念珠菌病（黏膜皮肤型）：成人和青少年机会性感染

流行病学

口咽念珠菌病和食管念珠菌病在 HIV 感染者中很常见。 ¹ 绝大多数此类感染是由白色念珠菌引起的，但由非白色念珠菌引起的感染在全球范围内的报道也日益增多，部分原因是唑类药物使用增加导致的选择压力增大。 ^2-9 口咽念珠菌病或食管念珠菌病的发生被认为是免疫抑制的指标，最常见于 CD4 T 淋巴细胞（CD4）计数低于 200 个/mm³的人群 ³ ，其中食管念珠菌病通常在 CD4 计数低于口咽念珠菌病的情况下发生。 ^10,11 相反，外阴阴道念珠菌病——无论是单次发作还是复发——在健康成人中很常见，并不提示 HIV 感染。

临床表现

口咽念珠菌病（鹅口疮）的特征是出现无痛、乳白色斑块状病变，可发生于颊侧、硬腭或软腭、牙龈、口咽或舌面。在许多情况下，病变可用压舌板或其他器械刮除。较少见的情况是，上腭前部或后部或舌面弥漫性出现无白色斑块的红斑。口角炎也可由念珠菌引起。由于部分感染 HIV 的口咽念珠菌病患者也会出现食管受累，临床医生应确定口咽念珠菌病患者是否存在提示食管疾病的症状。

食管念珠菌病通常表现为胸骨后灼痛或不适，并伴有吞咽疼痛；少数情况下，食管念珠菌病可无症状。内镜检查可见与口咽部疾病类似的白色斑块。有时，这些斑块可进展为食管黏膜浅表溃疡，伴有中央或周边白色渗出物。

与口咽念珠菌病相比，外阴阴道念珠菌病在 HIV 感染者中较少见，且即使发生，除非是由非白色念珠菌引起，否则通常对唑类药物治疗无效。HIV 感染者中， 念珠菌性外阴阴道炎通常表现为白色粘性阴道分泌物，伴有轻度至中度的黏膜灼痛和瘙痒，并可间歇性复发。在免疫抑制严重的患者中，病情可能更严重，复发频率也更高。

诊断

口咽念珠菌病通常根据病变的特征性外观进行临床诊断。与口腔毛状白斑不同，口咽念珠菌病的白色斑块可以从黏膜上刮取。如果需要实验室确诊，可以使用氢氧化钾制片法，在显微镜下检查刮取物中是否存在特征性的酵母菌或菌丝形态。临床渗出物培养可以鉴定出存在的念珠菌种类。

对于 CD4 计数低且伴有胸骨后疼痛、吞咽困难和吞咽疼痛的患者，应怀疑食管念珠菌病，尤其是在存在口腔念珠菌病的情况下（尽管没有口腔念珠菌病并不能排除食管受累）。食管念珠菌病的诊断通常根据症状和治疗反应进行经验性判断。食管念珠菌病的最终诊断需要通过内镜直接观察病变，并进行组织病理学检查以证实组织中存在特征性的念珠菌酵母形态，最后通过真菌培养和菌种鉴定进行确认。

外阴阴道念珠菌病的诊断通常基于临床表现，并结合氢氧化钾制片后显微镜检查阴道分泌物中是否存在特征性的胚泡和菌丝酵母形态。培养确诊通常并非必要，但可提供辅助信息。外阴阴道炎的自我诊断并不可靠；需要进行显微镜检查和培养确诊，以避免不必要的治疗，并评估是否存在其他潜在病原体，包括引起性传播感染（STI）的病原体。

预防接触

念珠菌是健康个体黏膜表面常见的共生菌。目前尚无有效措施可以减少接触这些真菌。

预防疾病

由于黏膜疾病的归因发病率和死亡率极低，且急性治疗效果显著，因此不建议常规进行一级预防。 ^12,13 一级抗真菌预防可能导致耐药念珠菌菌株感染，并引起显著的药物相互作用和 QTc 间期（校正心率后的 QT 间期）延长。此外，长期口服预防费用昂贵。因此， 不建议常规进行一级预防（AIII）。 抗逆转录病毒疗法（ART）和免疫重建是预防该疾病最有效的手段。

