塔拉霉菌病（原名青霉菌病）

流行病学

马尔尼菲青霉病是由热二型真菌马尔尼菲青霉（Talaromyces marneffei ，原名马尔尼菲青霉 Penicillium marneffei ）引起的侵袭性真菌感染，流行于东南亚（泰国北部、越南和缅甸）、东亚（中国南部、香港和台湾）以及南亚（印度东北部）。 ^1-4  马尔尼菲青霉曾根据形态特征被归类于青霉属双轮枝菌亚属 （Penicillium subgenus Biverticillium ）。2011 年，研究发现双轮枝菌亚属与马尔尼菲青霉属（Talaromyces） 构成一个单系群，与青霉属（Penicillium）明显不同 ， 因此在分类学上被归入马尔尼菲青霉属。 ⁵ 因此， 马尔尼菲青霉（Penicillium marneffei） 更名为马尔尼菲青霉（Talaromyces marneffei） ，而青霉病现在被称为马尔尼菲青霉病。

野生竹鼠是目前已知的唯一马尔尼菲青霉菌（ T. marneffei ）动物宿主 ^6,7 ；然而，病例对照研究表明，人类感染并非由竹鼠直接传播给人类，而是由于吸入了来自土壤相关环境宿主（植物和家畜）释放的真菌孢子 ^8,9 。雨季（5 月至 11 月）期间，由于环境宿主扩大和湿度增加，马尔尼菲青霉菌病的发病率会增加 30%至 50% ^3,10 。 ¹¹ 在有前往流行地区旅行史的非本地感染病例中，已证实潜伏感染会在接触后长达 52 年内复发 ^12-14 。曾有一例疑似实验室感染的马尔尼菲青霉菌病病例。比利时一名肺移植受者曾报告过供体感染病例 ^{15,16 。}

HIV 是泰拉霉菌病的主要危险因素，在高度流行地区，约 88%的病例是由 HIV 感染引起的。 ² 马尔尼菲青霉菌是这些地区 HIV 相关机会性感染的主要病原体，占晚期 HIV 感染住院病例的 4%至 16%， ^2,3,17-19 并且是越南和中国南方 HIV 相关血流感染和 HIV 相关死亡的主要原因。 ^17,20-22 感染主要发生在 CD4 T 淋巴细胞（CD4）计数低于 300 个/mm³的晚期 HIV 感染者中。 ^2,3,23 泰拉霉菌病在免疫功能低下的人群中诊断率不断上升，包括 HIV 感染者、从流行地区返回的旅行者或移民。 ^12,13,24 患有原发性免疫缺陷疾病（例如，特发性 CD4 淋巴细胞减少症、抗干扰素-γ自身抗体相关性免疫缺陷、CYBB 或 CD40L 基因突变引起的疾病，或 STAT1/STAT3 通路功能获得性突变）或继发性免疫抑制疾病（例如，其他自身免疫性疾病、实体器官和造血干细胞移植、T 淋巴细胞清除性免疫抑制药物以及新型抗癌靶向疗法，如抗 CD20 单克隆抗体和激酶抑制剂）的人群也面临感染泰拉霉菌病的风险。 ²⁵ 据估计，全球每年约有 17,300 名 HIV 感染者或其他免疫功能低下者被诊断出患有泰拉霉菌病，并约有 4,900 人死于感染相关疾病。 ²⁶ 尽管接受了抗真菌治疗，但无论是否感染艾滋病毒，与塔拉霉菌病相关的死亡率仍接近 30%。 ^2,3,23,27,28

临床表现

累及多个器官系统的播散性感染是晚期 HIV 感染者中最常见的泰拉霉菌病表现。该感染通常起病于亚急性期，其特征为发热、体重减轻、肝脾肿大、淋巴结肿大以及呼吸系统和消化系统异常。 ^3,29 这些临床特征缺乏特异性，难以与播散性结核病、其他系统性真菌病或由细胞内病原体（如沙门氏菌属）引起的感染相鉴别。

