乙型肝炎病毒感染：成人和青少年机会性感染

流行病学

感染乙型肝炎病毒（HBV）后，许多成年人可自愈并产生针对乙型肝炎表面抗原（抗-HBs）的保护性抗体。然而，部分患者会发展为慢性乙型肝炎，而慢性乙型肝炎是全球慢性肝病的主要病因之一。 ^1-6 在全球范围内以及北美地区，约 8%的 HIV 感染者存在慢性 HBV 感染的证据，但这一比例因地区而异。 ⁷

传播途径因地域而异，在乙肝高流行地区，围产期和幼儿期暴露是乙肝病毒传播的主要途径。 ⁸ 在低流行地区（例如欧洲和北美），性接触和注射吸毒是主要的传播途径，但围产期传播也存在。 ⁹ 虽然乙肝病毒的传播方式与艾滋病毒相似，但乙肝病毒的传播效率高于艾滋病毒。 ^4,6 感染艾滋病毒的人群罹患慢性乙​​肝病毒感染的风险更高。 ^10-12

丁型肝炎病毒（HDV）的复制需要乙型肝炎病毒（HBV），因为它利用乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）形成其包膜。因此，HDV 的流行情况与慢性乙型肝炎病毒感染的流行情况相似，但存在地域差异。一项针对 1556 名同时感染 HIV 和慢性乙型肝炎病毒的欧洲研究发现，15.2%的人体内存在 HDV 抗体，其中注射吸毒人群的 HDV 抗体阳性率最高，达 50.5%。

临床表现

乙型肝炎病毒（HBV）从接触病毒到出现症状的平均潜伏期为 90 天（范围 60-150 天）。¹⁴ 约 70%的急性 HBV 感染病例无症状，而 3-1%的患者会发展为暴发性肝衰竭。^{0 当出现症状时，可能包括右上腹疼痛、恶心、呕吐、发热和关节痛，伴或不伴黄疸。大多数慢性 HBV 感染者无症状或仅有非特异性症状，例如疲劳。15%至 40%的慢性 HBV 感染者最终会发展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）或肝衰竭，高达 25%的患者会因慢性 HBV 感染的并发症而过早死亡。1}

诊断

美国疾病控制与预防中心 (CDC) 建议所有 18 岁以上人群，包括 HIV 感染者，一生中至少接受一次乙型肝炎普遍筛查。 ¹⁷ 筛查应包括三项血清学检测（三联筛查）：乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎核心抗体 (抗-HBc) 和乙型肝炎表面抗体 (抗-HBs)。 ¹⁷

急性感染时，乙肝表面抗原（HBsAg）可在暴露后 4 周（范围 1-9 周）检测到，而抗-HBc 免疫球蛋白 M（IgM）通常在症状出现时即可检测到。有关如何解读实验室结果的信息，请参阅美国疾病控制与预防中心（CDC）的《 乙肝临床检测和诊断》 。

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染最常见的定义是：至少间隔 6 个月的两次检测中均持续检测到乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎 e 抗原（HBeAg）。 ¹ 其他不太常见的定义可在美国疾病控制与预防中心（CDC）的病例定义网页上找到。慢性 HBV 感染者应进一步检测乙型肝炎 e 抗原（HBeAg）、乙型肝炎 e 抗体（抗-HBe）和 HBV DNA。“活动性”疾病（HBeAg 阴性或阳性）可通过血清中可检测到 HBV DNA 以及持续或波动性丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（定义为≥正常值上限的 2 倍，男性≥33 U/L，女性≥25 U/L）来与“非活动性”疾病区分开来。 ¹ 由于慢性 HBV 感染者存在合并丁型肝炎病毒（HDV）感染的风险，因此在确诊慢性 HBV 感染后应检测抗-HDV。如果结果呈阳性，则应进行 HDV RNA 检测以评估是否存在慢性 HDV 感染。

既往感染已痊愈者 HBsAg 阴性，抗-HBs 和抗-HBc 阳性。 ^18,19 在低流行率国家（例如美国），单独的抗-HBc 阳性可能代表假阳性结果；然而，其存在可能表明既往感染过乙肝病毒，随后抗-HBs 消失。单独抗-HBc 在 HIV 感染者中的发生率为 7%至 19%，在合并丙型肝炎病毒（HCV）感染者中发生率可能更高。 ^20-26 在单独抗-HBc 阳性的 HIV 感染者中，HBV 病毒血症的发生率通常为 1%至 10%。 ^20,21,27,28 由于大多数单独抗-HBc 阳性的 HIV 感染者 HBV DNA 检测结果为阴性， ²⁴ 因此不建议进行常规 HBV DNA 检测。 然而，如果考虑采用不含替诺福韦的 HIV 治疗方案，一些专家建议在转换治疗方案前 HBV DNA 应检测不到 （CIII） ，因为可检测到的 HBV DNA 会增加 HBV 再激活的风险（参见下文 “治疗慢性乙型肝炎病毒感染”部分 ）。 ²⁹