治疗疾病

口咽念珠菌病

口服氟康唑治疗口咽念珠菌病与局部用药疗效相当或更优。 ¹⁴ 此外，口服治疗比局部用药更方便，且通常耐受性更好。口服治疗的另一个优势是，它对治疗食管念珠菌病也有效。除妊娠期外，每日一次口服 100 至 200 毫克氟康唑被认为是治疗口咽念珠菌病的首选药物。 ¹⁴ 建议口咽念珠菌病疗程为 1 至 2 周，直至感染消退。 ¹⁴

使用局部用药治疗口咽念珠菌病具有以下几个优点：可减少全身药物暴露，降低药物相互作用和全身不良反应的风险，并可能降低抗真菌耐药性的产生。作为口服氟康唑的替代方案，可使用每日一次的 50 毫克咪康唑粘膜黏附口腔片 （BI） 或每日五次的克霉唑含片（BI）治疗口咽念珠菌病 （BI） ；一项多中心随机研究表明，这些方案疗效相当。每日四次的制霉菌素混悬液也是一种可行的替代方案 （BII） 。 ¹⁵ 克霉唑和制霉菌素等药物的不良口感和每日多次给药可能导致患者对这些局部治疗的耐受性和依从性降低。如果怀疑食管受累，则不建议单独使用局部治疗 （AI） 。

伊曲康唑有口服溶液和胶囊剂两种剂型，剂量和疗效有所不同。口服伊曲康唑 7 至 14 天治疗口咽念珠菌病与口服氟康唑疗效相当，但耐受性较差。 ¹⁶ 泊沙康唑口服混悬液 ¹⁷ 的疗效也与氟康唑相当，且通常比伊曲康唑溶液耐受性更好，但价格更高。虽然泊沙康唑和伊曲康唑的药物相互作用比氟康唑更多，但在某些情况下，例如体外耐药或临床疗效不佳，应优先选择这些药物而非单独使用氟康唑来治疗黏膜念珠菌病 （BI） 。在一项多中心随机研究中，发现停用抗真菌治疗后，泊沙康唑在维持临床疗效方面比氟康唑更有效。 ¹⁷ 泊沙康唑的口服缓释片剂型已上市，其吸收变异性低于口服混悬液。 ¹⁸ 尚未正式测试其在治疗口咽念珠菌病方面是否具有优势；然而，已有研究表明，从口服混悬液换用片剂可提高泊沙康唑的血清浓度。 ¹⁹ 伊曲康唑胶囊的疗效不如氟康唑，因为其吸收率波动较大，且药物相互作用也比氟康唑更多。

食管念珠菌病

治疗食管念珠菌病 （AI） 需要全身性抗真菌药物。氟康唑（口服或静脉注射）或口服伊曲康唑溶液的疗程为 14 至 21 天，疗效显著，因此推荐使用 （AI） 。然而，与口咽念珠菌病类似，由于吸收率存在个体差异，伊曲康唑胶囊治疗食管念珠菌病的疗效可能不如氟康唑。因此，口服或静脉注射氟康唑仍然是治疗食管念珠菌病 （AI） 的首选疗法。症状严重的患者初期可能吞咽口服药物困难；此类患者可考虑使用口服氟康唑混悬液。为期两周的伊沙康唑疗程，初始负荷剂量为 400 mg，随后每日一次 100 mg （BI） 或每周一次 400 mg，其疗效与氟康唑相当，可用于治疗单纯性食管念珠菌病，并被推荐作为替代方案 （BI） ；然而，与氟康唑和其他伊沙康唑方案相比，每日一次 100 mg 的伊沙康唑方案胃肠道不良反应发生率更高。 ²⁰ 泊沙康唑、伏立康​​唑、两性霉素 B（脂质体剂型）以及棘白菌素类药物卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净均能有效治疗食管念珠菌病，也可作为替代方案 （BI） ；然而，棘白菌素类药物治疗后食管念珠菌病的复发率似乎更高。 ^21,22 对于较新的疗法，成本和保险覆盖范围也可能是问题。