皮肤损害是泰拉霉菌病最特异但出现较晚的临床表现，40%至80%的患者会出现皮肤损害。 ²⁷ 皮肤损害通常表现为中心凹陷的丘疹，首先出现在面部，然后扩散至躯干和四肢。约40%的患者会出现咳嗽或呼吸困难等肺部症状。30%的患者会出现腹泻或腹痛等胃肠道症状。肝脾肿大很常见，高达60%的患者会出现肝脾肿大，肝脾肿大与腹腔内淋巴结肿大共同导致腹胀和腹痛。 ^3,18 约4%的患者会出现一种罕见的并发症——脑膜脑炎，该病进展迅速，死亡率高达80%。 ³⁰ 高达 50% 的患者合并口咽念珠菌病，22% 的患者合并结核病。 ³

泰拉霉菌病常见的实验室检查结果包括因骨髓浸润引起的贫血和血小板减少。贫血可能非常严重，需要多次输注红细胞。转氨酶升高也很常见，血清天冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值约为2。 ³

胸部 X 线片异常表现广泛且缺乏特异性，从弥漫性间质性疾病到网状结节状浸润再到肺泡浸润均有涉及。 ^3,31

诊断

对于所有 CD4 计数为 3C100 个细胞/mm 的 HIV 感染者，如果曾前往或居住在泰拉霉菌病流行地区，并出现累及网状内皮系统（即淋巴结、肝脏、脾脏和骨髓）的全身感染，则应考虑诊断为泰拉霉菌病。

泰拉霉菌病的皮肤病变多发生于面部、躯干和四肢，通常呈中央坏死状。然而，皮肤病变是泰拉霉菌病的晚期表现，高达 60%的患者无皮肤病变。 ^1,3,32 泰拉霉菌病的诊断方法目前仍主要依赖于传统的显微镜检查、组织学检查和培养。培养结果通常在 4 至 5 天内返回，但最长可能需要 28 天。诊断延迟，尤其是在无发热或皮肤病变的患者中，与死亡率增加相关。 ^2,3,25,33 抗原检测和基于聚合酶链反应（PCR）的检测方法的发展，提供了快速、灵敏且特异的非培养诊断方法，这可能会显著改变泰拉霉菌病的诊断和治疗方式（详见下文“核酸诊断”和“抗原诊断”小节）。 ^34-36

显微镜检查、组织学检查和培养是诊断的金标准方法

显微镜检查 。 根据吉姆萨染色、赖特染色或格罗科特-戈莫里六胺银染色的皮肤病变刮取物、淋巴结穿刺液、骨髓穿刺液或组织切片的显微镜检查结果，可初步诊断为马尔尼菲青霉菌病。这些标本显示直径为 3 至 6 微米的圆形至卵圆形细胞外和巨噬细胞内酵母样生物。在分裂的酵母细胞中存在清晰的中线隔膜，可将马尔尼菲青霉菌与组织胞浆菌属、新孢子菌属或念珠菌属区分开来。 ¹ 在某些患者中，可通过赖特染色的外周血涂片显微镜检查来鉴定该真菌。 ³⁷

组织学 。 通过活检标本的组织病理学检查，可以确诊泰拉霉菌病。泰拉霉菌病有三种组织病理学表现：（1）由组织细胞、淋巴细胞、类上皮细胞和巨细胞组成的肉芽肿性反应，常见于 HIV 阴性或免疫功能正常的患者的网状内皮器官；（2）化脓性反应，表现为多个脓肿融合，常见于免疫功能正常的患者的肺和皮下组织；（3）无反应性坏死性反应，其特征为局灶性坏死，周围环绕着含有增殖真菌的膨胀组织细胞，常见于免疫功能低下患者的肺、肝和脾脏。