乙肝病毒疾病进展的诊断及肝纤维化评估的作用

与单纯乙肝病毒感染者相比，HIV/乙肝病毒合并感染者乙肝病毒血症水平更高，急性乙肝病毒感染后病毒清除的可能性更低。 ³⁰ HIV/乙肝病毒合并感染者也更容易检测到 HBeAg， ^30,31 抗-HBe 血清转换率更低，且发生肝细胞癌及肝脏相关疾病和死亡的风险更高。 ^32-34

慢性乙型肝炎病毒感染是一种动态疾病，分为多个阶段（参见美国肝病研究协会/美国传染病学会慢性乙型肝炎治疗实践指南  ）。在 HIV/HBV 合并感染中，监测和治疗的重点是同时立即治疗两种病毒，而不管 HBV 处于哪个阶段。

HIV 合并慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者应接受治疗，并进行完整的病史采集和体格检查，以筛查肝硬化或肝细胞癌（HCC）的体征。初次就诊时应进行 HBV 血清学和定量核酸检测（HBeAg/抗-HBe 和 HBV DNA）以及其他实验室检查，包括全血细胞计数、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白、总胆红素、碱性磷酸酶、国际标准化比值（INR）、甲型肝炎病毒（HAV）免疫球蛋白 G（IgG）（用于确定是否需要接种疫苗）、丙型肝炎病毒（HCV）IgG（如果阳性，则检测 HCV RNA）、丁型肝炎病毒（HDV）IgG 抗体（如果阳性，则检测 HDV RNA）、腹部超声检查以及肝纤维化评估（瞬时弹性成像或血清标志物，例如 FibroSure ^® ）。 ¹ 是否进行肝活检应根据个体情况而定，但该手术很少需要。 ¹ 慢性 HBV 感染者罹患 HCC 的风险增加；因此，对于患有肝硬化的人以及以下疾病进展风险增加的人群 ^1,35 ，需要每 6 个月进行一次 HCC 监测（超声检查，可同时进行甲胎蛋白检测）：

• 来自乙肝流行国家的40岁以上男性。
• 来自乙肝流行国家的50岁以上女性
• 来自撒哈拉以南非洲的20岁以上男性
• 有直系亲属患有肝细胞癌的人
• 患有活动性 HDV 合并感染的人
• 具有 5 年 HCC 风险评分 PAGE-B  的人群得分≥10

在一项针对 2963 名接受含替诺福韦抗逆转录病毒疗法 (ART) 的 HIV/HBV 合并感染者（中位年龄 41 岁）的研究中，PAGE-B 评分 <10 对 5 年内发生肝细胞癌 (HCC) 的阴性预测值为 99.4%。 ³⁶ HIV/HBV 合并感染者发生 HCC 的风险增加， ^37,38 一些专家建议对所有 40 岁及以上 HIV/HBV 合并感染者进行持续的半年一次的 HCC 监测（超声检查，可选择是否进行甲胎蛋白检测） (BIII)。

预防接触

为降低普通人群感染乙型肝炎病毒的风险，应避免直接接触血液或体液，在任何可能接触血液后彻底洗手，并避免共用个人家用或医疗用品，例如牙刷、剃须刀、指甲钳或血糖仪。现有的降低其他性传播病毒感染风险的建议也可用于降低乙型肝炎病毒的性传播风险。对于注射吸毒者，建议遵循现有的减害原则，以降低其病毒感染风险。

预防乙型肝炎和其他肝脏疾病

慢性乙型肝炎病毒感染者的所有家庭成员和性接触者都应接受检测，所有易感家庭成员和性接触者都应接种乙型肝炎疫苗，无论其是否感染艾滋病毒。

所有未感染慢性乙型肝炎病毒且对乙型肝炎病毒无免疫力（HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 均为阴性）的 HIV 感染者，以及既往乙肝疫苗接种失败者，均应接种乙肝疫苗 （AII）。 对于乙肝病毒感染高危人群，即使 CD4 T 淋巴细胞计数较低， 也不应推迟接种 。