虽然其他可引起食管炎的病原体（例如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）感染也会导致类似食管念珠菌病的症状，但通常在内镜检查前需要进行抗真菌治疗的诊断和治疗试验。对于 7 天内对抗真菌治疗无反应的患者，建议进行内镜检查以确定其他潜在的食管炎病因或耐药性念珠菌 （AII） 。

外阴阴道念珠菌病

对于大多数 HIV 感染者而言，外阴阴道念珠菌病并不复杂，对以下几种疗法中的任何一种进行短期口服或局部治疗都能迅速产生反应：

• 口服氟康唑 （AII）
• 局部唑类药物（例如，克霉唑、布康唑、咪康唑、噻康唑或特康唑） （AII）
• 口服伊布沙芬普 （BI）

严重的或复发的阴道炎应使用口服氟康唑或局部抗真菌治疗≥7 天 （AII） 。

目前，复发性外阴阴道念珠菌病有更多治疗选择，包括急性发作期治疗以及降低复发率的治疗。对于无生育能力的患者，一种选择是奥替康唑，这是一种新型四唑类抗真菌药物，于 2022 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。奥替康唑的疗效体现在以下两种给药方案中：第 1 天服用 600 毫克，第 2 天服用 450 毫克，之后从第 14 天开始每周服用 150 毫克，持续 11 周；或者在第 1、4 和 7 天分别服用三次 150 毫克氟康唑后，在第 14 至 20 天每天服用 150 毫克奥替康唑，之后从第 28 天开始每周服用 150 毫克奥替康唑，持续 11 周（第 4 至 14 周 ） 。 ^23,24

伊布沙芬普是一种口服β-葡聚糖合成酶抑制剂，属于三萜类化合物。它在治疗单纯性外阴阴道念珠菌病的 II 期和 III 期临床试验中显示出疗效，并于 2021 年获得 FDA 批准。 ^25,26 2022 年 12 月，FDA 批准伊布沙芬普用于治疗复发性外阴阴道念珠菌病。具体而言，先服用氟康唑 150 mg，每 72 小时一次，共三次，然后每月服用一次伊布沙芬普 300 mg，每日两次，持续 6 个月，与安慰剂组 53.1%的女性相比，该治疗方案在 24 周时未出现复发感染。这些结果仅以新闻稿的形式发布， ²⁷ 相关信息可在 ClinicalTrials.gov 网站和 FDA 药品标签上查阅， ²⁸ 因此其说服力不如同行评审的出版物。因此，伊布沙芬普可用于治疗复发性外阴阴道念珠菌病 （BI） 。鉴于伊布沙芬普可能具有致畸作用，对于可能怀孕的复发性外阴阴道念珠菌病患者，在治疗期间以及末次给药后 4 天内，必须采取并记录有效的避孕措施。 ²⁹ 有关外阴阴道念珠菌病治疗的更多建议，请参阅美国疾病控制与预防中心发布的性传播感染治疗指南中的相关章节。

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊考虑因素

对于患有黏膜皮肤念珠菌病的患者，启动抗逆转录病毒治疗（ART）并无特殊注意事项。具体而言，目前尚无证据表明需要将 ART 治疗推迟至念珠菌病治疗结束后再进行。有关唑类药物与抗逆转录病毒药物（ARV）之间药物相互作用的信息，请参阅 《成人和青少年 HIV 感染者抗逆转录病毒药物使用指南》中的“药物相互作用”部分 。有关唑类药物与其他用于治疗机会性感染的药物之间药物相互作用的信息，请参阅表 4：用于治疗或预防机会性感染的药物之间显著的药代动力学相互作用 。

治疗反应和不良事件（包括免疫重建炎症综合征）的监测

对于大多数患有黏膜皮肤念珠菌病的患者，抗真菌治疗起效迅速；体征和症状会在 48 至 72 小时内改善。短期局部治疗很少引起不良反应，但患者可能会出现以皮疹和瘙痒为特征的皮肤过敏反应。口服唑类药物治疗可能伴有恶心、呕吐、腹泻、腹痛或转氨酶升高。如果预计唑类药物治疗持续 3-21 天，应监测肝功能和 QTc 间期，尤其是在合并其他肝脏疾病或同时服用肝毒性药物 （AII） 的患者中。棘白菌素类药物似乎很少引起不良反应：组胺相关的输注毒性、转氨酶升高和皮疹均与这些药物有关。肾功能衰竭患者无需调整剂量。

