD时，VE被维持，如补充氧气所定义的。

因此，该一般人群评估的结果扩展了临床试验数据，记录了与临床试验相比，高风险状况比例更高的老年患者人群中VE与更严重后果(住院和ED遭遇或需要补充氧气)的关系。¹⁴事实上，根据2024年免疫实践咨询委员会对RSV疫苗使用的更新，⁵该指南现在建议75岁及以上的所有成年人以及60至74岁的严重RSV风险增加的成年人使用这些药物，我们的结果特别相关，因为它们填补了该指南中所述人群的数据空白。

我们的分析方法考虑到了几个来源的偏差最小化。首先，我们回收了为流感和新型冠状病毒标准护理检测收集的残余拭子，以克服常规临床RSV检测率低的问题。接下来，我们严格的控制定义(要求非VPD阳性结果)用于确保有效的标本采集技术，并减轻与成人鼻咽/鼻腔拭子逆转录聚合酶链反应检测的低灵敏度相关的不确定性(即，约50%的RSV事件未被检测到)。^5,15导致RSV病例被错误分类为对照，并可能使VE估计值偏向空值。接下来，从对照组中去除VPD感染解决了呼吸系统疫苗的相关性，这可能混淆试验阴性设计ve估计。⁷最后，我们指定HMPV为一种可能的VPD，这是基于描述从人类供体中分离RSV和HMPV之间的多种交叉反应中和抗体的文献^8,16虽然目前还不知道这是否会导致RSVpreF疫苗接种提供针对HMPV的交叉保护，但从对照组中去除这种病原体使我们能够最小化针对RSV终点的VE估计中的这种潜在偏差。不考虑使用的对照选择方法，VE是相似的(91%对90%)。

这一初步分析的局限性在于，在第一个季节，不到5%的LRTD事件患者接种了疫苗。这可能会影响估计的概化，并阻止一些子群的稳定VE估计。这一疫苗接种率低于国家估计数字，¹⁷这可能是由于RSVpreF在KPSC的推广较晚，临床医生缺乏提示RSV疫苗接种的自动警报，或与在KPSC第一年管理中实施RSV疫苗接种共享临床决策相关的其他问题。这些早期的第一季节估计错过了RSV季节的第一部分，导致严格和广泛对照组分析的中位随访时间分别为61天和58天。如果我们接种疫苗的人群年龄较大，并且比全国范围内的接受者有更多的共病，我们的VE估计值可能偏向于零，反之亦然。2024年至2025年RSV季节后，进一步的病例累积和疫苗接种将继续进行，并将推动未来的分层分析。多季节的未来分析将更适合于捕捉疫苗接种后保护作用随时间的潜在减弱。

并非所有在急诊室或医院发生的LRTD事件都检测了RSV。总的来说，没有检测的LRTD事件发生在急诊室，发生在更年轻、更健康的人群中，事件发生在RSV季节的后期。虽然将高风险患者纳入研究人群可能会降低VE的偏倚，但RSV疫苗的预期目标人群是那些严重后果风险最高的人群。我们的增强测试方法的重要优势包括我们的研究规模的实质性增加和在ed环境中更稳健的分析。

这一对老年人中RSV疫苗接种总体人群有效性的证明提供了对这一策略的潜在公共卫生影响的深入了解。根据我们的研究结果和老年人RSV发病率，¹对于大约每250名接种疫苗的人，在接种疫苗后的第一个季节可以预防1例RSV相关的ed或住院。这些数据表明，老年人使用RSVpreF，提供了一个机会，以减少严重的药物治疗RSV疾病的负担。

接受出版:2024年10月22日。

发布时间:2024年12月13日。doi:10.1001/jamanetwook

开放访问:这是一篇根据CC-BY-NC-ND许可证，不允许修改或商业使用，包括用于文本和数据挖掘、人工智能培训和类似技术的内容。2024 Tartof SY等人。JAMA网络开放.