培养。 最常见的确诊方法是从血液和/或其他临床标本培养物中分离出病原体。

与其他地方性二型真菌相比， 马尔尼菲青霉菌在标准 BACTEC 血培养基和沙氏葡萄糖琼脂培养基中生长更为迅速，培养时间为 4 至 14 天，但在选择性真菌培养基中则可能需要长达 28 天才能生长。在 25℃至 32℃下，该真菌以霉菌形态生长，形成具有沟状褶皱的黄绿色菌落，并产生红色色素扩散到周围培养基中。显微镜下可见丝状菌丝，其上具有特征性的孢子着生结构——分生孢子梗和分生孢子。在 32℃至 37℃下，该真菌发生形态转变，从霉菌转变为酵母，形成不产生红色扩散色素的棕褐色菌落。在实验室培养基中，显微镜下只能观察到过渡期的香肠状细胞。圆形至卵圆形的酵母细胞仅在天然组织中可见。

骨髓培养阳性率最高（100%），其次是皮肤病变（90%）和血液（50%至70%）。 ^3,39 较少见的情况是，痰液、胸腔积液、腹腔积液、脑脊液、心包积液、粪便和尿液中也曾诊断出泰拉霉菌病。

核酸诊断

泰拉霉菌病的分子诊断主要基于实时 PCR 扩增和序列鉴定，检测真菌核糖体内部转录间隔区内的 5.8S rRNA 和 18S rRNA 基因以及马尔尼菲青霉菌特有的 MP1 基因。 ^40-43 这些检测方法灵敏度不断提高（60%至 88%），特异性高（100%），使其成为泰拉霉菌病快速诊断的理想选择。 ⁴⁴ 目前，这些实时 PCR 检测方法仅在部分中心作为内部检测手段提供，尚未经过前瞻性验证、标准化或商业化开发用于临床。

抗原诊断

几种马尔尼菲青霉菌特异性抗原检测方法正处于后期临床验证阶段，但尚未广泛应用于临床。一种用于检测曲霉半乳甘露聚糖的商业化检测方法与马尔尼菲青霉菌存在交叉反应，其敏感性在 64.5%至 95.8%之间。 ^45,46 然而，由于该方法与其他地方性真菌（如组织胞浆菌和芽生菌） 存在交叉反应，因此尚未在临床上应用。一种马尔尼菲青霉菌特异性细胞壁甘露糖蛋白 Mp1p 酶免疫测定法已被证明比血培养更敏感（86.3% vs. 72.8%），且具有很高的特异性（98.1%）， ⁴⁷ 该方法目前在美国由杜克大学 Thuy Le 博士的实验室提供（电话：1-919-684-0952），属于非商业性检测。几种具有良好临床表现的马尔尼菲青霉菌特异性即时抗原检测方法正在进行后期临床验证，这将为患者提供早期诊断工具，并有望通过筛查和治疗策略降低死亡率。 ^34-36

晚期 HIV 疾病患者的抗原筛查

在高流行地区，晚期 HIV 感染者中马尔尼菲青霉菌抗原血症的患病率很高，并且随着 CD4 计数的降低而逐渐升高。中国的一项研究 ¹¹ 发现，当 CD4 计数从 200 个/mm³降至 50 个/mm³时，抗原血症的患病率从 4.5%上升至 28.4% ³ ；越南的一项研究 ⁴⁸ 发现，在 CD4 计数≥100 个/mm³的无症状人群中，抗原血症的患病率为 4.2% ³ 。重要的是，研究发现，在 CD4 计数≥100 个/mm³的无症状患者中，抗原血症与 12 个月死亡率独立相关 ³ ，并且抗原的检测时间比培养法早数周至数月 ⁴⁹ 。因此，在可进行抗原检测的地区，抗原检测具有检测亚临床感染并进行预防性抗真菌治疗的潜在应用价值。

基质辅助激光解吸/电离飞行时间法

基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）方法已被用于从培养标本中鉴定出塔拉霉菌属（Talaromyces）的种，鉴定依据可以是机构内部基于马尔尼菲青霉菌 （T. marneffei） 临床菌株库建立的数据库 ^50,51 ，也可以是美国国立卫生研究院（NIH）的综合霉菌数据库 ^52,53 。MALDI-TOF MS 是一种快速可靠的真菌鉴定工具，无需证明其热二态性。