免疫重建炎症综合征（IRIS）在接受抗逆转录病毒疗法（ART）的 HIV 感染者中很少见，尤其是在黏膜皮肤念珠菌病患者中。事实上，ART 与念珠菌病发病率显著降低相关。 ^31,32

治疗失败的管理

抗真菌治疗失败通常定义为在接受适当的抗真菌治疗 7 天后，口咽或食管念珠菌病的体征或症状仍然存在。约 4%至 5%的 HIV 感染者出现口腔或食管念珠菌病，表现为难治性疾病，这些患者通常 CD4 计数低于 3-50 个细胞/mm³，且已接受过多个疗程的唑类抗真菌药物治疗。[1] 确诊培养及药敏试验，以及在食管念珠菌病的情况下进行内镜检查，对于评估治疗失败是否由唑类耐药或其他食管炎病因引起至关重要，尤其是在最初未进行这些检查的情况下。

泊沙康唑速释口服混悬液（400 mg，每日两次，疗程 28 天）对 75%的唑类耐药性口咽或食管念珠菌病患者有效，因此推荐使用 （AI） 。 ³³ 虽然泊沙康唑缓释片剂现已上市，但尚不清楚其在治疗该疾病方面是否优于混悬液。此外，口服伊曲康唑溶液对约三分之二的氟康唑耐药性黏膜念珠菌病患者有效（至少是暂时性的），可作为替代疗法 （BII） 。 ¹⁶ 如有必要，唑类耐药性食管念珠菌病也可使用阿尼芬净 （BII） 、卡泊芬净 （BII） 、米卡芬净 （BII） 或伏立康唑 （BII） 治疗。 ^21,22,34,35

静脉注射两性霉素 B （BII） 、两性霉素 B 脱氧胆酸盐 （BII） 和两性霉素 B 脂质体 （BII） 通常对唑类耐药性疾病有效，因此推荐使用。对于无法服用其他口服药物的难治性口咽念珠菌病患者，可使用两性霉素 B 口服混悬液（每次 1 毫升，浓度为 100 毫克/毫升，每日四次） （BII） ，但该产品在美国没有商业销售，需要药房配制。 ³⁶

难治性阴道念珠菌病患者可从阴道内硼酸栓剂中获益，市售规格为 600 毫克。 ^37,38

预防复发

何时开始抑制疗法

一项针对 CD4 计数≥150 个细胞/mm³的 HIV 感染者进行的随机临床试验 ³⁹ 表明，与复发时采用间歇性氟康唑治疗相比，持续氟康唑治疗（每周三次）可显著减少口咽念珠菌病和其他侵袭性真菌感染的发生率。该临床试验还显示，在接受抗逆转录病毒治疗（ART）的患者中，两组氟康唑治疗组在产生具有临床意义的氟康唑耐药性的风险方面没有差异。

然而，大多数 HIV 专家不建议对复发性口咽或外阴阴道念珠菌病进行二级预防（慢性抑制疗法），除非患者频繁或严重复发 （CIII）， 因为急性疾病的治疗有效，与粘膜皮肤疾病相关的死亡率低，存在药物相互作用和产生抗真菌耐药念珠菌的可能性，而且预防费用昂贵。

如果复发频繁或病情严重，可使用口服氟康唑作为口咽念珠菌病 （BI） 、食管念珠菌病 （BI） 或外阴阴道念珠菌病 （AII） 的抑制疗法。 ^40-42 每日两次口服泊沙康唑对食管念珠菌病 （BII） 也有效。 ⁴³ 对于严重免疫功能低下的 HIV 感染者，在考虑使用唑类药物进行长期维持治疗时，应考虑继发性唑类耐药的可能性。 ⁴⁴ 决定是否使用二级预防时，应考虑几个重要因素。这些因素包括复发对患者健康和生活质量的影响、预防其他真菌感染的必要性、费用、不良反应，以及最重要的药物相互作用。 ⁴⁵

对于最初对棘白菌素类、伏立康唑或泊沙康唑治疗有效的唑类耐药性口咽或食管念珠菌病患者，复发率较高。对于此类患者，应进行二级预防，直至使用抗逆转录病毒疗法（ART）重建免疫功能 （AIII） 。