通讯作者:Sara Y. Tartof博士，公共卫生硕士，南加州凯撒医疗机构研究与评估部，加利福尼亚州帕萨迪纳市洛斯罗伯斯街100号2楼，邮编:91101(sara.y.tartof@kp.org)。

作者投稿:Hong女士和Goodwin女士有权使用研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

概念和设计:塔尔托夫、阿利亚巴迪、斯莱扎克、埃克森、刘、威尔士、莱维尔德、、奇尔森、冈萨雷斯、胡布勒、盖斯纳、贝吉尔。

数据的获取、分析或解释:塔尔托夫、阿利亚巴迪、古德温、斯莱扎克、洪、埃克森、刘、肖、斯特恩、卡帕迪亚、斯彭斯、莱纳德、戴维斯、、杜特罗、胡布勒、奇亚、、盖斯纳、贝吉尔。

手稿的起草:塔尔托夫，阿利亚巴迪，肖，卡帕迪亚，奇尔森，贝吉尔。

对手稿的重要知识内容进行严格审查:塔尔托夫、阿利亚巴迪、古德温、斯莱扎克、洪、埃克森、刘、威尔士、斯特恩、卡帕迪亚、斯彭斯、莱纳德、戴维斯、、杜特罗、冈萨雷斯、胡布勒、奇亚、、盖斯纳、贝吉尔。

统计分析:古德温，斯莱扎克，洪，刘，卡帕迪亚，贝吉尔。

获得的资金:塔尔托夫，约达尔，格斯纳，贝吉尔。

行政、技术或物质支持:塔尔托夫，埃克森，肖，威尔士，斯特恩，斯宾塞，戴维斯，阿拉贡内塞斯，杜特罗，奇尔森，冈萨雷斯，胡布勒，约达尔，贝吉尔。

监督:塔尔托夫、阿利亚巴迪、埃克森、威尔士、胡布勒、约达尔、格斯纳、贝吉尔。

利益冲突披露:Tartof博士报告说，他接受了辉瑞公司支付给研究进行之外的机构的赠款。阿利亚巴迪博士报告持有辉瑞公司的股票。Goodwin女士报告收到辉瑞支付给该机构的赠款。斯莱扎克报告称，他接受了辉瑞支付给该机构的资金；Dynavax技术公司；ALK公司；和Novavax在提交的作品之外。埃克森博士报告说，在提交的工作之外，他收到了辉瑞支付给institution、GSK、Moderna、阿斯利康、基因泰克、葛兰素史克、Dynavax、Seqirus和默克的赠款。据报道，刘女士持有辉瑞公司的股票。威尔士女士报告说，在研究进行期间，她持有辉瑞公司的股票。Stern女士报告说在研究过程中接受了辉瑞公司的资助。Kapadia女士报告在研究进行期间收到了辉瑞支付给机构的赠款。Spence女士报告了在研究过程中支付给南加州Kaiser Permanente机构的补助金。Lewnard博士报告说，他收到了辉瑞支付给提交的工作之外的机构的赠款和个人费用。Davis博士报告了辉瑞公司在研究过程中支付给机构的补助金。Shaw博士报告收到了辉瑞支付给提交的工作之外的机构的赠款和个人费用。Hong女士报告称，在提交的工作之外，收到了辉瑞支付给机构的赠款和个人费用。据报道，杜特罗博士持有辉瑞公司的股票。据报道，奇尔森博士持有辉瑞公司的股票。据报道，胡布勒持有辉瑞的股票。据报道，约达尔博士是preF RSV疫苗的开发者，并持有辉瑞公司的股票。据报道，贝吉尔博士持有辉瑞公司的股票。没有其他披露的报道。

资助/支持:这项研究和标准护理使用的疫苗供应由辉瑞公司赞助。

资助者/赞助者的角色:该研究设计由KPSC和辉瑞公司共同开发。KPSC领导了这项研究，包括数据的管理和分析。辉瑞没有参与该研究的实施或数据管理。KPSC和辉瑞参与了数据的解释，并审查和批准了稿件的提交。

数据共享声明:看见补编2.

额外捐款:作者感谢KPSC研究与评估部的Samantha Baluyot，BS，Jared Davis，BA，Kourtney Kottmann，MS，Sarah Simmons，MPH，Kaitlyn Taylor，BS和Joanna Truong，BS对本研究的贡献。我们还要感谢Eric Blom(MBA)、Chris Sumner(理学学士)、Sinan at lig(MBA)、Angela Brown(MBA)、Schnell Hart(MS)和Connor fine gan(MBA ),他们都是辉瑞的员工。他们中没有一个人因为自己的贡献而获得超过正常工资的报酬。