建议所有 HIV 感染者（包括孕妇）接种甲型肝炎 (HepA) 疫苗，前提是甲型肝炎病毒总抗体 (IgG 加 IgM) (AII) 检测结果为阴性。

有关可用疫苗和详细的乙肝和甲肝疫苗接种建议，请参阅《成人和青少年 HIV 感染者可预防疾病免疫接种》章节中的乙肝疫苗部分和甲肝疫苗部分 。

应建议患有慢性乙型肝炎病毒感染的人避免饮酒，因为酒精会加速慢性乙型肝炎病毒引起的肝病 （AII）。

治疗慢性乙型肝炎病毒感染

优选方案

HIV/HBV 合并感染的最终治疗目标与 HBV 单感染相同：阻止疾病进展，降低 HBV 相关发病率和死亡率。所有 HIV/HBV 合并感染者（HBsAg 阳性），无论 CD4 计数和 HBV DNA 水平如何 （AII）， 均应接受包含对 HIV 和 HBV 感染均有效的药物的抗逆转录病毒治疗方案 （AII）。

成人和青少年抗逆转录病毒治疗指南推荐使用富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF)/恩曲他滨或拉米夫定 (FTC 或 3TC) 固定剂量复方制剂、替诺福韦艾拉酚胺 (TAF)/FTC、阿巴卡韦/3TC 或单用 3TC（联合多替拉韦）作为核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTI) 方案的基础，用于初治患者，无论其 CD4 计数如何。 ³⁹ 由于替诺福韦复方制剂的两个成分（替诺福韦和 FTC 或 3TC）均具有抗 HBV 活性，因此它们也是 HIV/HBV 合并感染 (AII) 患者的首选治疗方案， 无论其 CD4 计数 (AI) 和 HBV DNA 水平 (AII) 如何（参见成人和青少年抗逆转录病毒治疗指南中的 “乙型肝炎病毒/HIV 合并感染 ”部分）。 TDF 和 TAF 对野生型和 3TC 耐药的 HBV 毒株均有效。对 HIV/HBV 合并感染者（其中大多数携带 3TC 耐药的 HBV）接受替诺福韦治疗的研究表明，HBV DNA 水平平均下降 4 个对数单位。 ^40-45 TDF 和 TAF 具有较高的耐药突变遗传屏障。 ^1,46

现有数据有限，提示 TAF 可能优于 TDF，尤其适用于 HIV/HBV 合并感染患者。在一项针对 HIV/HBV 合并感染患者（主要为亚洲人群）的随机、安慰剂对照研究中，TAF/FTC/比克替拉韦（BIC）在 48 周时达到 HBV DNA <29 IU/mL 方面优于 TDF/FTC/多替拉韦（DTG）（分别为 63%和 43%； P = 0.002），但在 96 周时两组的疗效相似（分别为 75%和 70%； P = 0.64）。在 96 周时，TAF/FTC/BIC 组的 HBeAg 血清转换率更高（32% vs. 15%； P = 0.008），而两组的 HBsAg 清除率无显著差异（23% vs. 14%； P = 0.07）。虽然这些数据很有趣，但这些反应是否与种族、HBV 基因型或其他 HIV 相关因素有关，目前尚无定论。

使用 TAF/FTC 还是 TDF/FTC 的决定应基于肌酐清除率 (CrCl) 以及对肾毒性和加速骨质流失风险的评估。

• 对于肌酐清除率≥60 mL/min 的患者，可考虑使用 TAF/FTC 或 TAF 加 3TC 或 TDF/(FTC 或 3TC) （AII）。
• 对于 CrCl 为 30 至 59 mL/min 的患者，TAF/FTC 或 TAF 加 3TC 是首选方案 (AII)。
• 对于肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min 且未接受血液透析的患者，建议使用肾功能剂量调整的恩替卡韦联合完全抑制性抗逆转录病毒治疗 (ART) 方案，因为单独使用恩替卡韦而不进行抑制性 ART 可能导致 HIV M184V 突变的出现 (AIII)。⁴⁸ 如果肾功能恢复的可能性不大，也可以使用肾功能剂量调整的替诺福韦 (TDF) 和恩曲他滨 (FTC) 或拉米夫定 (3TC) (AIII)。 如果使用肾功能剂量调整的 TDF，则需要密切监测 CrCl。对于 CrCl ≥ 15 至 29 mL/min 的患者，可以使用替诺福韦酯 (TAF)（单药）联合肾功能剂量调整的 FTC 或 3TC 进行 ART (AIII)。 值得注意的是，一些临床医生可能会选择继续使用全剂量 FTC，以便 CrCl 为 15 至 29 mL/min 的患者能够继续使用固定剂量的 TAF/FTC 制剂。
• 对于接受血液透析的患者，可使用肾功能剂量调整的替诺福韦酯（TDF）联合（恩曲他滨或肾功能剂量调整的拉米夫定） （AII） 或替诺福韦酯/恩曲他滨（TAF/FTC ）（AII） 进行抗逆转录病毒治疗。接受血液透析的患者无需调整 TAF 和 FTC 的剂量；可继续使用全剂量复方制剂，并在血液透析当日透析后服用。更多信息，请参阅《成人和青少年抗逆转录病毒治疗指南》 中的“起始治疗：核苷类逆转录酶抑制剂的选择” 和附录 B 表 12“肾功能或肝功能不全成人患者的抗逆转录病毒药物剂量建议” 。