预防接触

泰国和越南的两项病例对照研究表明，根据世界卫生组织的定义，患有第四期艾滋病或 CD4 计数低于 100 个细胞/mm³的人群，若有职业性接触植物和农场动物的经历，其感染几率是其他人的两倍。 ^8,9 在 5 月至 11 月的雨季和潮湿月份，感染风险更高。 ^3,10

在越南南部，对于晚期 HIV 感染者而言，居住地或曾前往高地地区（即使仅停留 3 天）是感染泰拉霉菌病的危险因素。 ⁸ 这些数据表明，CD4 计数低于 3% 至 100 个细胞/mm³ 的 HIV 感染者 ³ 或因健康状况（例如原发性免疫缺陷）或药物（例如免疫抑制剂或长期使用皮质类固醇）导致 T 细胞功能受到抑制的个体，应避免前往泰拉霉菌病高发地区，尤其是在雨季和潮湿月份前往高地地区 (BIII)。

预防疾病

一级预防已被证实能够降低泰拉霉病和其他侵袭性真菌感染的发生率。一项在泰国清迈进行的双盲、安慰剂对照试验 ⁵⁴ 表明，每日口服伊曲康唑 200 毫克进行一级预防，可显著降低 CD4 计数≥200 个/mm³的 HIV 感染者发生侵袭性真菌感染（主要为隐球菌病和泰拉霉病）的风险 ³ 。在清迈进行的一项回顾性研究中，氟康唑（每周 400 毫克）在一级预防方面与伊曲康唑（每日 200 毫克）疗效相当 ^{55 。}

一级预防的适应症

仅建议对居住在泰国北部、中国南部以及越南北部和南部等高流行地区、CD4 计数低于 100 个细胞/mm³ 的 HIV 感染者进行一级预防。这些感染者由于任何原因无法接受抗逆转录病毒治疗 (ART)，或治疗失败且无法获得有效的抗逆转录病毒治疗方案 (BI)。 预防用药方案为口服伊曲康唑 200 mg，每日一次 (BI) 或口服氟康唑 400 mg，每周一次 (BII)。

对于正在接受有效抗逆转录病毒疗法且病毒载量检测不到的 HIV 感染者， 不建议进行一级预防；对于上述高流行地区以外的地区， 也不建议进行一级预防 （AIII）。

对于来自美国和流行地区以外的其他国家的 HIV 感染者，如果他们没有接受有效的抗逆转录病毒疗法 (ART)，且 CD4 计数低于 3% 至 100 个细胞/mm³ ³ ，或者 CD4 计数 ≥ 100 个细胞/mm³ ³ 但患有抑制 T 细胞功能的疾病，并且必须前往上述高流行地区，则应在旅行前 3 天开始使用伊曲康唑（首选）或氟康唑进行一级预防，以使血清药物浓度达到稳定状态，并可在旅行后继续服用 1 周 (BIII)。

停止一级预防

对于接受有效抗逆转录病毒疗法 (ART) 且 CD4 计数持续 ≥100 个细胞/mm³ 至少 6 个月的 HIV 感染者，可以合理地停止泰拉霉菌病的初级预防 （BII）。 在病毒载量监测已取代 CD4 计数监测的地区，对于病毒载量持续抑制至少 6 个月的 HIV 感染者，可以合理地停止泰拉霉菌病的初级预防 （BIII）。 ^54-56 一旦停止初级预防，如果患者 CD4 计数下降至 ≥100 个细胞/mm³ 以上，且仍居住在或前往高流行地区，则应重新开始初级预防 （BII） 。 3