有关奥替康唑和伊布沙芬普的信息，请参阅上面的外阴阴道念珠菌病治疗部分。

何时停止抑制疗法

在已实施二级预防的情况下，尚无数据指导关于停止二级预防的建议。根据其他机会性感染的经验，在开始抗逆转录病毒治疗（ART ）后，当 CD4 计数增加到 3E200 个细胞/mm³ 时，停止二级预防是合理的（AIII） 。

怀孕期间的特殊注意事项

怀孕会增加阴道念珠菌定植的风险。怀孕期间，口咽、食管和外阴阴道念珠菌病的诊断和治疗与 HIV 感染者基本相同，但需考虑以下几个方面。

妊娠期口腔念珠菌病和外阴阴道念珠菌病的治疗首选局部用药。妊娠早期（孕早期）治疗外阴阴道念珠菌病时应避免口服氟康唑 （AIII） 。来自外阴阴道念珠菌病患者的数据表明，由于存在自然流产的风险，妊娠早期不应使用任何剂量的氟康唑（包括单次 150 毫克剂量），而妊娠早期较高剂量（150 毫克）与心脏间隔缺损相关。 ^46-50 近期对瑞典和丹麦登记数据的分析未发现妊娠期任何剂量的氟康唑暴露与死产或新生儿死亡风险增加相关。 ⁵¹ 已有 5 例报告显示，长期服用氟康唑（每日剂量 400 毫克或更高）的孕妇出现一种综合征，其特征为颅缝早闭、特殊面容、指（趾）缝早闭和肢体挛缩（氟康唑胚胎病）。 ⁴⁸ 丹麦国家队列登记处的一项报告发现，与未接触氟康唑的匹配对照组相比，妊娠 7 至 22 周期间任何口服氟康唑暴露均会增加自然流产的风险比（HR），为 1.48。 ⁴⁹ 低剂量（累积剂量 150-300 毫克）暴露也观察到 HR 增加，为 1.47。总体而言，未发现氟康唑暴露会增加死产风险，但氟康唑剂量在 300 毫克至 300 毫克之间时，死产风险会增加（HR，4.10）。

基于这些数据，建议在妊娠早期以两性霉素 B 替代氟康唑治疗侵袭性或难治性食管念珠菌感染 （AIII） 。分娩时接受长期两性霉素 B 治疗的孕妇所生的新生儿应评估是否存在肾功能障碍和低钾血症。

其他唑类药物同样不建议在妊娠期使用。动物实验表明，高剂量伊曲康唑具有致畸性 ⁵² ，但导致这些缺陷的代谢机制在人类中并不存在，因此支持这一发现的数据对人类妊娠的意义尚不明确。人类病例系列研究并未提示伊曲康唑会增加出生缺陷的风险 ⁵³ ，但相关经验有限。泊沙康唑尚无人体数据；然而，该药物与大鼠骨骼异常相关，并且在给予与人类血浆浓度相当的剂量时，对兔具有胚胎毒性 ⁵⁴ 。目前尚无充分或确凿的证据来确定妊娠期使用伏立康唑的胎儿风险。在大鼠中观察到与腭裂和肾脏缺陷相关的现象，在兔中观察到胚胎毒性 ⁵⁵ 。由于缺乏伏立康唑的人体数据，因此不建议在妊娠期使用。在动物实验中，米卡芬净暴露后观察到多种异常，而阿尼芬净和卡泊芬净的使用则观察到骨化缺陷。 ⁵⁶ 由于缺乏这些药物的人体数据，因此不建议在人类妊娠期间使用（AIII） 。

最近获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗外阴阴道念珠菌病的药物伊布沙芬和奥替康唑，由于动物研究表明奥替康唑会导致胎儿畸形（包括眼毒性），因此孕妇禁用 。 ^29,57

妊娠期间不应开始使用全身吸收的唑类药物进行化学预防，无论是长期维持治疗还是二级预防，以预防口咽、食管或阴道念珠菌病 （AIII） 。此外，妊娠期间应停止使用全身性唑类药物进行预防 （AIII） 。

参考