不建议长期使用 3TC 或 FTC 作为唯一有效的抗 HBV 药物，因为 HBV 耐药突变 (AI) 的选择率很高。

接受抗逆转录病毒疗法（ART）的 HIV/HBV 合并感染者，如果 HBsAg 持续阳性，应无限期地继续进行 HBV 治疗 （AIII）， 因为即使在治疗应答后仍可能发生复发，尤其是在 CD4 计数较低的患者中。 ¹ 此外，停用核苷（酸）类似物治疗与约 30%的 HBV 再激活病例相关， ^49,50 并可能导致肝病失代偿甚至死亡。 ^51-54 如果慢性 HBV 患者必须停止抗 HBV 治疗和 ART，则应在停用抗 HBV 药物后的前 3 个月内每 6 周监测一次血清转氨酶水平和 HBV DNA，之后每 3 个月监测一次 （AIII）。 如果出现肝功能急性发作，应重新开始抗 HBV 治疗和 ART，这可能挽救生命 （AIII）。

一些同时感染 HIV/HBV 的患者也患有慢性 HCV 感染。目前关于 HBV/HCV/HIV 合并感染的治疗信息有限。由于 HBV/HCV/HIV 合并感染患者的肝纤维化进展似乎更快，发生肝细胞癌（HCC）的风险更高，死亡率也更高，因此应同时启动 HBV 和 HCV 的治疗 （AII）。 由于在未接受抗 HBV 治疗的情况下，使用直接抗病毒药物治疗 HCV 感染期间可能发生 HBV 再激活，因此所有将接受 HCV 感染治疗的 HIV/HBV 合并感染患者在开始 HCV 治疗时都应接受针对 HBV 的抗逆转录病毒治疗 （AIII）。 有关 HCV 治疗的信息，请参阅丙型肝炎病毒章节。

有关药物相互作用的信息，例如替诺福韦产品与某些抗分枝杆菌、抗丙型肝炎病毒或抗癫痫药物的相互作用，请参阅利物浦肝病医院药物相互作用检查器  。

使用替诺福韦替代疗法时的注意事项

随着替诺福韦替代疗法的日益普及，在转换治疗方案前必须考虑乙肝病毒（HBV）感染状况。成人和青少年 HIV 感染者机会性感染预防和治疗指南专家组（以下简称“专家组”）建议，在转换至替诺福韦替代疗法后 3 个月内检查 HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs，以避免未识别的慢性 HBV 感染复发 （AIII）。 对于未免疫者（抗-HBc 和抗-HBs 阴性），建议在开始替诺福韦替代疗法前完成乙肝疫苗接种程序并检查抗-HBs （AI） 。对于既往接种过乙肝疫苗者，在转换至替诺福韦替代疗法前应再次检查抗-HBs，因为已有此类情况下发生新发感染的报道 （AIII）。⁶²

对于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，应避免换用 DTG/3TC 单片复方制剂，因为此时 3TC 是唯一有效的抗 HBV 药物 （AII）。 此外，也应避免换用不含替诺福韦的方案，例如长效卡博特韦/利匹韦林（RPV）或 DTG/RPV，而不添加其他抗 HBV 药物（TAF、TDF 或恩替卡韦） （AIII）。

对于既往感染过乙肝病毒（HBV）且已康复的患者（抗-HBc 阳性，抗-HBs 阳性），由于乙肝病毒再激活的风险较低，因此可考虑使用 DTG/3TC 或不含替诺福韦的方案，且无需联合其他抗 HBV 药物 （AIII 级）。 建议在换药后的前 6 个月每 3 个月监测一次 ALT，之后每 6 个月监测一次（BIII 级）。 如果 ALT 升高，则建议进行 HBV DNA 检测。