疾病预防的抗原筛查和治疗策略

在高流行地区，新出现的数据表明，在晚期 HIV 感染者中， 马尔尼菲青霉菌抗原可在培养检测前数周至数月被检测到 ^49,57 ；这为筛查临床前期或无症状感染者提供了机会，并可进行预防性治疗以阻止疾病发展。正在研发的即时抗原检测方法有望用于研究筛查和治疗策略的益处，以确定其是否是一种更具成本效益的疾病预防策略。

治疗疾病

播散性泰拉霉菌病是其最常见的表现形式，如不治疗则可致命。 ⁵⁸ 抗真菌治疗后，病死率在10%至30%之间。 ^2,3,17,27 因此，早期开始抗真菌治疗至关重要。

泰拉霉菌病的抗真菌治疗包括诱导期、巩固期和维持期。治疗建议基于泰国和中国的几项观察性研究 ^59-63 以及越南一项伊曲康唑与两性霉素 B 治疗青霉菌病的多中心随机对照试验(IVAP) ^{64 。}

在泰国一项针对 74 名患者的早期非对照前瞻性研究中，使用两性霉素 B 脱氧胆酸盐进行为期 2 周的诱导治疗，随后使用伊曲康唑进行为期 10 周的巩固治疗，结果显示疗效显著。治疗成功率（定义为 12 周疗程结束时血培养阴性且发热和皮肤病变消退）为 97%。 ⁵⁹

伏立康唑曾被用于对无法耐受两性霉素 B 的患者进行诱导治疗。在泰国进行的一项研究中，9 例患者中有 8 例（88.9%）的临床和微生物学结果显示良好， ⁶¹ 在中国进行的两项研究中，14 例患者中有 10 例（71.4%）和 57 例患者中有 47 例（82.5%）的临床和微生物学结果显示良好。 ^60,63

IVAP 试验在越南五家医院随机纳入 440 名患者，结果表明，与伊曲康唑相比，两性霉素 B 诱导治疗在 6 个月死亡率方面更优（绝对死亡风险分别为 11%和 21%；绝对风险差为 9.7 个百分点；95%置信区间为 2.8 至 16.6； P = 0.006）。两性霉素 B 组患者的疾病并发症发生率显著降低，包括疾病复发和免疫重建炎症综合征（IRIS），且血液真菌清除速度提高了四倍。两组间的死亡率差异与疾病严重程度（基于血培养阳性、血真菌计数或入院时是否需要氧气支持）或患者的免疫状态（CD4 计数≤50 个细胞/mm³ ³ 或≥50 个细胞/mm³ ³ ）、抗逆转录病毒治疗（ART）状态或静脉注射（IV）吸毒史无关。 ⁶⁴

对于所有播散性疾病患者，无论临床严重程度如何，推荐的诱导治疗方案是两性霉素 B：如果条件允许，最好使用脂质体两性霉素 B 3 至 5 mg/kg/天静脉注射，持续 2 周 （AIII）， 或者使用两性霉素 B 脱氧胆酸盐 0.7 mg/kg/天静脉注射，持续 2 周 （AI）。

诱导治疗后应进行巩固治疗，口服伊曲康唑 200 mg，每 12 小时一次，持续 10 周 （AI）。⁶⁴ 此后，建议进行维持治疗，口服伊曲康唑 200 mg/天，以预防复发，直至 CD4 计数升至 100 个细胞/mm³以上 ³ 并维持≥6 个月 （AI）。⁶⁵

对于无法耐受任何形式两性霉素 B 的患者，建议采用诱导治疗方案：第 1 天静脉注射伏立康唑 6 mg/kg，每 12 小时一次（负荷剂量），之后每 12 小时 4 mg/kg （BII）； 或第 1 天口服伏立康唑 600 mg，每 12 小时一次（负荷剂量），之后每 12 小时 400 mg，持续 2 周 （BII）。^60,61 之后，可使用口服伊曲康唑 （AI） 或口服伏立康唑 （BII）， 剂量为每 12 小时 200 mg，进行为期 10 周的巩固治疗，随后使用伊曲康唑 200 mg/天进行维持治疗 （AI）。 目前尚未研究 12 周后维持治疗中伏立康唑的最佳剂量。