虽然单纯抗-HBc 阳性（HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性、抗-HBs 阴性）患者的 HBV 再激活风险较低，但高于既往感染过 HBV 且抗-HBs 阳性的患者。因此，对于单纯抗-HBc 阳性患者，可考虑换用 DTG/3TC 或不含替诺福韦的方案，并在换药后的前 6 个月每 3 个月监测一次 ALT，之后每 6 个月监测一次 （BIII）。⁶⁴ 如果 ALT 升高，建议检测 HBV DNA。一些专家建议在换药前 HBV DNA 检测不到 （CIII）。 建议在换药时开始接种疫苗 （AII） （参见单纯抗-HBc 阳性患者的疫苗接种计划 ）。一项利用退伍军人老龄化队列研究数据的研究表明，在改用核苷（酸）类药物替代疗法后，抗-HBc 阳性且 HBsAg 阴性的患者中，1.6%发生了乙型肝炎病毒再激活。 ⁶⁴

未接受乙肝病毒活性抗逆转录病毒疗法的艾滋病毒感染者乙肝病毒感染的替代疗法

所有 HIV 感染者都应接受抗逆转录病毒治疗（ART）。对于 HIV/HBV 合并感染者，联合治疗至关重要且值得推荐。聚乙二醇干扰素（IFN）α-2a（或 2b）单药疗法已获准用于 HBV 治疗，但仅在极少数情况下且需咨询专家后方可使用。

不推荐的治疗方案

由于存在产生 HIV 耐药突变 （AI） 的风险，在缺乏完全抑制 HIV 病毒的抗逆转录病毒疗法（ART）方案的情况下 ，不应单独使用 TDF、TAF、恩替卡韦、3TC 和 FTC。 ^65,66

治疗反应和不良事件的监测

为评估疗效，应在治疗开始后 3 个月和 6 个月监测 HBV DNA，之后每 6 个月监测一次 （AII）。 治疗反应比 HIV 治疗反应慢，核苷（酸）类似物治疗的反应定义如下：

• 病毒学应答：实时聚合酶链式反应检测不到 HBV DNA（<10 IU/mL） ⁶⁷
• 部分病毒学应答：HBV DNA 下降 ≥1 log ₁₀ IU/mL，但 12 个月时仍可检测到 HBV DNA ⁶⁷
• 原发性无应答：HBV DNA <1 log ₁₀ IU/mL 下降 3 个月后 ⁶⁸

有关部分病毒学应答的管理信息，请参阅下面的 “治疗失败管理”部分 。

对于 HBeAg 阳性者，HBeAg 消失也是病毒学应答的指标之一。其他提示治疗成功的标志包括：肝活检、瞬时弹性成像或其他无创性检查显示的肝组织学改善；血清转氨酶正常化；以及在 HBeAg 消失者中出现抗-HBe 抗体。一些人认为 HBsAg 持续消失即为功能性治愈；然而，这种理想的血清学应答并不常见（每年仅有 3%至 1%的非 HIV 感染 HBsAg 阳性者出现）。 ¹ 有趣的是，一些研究表明，在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后，HIV/HBV 合并感染者有高达 20%的概率出现 HBsAg 消失，最常见于治疗后的前 1 至 2 年内。 ^69,70 因此，对于这些患者，在开始 ART 后应每年检测 HBsAg （AIII）。 如果 HBsAg 消失并持续至少 6 个月，并且希望改用不含替诺福韦的治疗方案，则可以按照上述方式考虑该方案。

不良事件

已观察到 TDF 的肾毒性，包括血清肌酐升高或肾小管功能障碍；血清肌酐升高和肾小管功能障碍在合并肾功能不全的 HIV 感染者、老年患者或长期接受 TDF 治疗的患者中更为常见。 ⁷¹ 停用 TDF 或改用 TAF 后，这些生化指标的变化通常是可逆的。 ⁷²

应在基线时以及之后每 6 个月评估电解质和血清肌酐水平。由于肾毒性可能是可逆的，因此如果发生肾毒性，应使用其他抗 HBV 疗法 （AI）。 如果基线肾功能不全患者使用 TDF，则需要根据药品说明书调整剂量，或者根据肾功能不全的程度酌情更换为 TAF。 ⁷² 更多信息请参见表 6：肾功能不全患者的剂量建议 。