无论病情严重程度如何， 均不建议使用伊曲康唑作为泰拉霉菌病的诱导治疗 （AI）。⁶⁴

现有抗真菌药物的体外抗真菌药物敏感性分析

各项研究显示，伊曲康唑的最低抑菌浓度（MIC）较低（MIC 0.008–0.25 µg/mL），两性霉素 B 的 MIC 为中等（MIC 0.5–1 µg/mL），而氟康唑的 MIC 较高（MIC 0.5–16 µg/mL）。一项研究将 30 株临床分离株的 MIC 数据与患者预后进行关联分析，结果显示接受氟康唑治疗的患者临床疗效较差，这与氟康唑较高的 MIC 值相符。氟胞嘧啶（MIC 0.06–0.5 µg/mL）、伏立康唑（MIC 0.016–0.063 µg/mL）和泊沙康唑（MIC 0.001–0.002 µg/mL）的 MIC 较低，而棘白菌素类药物的 MIC 较高（2–8 µg/mL）。 ^66-68 这些结果表明伏立康唑、泊沙康唑和氟胞嘧啶在治疗马尔尼菲青霉菌病方面具有良好的疗效，并提示棘白菌素类药物对马尔尼菲青霉菌的疗效较差。目前尚缺乏关于治疗过程中原发性或获得性抗真菌耐药发生率的数据，也未确定定义耐药性的临床临界值。

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊注意事项

在中国进行的一项多中心随机对照试验中，早期启动抗逆转录病毒疗法（在开始泰拉霉菌病治疗后 2-2 周内启动，中位数为 11 天，四分位间距[IQR]为 7-13 天）与延迟启动抗逆转录病毒疗法（在开始泰拉霉菌病治疗后 2-4 周内启动，中位数为 21 天，IQR 为 17-29 天）相比，在 48 周内显著降低了死亡率和艾滋病相关事件的发生率。 ⁶⁹ 由于早期启动抗逆转录病毒疗法组中有更多患者被排除在最终分析之外，因此证据的确定性有所降低。

在 IVAP 试验中，两组患者开始抗逆转录病毒治疗（ART）的中位时间均为 3 周（范围 1-5 周）。伊曲康唑组发生矛盾性免疫重建炎症综合征（IRIS）事件的比例为 6.4%，而两性霉素 B 组为 0%，这表明在开始有效的两性霉素 B 诱导治疗后 1 周即可安全启动 ART。 ⁶⁴

因此，应在开始对泰拉霉菌病进行诱导治疗后 1 周内开始抗逆转录病毒治疗，以改善治疗效果 （AII）。

预防和管理免疫重建炎症综合征

在接受抗逆转录病毒疗法（ART）后，已报道了泰拉霉菌病患者出现隐匿性免疫重建炎症综合征（IRIS）和矛盾性 IRIS 的发生。 ^70-72 在 IVAP 试验中，432 例患者中有 188 例（44%）在发生泰拉霉菌病前平均 3 至 4 个月开始接受 ART 治疗，这表明 ART 在相当一部分患者中发挥了揭示亚临床感染的作用。 ⁶⁴ 这一发现强调了使用敏感抗原检测（如有条件）筛查亚临床感染的必要性，以及预防性抗真菌治疗在预防疾病和隐匿性 IRIS 方面的潜在作用。在确诊泰拉霉菌病后开始接受 ART 治疗的患者中，矛盾性 IRIS 事件仅发生在接受伊曲康唑诱导治疗的患者中， ⁶⁴ 这表明使用两性霉素 B 进行有效诱导治疗在预防矛盾性 IRIS 方面发挥了作用。不应因担心可能发生 IRIS 而停止 ART 治疗 （AIII）。

矛盾性免疫重建炎症综合征（IRIS）患者通常表现为炎症症状，包括红斑性或免疫性皮肤病变（如结节性红斑）、肿大且疼痛的外周淋巴结以及小关节滑膜炎。大多数症状可通过合理使用非甾体类抗炎药进行控制。皮质类固醇仅用于影响日常功能的滑膜炎。 ⁷² 尽管在 IVAP 试验中，IRIS 事件通过继续抗逆转录病毒疗法（ART）和抗真菌治疗得到了有效控制，但它们与更高的发病率、更低的生活质量、更多的诊断性检查、更长的住院时间和更高的医疗费用相关。 ⁶⁴

治疗反应和不良事件（包括免疫重建炎症综合征）的监测

不良事件监测

接受两性霉素 B（或脂质体两性霉素 B）治疗的患者应监测输注相关不良反应（发热、寒战、恶心、呕吐）、电解质紊乱（尤其是低钾血症和低镁血症）、肾毒性（肌酐升高）和贫血。每次输注两性霉素 B 前，输注 500 mL 至 1000 mL 生理盐水并补充钾，可降低治疗期间肾毒性的风险。预先服用对乙酰氨基酚和苯海拉明可缓解输注相关不良反应。服用唑类药物的患者应定期监测肝功能，因为所有唑类药物均有肝毒性风险。此外，服用伏立康唑的患者应监测视力变化、神经毒性、皮疹、光敏性、肾上腺功能不全和骨膜炎，而服用伊曲康唑的患者应监测外周水肿、高血压、低钾血症和充血性心力衰竭。

药物相互作用和治疗药物监测

伊曲康唑和伏立康唑以及蛋白酶抑制剂、某些整合酶链转移抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂等抗逆转录病毒药物（ARV）之间可能存在双向相互作用，导致药物浓度升高或降低（参见《 成人和青少年抗逆转录病毒治疗指南》 中的 “药物相互作用” 部分）。建议在同时使用这些药物时进行密切监测，或与无相互作用的抗逆转录病毒治疗方案（例如，多替拉韦/替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨）联合使用。

在具备治疗药物监测（TDM）条件的医疗机构中，所有患者均应在治疗开始后 5 天开始监测血清伊曲康唑和伏立康唑水平，以确保最佳药物暴露量 （BIII）。 有关每种药物谷浓度检测的最佳时间，请参阅真菌教育中心抗真菌治疗药物监测网页  由于伊曲康唑和伏立康唑可能与某些抗逆转录病毒药物发生相互作用，因此建议进行治疗药物监测（TDM）。伊曲康唑的吸收高度依赖于胃酸 pH 值。由于与伏立康唑代谢相关的细胞色素 P450 2C19 等位基因的差异以及伏立康唑的非线性药代动力学，预计伏立康唑的药代动力学存在显著的个体差异。目前尚无明确的抗真菌药物治疗泰拉霉菌病的最佳血清目标浓度。 ⁷⁴ 与其他地方性真菌感染的推荐治疗方案一致，伊曲康唑的血清谷浓度目标值应为 3-0.5 µg/mL（伊曲康唑及其抗真菌活性代谢物羟基伊曲康唑的总浓度），伏立康唑的血清谷浓度目标值应为 3-1 µg/mL （BIII）。 由于伊曲康唑溶液的生物利用度更高，因此通常优于胶囊剂型。为了达到最佳吸收效果，伊曲康唑胶囊应与食物或可乐一起服用，而伊曲康唑液体应空腹服用。

治疗失败和复发的管理

塔拉霉菌病治疗失败和疾病复发与伊曲康唑诱导治疗无效相关， ⁶⁴ 这凸显了使用效力更强的两性霉素 B 作为诱导治疗的重要性。基于病例数较少的病例系列研究和临床经验，伏立康唑可作为无法耐受两性霉素 B 诱导治疗患者的替代疗法，并且由于其较高的口服生物利用度 （BII），也是巩固治疗的有效选择。

疾病复发与较高的死亡率相关 ⁶⁴ ，主要发生于未坚持抗逆转录病毒治疗（ART）或病毒学治疗失败的患者，以及未坚持伊曲康唑巩固或维持治疗的患者。建议对患者进行治疗依从性咨询，并在条件允许的情况下对伊曲康唑和伏立康唑进行治疗药物监测 （TDM）（BIII）。