TDF 与骨密度（BMD）下降有关。在乙型肝炎治疗研究中，TAF 引起的 BMD 下降程度小于 TDF。 ⁷³ TAF 还与 HIV 感染者早期体重增加有关，但其长期后果尚不明确。 ⁷⁴

有关 TAF 和 TDF 的不良事件的更多信息，请参阅《成人和青少年抗逆转录病毒治疗指南》中关于合并感染患者使用抗逆转录病毒药物的注意事项：乙型肝炎病毒/HIV 合并感染。

恩替卡韦相关性乳酸性酸中毒并不常见，但在伴有晚期肝硬化的乙型肝炎病毒单感染患者中已有报道。 ^75-77

免疫重建炎症综合征

抗逆转录病毒治疗（ART）（或停用类固醇或化疗后）后免疫功能的恢复可能导致乙型肝炎病毒（HBV）相关肝病的复发。任何免疫重建都可能导致血清转氨酶升高，即所谓的“肝炎发作” ⁷⁸ ，这构成了 HIV/HBV 合并感染人群中的免疫重建炎症综合征（IRIS）。当 ART 开始后 6 至 12 周内，随着 CD4 计数升高，血清转氨酶水平急剧升高，并伴有急性肝炎的特征性体征和症状，且无其他病因可解释此次发作时，即可出现 IRIS。 ^79,80 病情更严重的肝病患者，尤其是肝硬化患者，病情加重的后果更为严重， ⁸¹ 并且很难区分免疫重建炎症综合征 (IRIS) 和其他肝炎发作的原因，例如药物引起的肝损伤、乙肝病毒耐药性、乙肝 e 抗原血清转换，或由甲型肝炎病毒 (HAV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、丁型肝炎病毒 (HDV)、戊型肝炎病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒或巨细胞病毒感染引起的急性肝炎。

开始抗逆转录病毒治疗后，应密切监测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平；一些专家建议在治疗 6 周和 12 周时进行 ALT 检测，之后每 3 至 6 个月检测一次。任何转氨酶异常与临床黄疸或合成功能障碍（国际标准化比值升高和血清白蛋白降低）之间的关联都应促使咨询肝病专家 （CI）。⁷²

大多数（90%）HIV/HBV 合并感染者不会出现抗逆转录病毒治疗（ART）相关的肝毒性， ⁸² 且具有临床意义的肝毒性（直接胆红素和 INR 升高）较为罕见。ART 相关的肝毒性可能与剂量相关或具有特异性。在 HIV 感染者中，ART 相关肝毒性的风险与 ART 治疗前转氨酶（ALT、AST）升高以及合并 HBV 或 HCV 感染密切相关。在 HIV/HBV 合并感染中，基线 HBV DNA 水平升高可预测肝毒性的发生。 ^83-86 然而，即使继续 ART 治疗，大多数情况下转氨酶水平也会恢复至基线水平。 ^87,88 因此，除非出现以下症状，否则在出现肝毒性时通常无需停止抗逆转录病毒治疗：超敏反应（例如，发热、淋巴结肿大、皮疹）、症状性肝炎（即，恶心、呕吐、腹痛或黄疸）或血清转氨酶水平升高至正常值上限的 3-10 倍 （AIII）。⁸⁹ 肝脏组织学检查也有助于区分药物毒性（例如，嗜酸性粒细胞增多）和病毒性肝炎（例如，门静脉炎症）。如果转氨酶升高至基线水平的 3-2 倍，专家组建议每周监测转氨酶，并同时检测胆红素和国际标准化比值（INR），直至转氨酶开始下降 （AIII）。

治疗失败的管理

核苷（酸）类似物治疗乙肝病毒（HBV）失败的定义为：在持续坚持 HBV 治疗的患者中，治疗 3 个月后出现原发性无应答（HBV DNA 水平下降 3C1 log 0），或 HBV DNA 水平较最低值升高 3E1 log 1。无论哪种情况，治疗失败通常都是由于以下原因造成的：如果患者接受的是拉米夫定/恩曲他滨（3TC/FTC）单药治疗，则可能是由于耐药性 HBV；否则，可能是由于治疗依从性差。 ¹ 如果存在耐药性 HBV，则需要更换治疗方案 （AII）。 许多专家会进行 HBV 耐药性检测，因为这有助于区分治疗依从性差和耐药性，评估既往用药史不明的患者，并预测恩替卡韦的耐药水平。 ⁹⁰ 然而，如上所述，替诺福韦酯/替诺福韦酯（TDF/TAF）很少引起临床耐药，尽管也观察到反应缓慢的情况。对于 TDF/TAF 疗效缓慢且依从性良好的患者，加用恩替卡韦可抑制 HBV DNA。 ⁹¹ （参见 “治疗反应和不良事件的监测 ”）