预防复发

何时开始慢性维持治疗

一项在泰国清迈进行的双盲、安慰剂对照研究表明，未接受抗逆转录病毒疗法（ART）且停用每日口服伊曲康唑 200 毫克的患者，其泰拉霉菌病复发率为 57%，而继续服用伊曲康唑的患者复发率为 0%（ P <0.001）。所有成功完成泰拉霉菌病诱导和巩固治疗的患者均应接受每日口服伊曲康唑200毫克的长期维持治疗，直至达到停止维持治疗的标准。

何时停止慢性维持治疗

目前尚无随机对照研究评估停用泰拉霉菌病二级预防药物的安全性。然而，一项回顾性队列研究 ⁵⁶ 报告称，在接受抗逆转录病毒治疗（ART）且 CD4 计数≥100 个/mm³的患者中，停用伊曲康唑后未出现泰拉霉菌病复发 ³ 。因此，对于坚持 ART 治疗且 CD4 计数≥100 个/mm³的患者 ³ ，可以停用泰拉霉菌病的长期维持治疗至少 6 个月 （BII）。 在无法进行 CD4 监测的情况下，对于接受 ART 治疗且病毒载量持续抑制至少 6 个月的患者，可以合理地停用二级预防药物 （BIII）。

如果 CD4 计数下降到 <100 个细胞/mm ³ (BIII)，则应重新引入慢性维持治疗。

怀孕期间的特殊注意事项

妊娠期间，泰拉霉菌病的诊断和治疗与其他 HIV 感染成人相似，但需注意以下关于妊娠期抗真菌药物使用的事项。目前关于泰拉霉菌病自然病程及其对妊娠期母婴结局的影响的数据有限。临床医生在妊娠期治疗泰拉霉菌病时应考虑以下几个因素。两性霉素 B 在动物实验中未显示致畸性，且在人体使用中也未观察到胎儿畸形率增加。目前在确定妊娠期两性霉素 B 的最佳剂量方面仍存在显著不足；一项关于妊娠期给药策略的综述建议使用理想体重而非总体重，以在保持疗效的同时最大限度地降低对胎儿的不良反应风险。 ⁷⁵ 长期服用两性霉素 B 的妇女所生的新生儿在分娩时可能面临肾毒性和电解质紊乱的风险增加，应在新生儿期进行适当的评估。 ⁷⁶

高剂量伊曲康唑已被证实对动物具有致畸性，但由于人类缺乏导致这些缺陷的代谢机制，因此动物致畸性数据不适用于人类。对300多名妊娠早期服用伊曲康唑的女性进行的前瞻性队列研究并未显示先天性畸形风险增加，但这些研究报告的剂量和用药持续时间各不相同，且统计效力较低，难以检测出差异。

伏立康唑（剂量低于推荐的人类剂量）对大鼠有致畸性（腭裂和肾脏缺陷），对兔子有胚胎毒性；目前尚无充分对照的研究评估其对人类的致畸性和胚胎毒性。

除非获益大于风险，否则妊娠早期应避免使用唑类抗真菌药物 （BIII）。 妊娠早期治疗急性感染时，应使用两性霉素 B 代替高剂量唑类药物 （BIII）。 妊娠早期后，可考虑使用伊曲康唑进行巩固或维持治疗 （AIII）。 接受伊曲康唑或其他唑类药物维持治疗的女性应推迟妊娠，直至其 CD4 计数通过抗逆转录病毒疗法恢复正常，从而可以停止预防性用药 （BIII）。 如果女性在接受伊曲康唑预防性治疗期间怀孕，是否继续用药应根据当前的 CD4 计数、病毒抑制情况和患者意愿进行个体化决定。 不建议在妊娠期间使用伏立康唑，尤其是在妊娠早期 （AIII）。

参考