在乙肝病毒（HBV）单药治疗中，HIV/HBV 合并感染者每年约有 20%出现 3TC 耐药，因此不应将其作为 HBV 单药治疗 。 ⁹² 如果怀疑或确诊 3TC 耐药，应在抗逆转录病毒治疗方案中加入替诺福韦酯（TDF）或替诺福韦酯（TAF ）（AIII）。 ^93-95 由于 3TC 耐药的 HBV 患者会对其他左旋核苷类药物（如恩替卡韦）产生交叉耐药，并对恩替卡韦产生部分耐药， 因此不应在 3TC 耐药的 HBV 患者中使用这些药物 （AI）。 ⁹⁶ 如果考虑在这种情况下使用恩替卡韦，建议咨询耐药 HBV 治疗专家。所有核苷类似物均需根据药品说明书和表 6“肾功能不全患者的剂量建议” 进行剂量调整。

如果恩替卡韦治疗失败，则建议使用 TDF 或 TAF（可与 FTC 一起使用），因为 L-核苷（3TC、FTC）会产生交叉耐药性 （AI）。

对于最初对聚乙二醇干扰素α治疗无反应的乙肝病毒感染者，可按照先前描述的建议给予核苷（酸）类似物治疗 （CIII）。

HBV DNA 水平下降可能缓慢，尤其是在治疗前 HBV DNA 水平非常高的情况下。对于接受高效且具有高耐药基因屏障的乙肝药物（例如替诺福韦）治疗的患者，HBV DNA 水平通常会迅速下降，但 HBV DNA 水平可能仍会在几年内被检测到。因此，对于依从性良好且对替诺福韦有部分病毒学应答的患者，应继续使用该药物并监测 HBV DNA 水平 （BII）。 有报道称，在替诺福韦治疗的基础上加用恩替卡韦可提高病毒学应答率；然而，这种“强化治疗”是否必要尚不明确。

治疗肝硬化和终末期肝病的特殊注意事项

合并 HIV/HBV 感染且患有肝硬化或终末期肝病的患者，应与单纯 HBV 感染且患有肝硬化或终末期肝病的患者接受相同的治疗，包括转诊至肝病专家 （AIII） （参见美国肝病研究协会 (AASLD) 2018 年乙型肝炎指南  对于合并 HIV/HBV 感染且患有终末期肝病的患者，IFN-α 是 禁忌的 （AI）， 但核苷（酸）类似物安全有效 （AI）。^92,97,98 此外， 禁止停止治疗 。

合并 HIV/HBV 感染且伴有失代偿性肝病和/或早期肝细胞癌的患者是肝移植的候选者。对于接受抗逆转录病毒治疗（ART）且病毒载量得到抑制的患者，HIV 感染并非器官移植的禁忌症。 ⁹⁹ 由于肝移植不能治愈 HBV 感染，因此术后需要注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）并接受 HBV 治疗 （AII）。HIV 感染且符合肝移植候选条件的患者应转诊至肝病专科医生处进行进一步评估。

免疫抑制治疗期间的特殊注意事项

在接受免疫抑制治疗的情况下，无论是恶性肿瘤还是风湿病/自身免疫性疾病，都可能发生乙型肝炎病毒（HBV）感染的再激活。在未感染 HIV 且乙肝表面抗原（HBsAg）阳性/乙肝核心抗体（抗-HBc）阳性的患者中，接受免疫调节治疗后发生 HBV 再激活的情况已有充分描述，尤其是在存在抗 CD20 抗体的情况下。 ^100-102 即使在 HBsAg 阴性/乙肝核心抗体阳性的患者中，接受抗癌药物治疗的患者中 HBV 再激活的发生率也高达 18% ¹⁰³ ，接受风湿病药物治疗的患者中 HBV 再激活的发生率也高达 1.7%。 ¹⁰⁴

接受免疫抑制治疗的 HIV 感染者，除非已知患有慢性乙型肝炎，否则在开始治疗前应进行三联筛查（HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs）。无论 HBV DNA 水平如何，HBsAg 阳性者均应接受 TDF 或 TAF 联合 3TC 或 FTC 的抗逆转录病毒治疗方案（参见上文 “首选方案 ”） （AII）。 对于 HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性的患者，根据美国胃肠病学会（AGA）的分类，免疫抑制治疗期间乙型肝炎病毒再激活的风险分为低风险（3%～1%）、中风险（1%～10%）和高风险（3%～10%）。 ¹⁰⁵ 对于中风险或高风险的免疫抑制患者，建议在开始免疫抑制治疗前使用 TDF 或 TAF 联合 FTC 或 3TC （BII）。 如果 TDF 或 TAF 联合 FTC 或 3TC 不能作为 HIV 治疗方案的一部分，这些患者可接受恩替卡韦进行抗 HBV 预防 （BII）。 对于抗逆转录病毒治疗方案不包含 TDF 或 TAF 联合 FTC 或 3TC，且将接受低风险免疫抑制治疗的患者，建议每 1 至 3 个月进行一次 HBV DNA 和 ALT 检测 （BIII）。 目前尚无关于合适疗程的研究，但专家组同意美国胃肠病学会 （AGA）的指导建议  。 停止免疫抑制治疗后至少继续治疗 6 个月，或在存在抗 CD20 抗体的情况下继续治疗 12 个月 （BIII）。

怀孕期间的特殊注意事项

建议在孕期进行乙肝三联筛查 （AIII）， 并根据需要进行后续治疗或疫苗接种 。¹⁰⁶ 每次妊娠均应进行乙肝表面抗原（HBsAg）筛查，最好在孕早期进行，即使之前已接种疫苗或接受过检测。 ^17,106 如果既往有适时进行的乙肝三联筛查史，且之后无乙肝病毒暴露风险（即自乙肝三联筛查后无新的乙肝病毒暴露），则只需进行乙肝表面抗原筛查。此类检测有助于记录妊娠期间母体慢性感染或母体免疫的乙肝表面抗原检测结果，以确保对暴露婴儿进行及时预防（见下文）。

HBsAg 和抗-HBs 均为阴性者应接种乙肝疫苗 （AII）。 若妊娠期存在慢性乙肝病毒感染，且之前未接种过甲肝疫苗，则应筛查甲型肝炎病毒（HAV）感染的免疫情况。总抗-HAV 筛查结果为阴性者应接种甲肝疫苗 （AIII）。 ¹⁰⁷ 有关可用疫苗的信息，请参阅“成人和青少年 HIV 感染者可预防疾病免疫接种”章节中的 “乙肝疫苗” 和 “甲肝疫苗”部分 。

妊娠期出现症状的急性乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗以支持治疗为主，尤其需要注意维持血糖水平和正常的凝血功能。母体 HBV DNA 水平高与围产期 HBV 传播密切相关，包括 HBV 被动和主动免疫预防失败。 ^108-111 更多信息请参阅《围产期指南》中的 “乙型肝炎病毒/HIV 合并感染”部分 。

对于所有 HIV/HBV 合并感染者，妊娠期间应使用包含对 HIV 和 HBV 均有效的药物的抗逆转录病毒疗法 （AII）。TAF 或 TDF 联合 3TC 或 FTC 是首选的双核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）骨干方案 （AIII）。¹⁰⁷ 恩替卡韦在妊娠期的疗效尚未得到充分评估，暴露病例数过少，无法评估总体风险；因此， 目前不建议在妊娠期 HIV/HBV 合并感染患者中使用恩替卡韦 （AIII）。¹⁰⁷

与所列任何抗逆转录病毒药物或抗乙肝病毒药物相关的妊娠期不良事件病例应向抗逆转录病毒妊娠登记处  报告。 （1-800-258-4263 或 SM_APR@APRegistry.com） TDF、TAF、FTC 和 3TC 在妊娠期间使用耐受性良好，建议在妊娠期间使用 （AII）。 ¹¹²

乙肝表面抗原（HBsAg）阳性母亲所生的婴儿应在出生后 12 小时内接受乙肝免疫球蛋白（HBIG）和第一剂乙肝疫苗 （AI）。 第二剂和第三剂疫苗应分别在 1～2 月龄和 6 月龄时接种 （AI）。 出生体重≥2000 克的婴儿应接受乙肝免疫球蛋白（HBIG）和四剂乙肝疫苗；在出生后 12 小时内接种第一剂乙肝疫苗，并从 1 月龄开始接种三剂乙肝疫苗（共四剂：出生、1 月龄、2～3 月龄和 6 月龄） （AII）。

参考