梅毒：成人和青少年机会性感染

流行病学

由梅毒螺旋体（Treponema pallidum ）引起的梅毒与性传播感染和 HIV 的风险增加相关。 ^1-9 虽然发病率仍然很高，但从 2023 年到 2024 年，美国报告的一期和二期梅毒病例总体上以及男性和女性的发病率均有所下降。2015 年至 2024 年，报告的先天性梅毒病例数显著增加。 ^10,11 虽然 HIV 感染，尤其是在晚期，可能会改变梅毒 螺旋体感染的自然病程或临床表现，但无论是否感染 HIV，梅毒的治疗原则仍然相同。 ^2,12-17

临床表现

大多数同时感染 HIV 和梅毒的人群，其梅毒的临床表现与未感染 HIV 的人群相似。然而，一些研究表明，HIV 感染会影响梅毒的临床表现：例如，部分患者可能出现更明显的非典型、疼痛性或多发性生殖器溃疡。免疫抑制严重的患者可能出现梅毒病情进展加速的情况。 ^14,15,18-22 一期或二期梅毒可能导致 CD4 T 淋巴细胞（CD4）计数短暂下降和 HIV 病毒载量短暂升高，但这些症状会随着推荐的梅毒治疗方案而改善。 ^2,23-27 既往梅毒史独​​立于 HIV 感染，可减轻再次感染梅毒螺旋体时的临床和实验室表现。 ^28-30

一期梅毒通常表现为接触部位出现单个无痛结节，迅速溃疡形成典型的硬下疳；然而，也可能出现多个或非典型疼痛性硬下疳（此外，在某些病例中，疼痛可能是由于合并单纯疱疹病毒感染所致），且一期病变可能缺失或被患者及体格检查漏诊。 ^14,20,31 二期梅毒通常在一期梅毒后 2 至 8 周进展，但一期和二期梅毒的临床表现可能重叠，尤其是在 HIV 感染者中。 ³² 二期梅毒最常见的表现是黏膜皮肤病变，包括斑疹、斑丘疹、丘疹鳞屑性或脓疱性病变。这些病变可累及手掌和足底，常伴有全身淋巴结肿大、发热、乏力、厌食、关节痛和头痛。 ^2,15,16 痘疮的病变外观相似，且可与早期梅毒同时发生。 ³³ 扁平尖锐湿疣（常见于温暖的皮肤褶皱部位的湿润扁平丘疹）可能发生，其表现可能与人乳头瘤病毒引起的尖锐湿疣相似。黏膜斑块（通常累及口腔黏膜）和斑片状脱发也可能出现。恶性梅毒是二期梅毒的一种罕见表现，其特征是丘疹脓疱性皮肤病变，可发展为边界清晰、中央结痂的溃疡性病变。 ^34-36 二期梅毒可累及其他部位（例如，眼梅毒、耳梅毒、脑膜脑炎、肝炎、肾病综合征、胃炎、肺炎）。二期梅毒常伴有非局灶性中枢神经系统症状和脑脊液异常，例如淋巴细胞增多伴脑脊液蛋白轻度升高。 ^{18,21,31,37-41} 一期和二期梅毒的体征和症状可能重叠，或持续数天至数周后消退。在某些情况下，如果不治疗，二期梅毒后症状可能复发，并进一步发展为潜伏期。既往感染过梅毒的人再次感染时可能更易出现无症状或症状轻微的情况；对于这类人群，应降低检测阈值。 ^42-44

潜伏性梅毒是指血清学反应阳性，但无临床感染体征和症状。潜伏性梅毒可分为早期潜伏性梅毒（病程≤1年）、晚期潜伏性梅毒（病程>1年）和病程不明的潜伏性梅毒（因信息不足无法确定感染持续时间）。早期潜伏性梅毒可能发生于一期和二期梅毒之间，或二期梅毒体征和症状消退之后。三期梅毒是指感染一年或一年以上出现的症状，包括树胶肿、心血管梅毒或晚期神经梅毒（麻痹性痴呆、脊髓痨），这些症状甚至可能在未经治疗的感染数十年后出现。

神经梅毒可发生于梅毒的任何阶段，临床表现各异，包括但不限于颅神经功能障碍、脑膜炎、中风、急性或慢性精神状态改变以及振动觉丧失。HIV 感染者发生神经梅毒的临床表现与非 HIV 感染者相似。然而，某些神经梅毒的临床表现，例如早期梅毒期间的眼梅毒（包括葡萄膜炎）或脑膜炎，在 HIV 感染者中可能更为常见。

眼梅毒可伴有梅毒性葡萄膜炎或其他眼梅毒表现（例如，神经视网膜炎、视神经炎），可发生于梅毒的任何阶段，可表现为孤立性异常，也可与神经梅毒相关。梅毒几乎可累及任何眼部结构，但后葡萄膜炎和全葡萄膜炎最为常见。其他常见表现包括间质性角膜炎、复发性前葡萄膜炎、视网膜血管炎和视神经病变。耳梅毒可表现为孤立性听力丧失或其他耳科症状（例如，耳鸣、眩晕），可发生于梅毒的任何阶段，并可与神经梅毒相关。如不治疗，眼梅毒和耳梅毒可能导致永久性听力障碍。

诊断

对于感染艾滋病毒的人群，梅毒的诊断考虑因素与未感染艾滋病毒的人群相同，因此与美国疾病控制与预防中心（CDC）的《性传播感染（STI）治疗指南》 和 《CDC 梅毒检测实验室建议》中概述的原则一致。以下是概要。

直接检测

暗视野显微镜检查和分子检测（例如，银染活检）可检测病变渗出物或组织中的梅毒螺旋体 ，是诊断一期或二期梅毒的确诊方法。 ^52,53 梅毒螺旋体直接荧光抗体检测目前尚未商业化；但一些实验室可能提供免疫组织化学和银染检测。多种直接核酸扩增检测方法已被开发用于不同类型的标本；然而，这些方法均未获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。 ⁵³

血清学检测

传统上，梅毒的血清学诊断包括筛查针对梅毒螺旋体 （T. pallidum） 中心磷脂和其他脂质抗原（这些抗原也会由宿主细胞释放）的非梅毒螺旋体抗体，并通过基于梅毒螺旋体的抗体检测来确认阳性结果，这些抗体针对螺旋体特有的脂蛋白（即“传统算法”）。 ^2,53-56 另一种方法是“反向顺序算法”，即先进行梅毒螺旋体抗体检测，再进行非梅毒螺旋体抗体检测以确认结果。在该算法中，如果脂质抗体检测结果为阴性，则使用第二种不同的梅毒螺旋体抗体进行最终确认。每种算法各有优缺点，但对于大多数 HIV 感染者而言，两种算法均可用于梅毒的诊断。 ⁵³

• 非梅毒螺旋体试验（或“脂质”试验）：快速血浆反应素试验（RPR）、性病研究实验室试验（VDRL）
• 梅毒螺旋体检测：酶免疫测定（EIA）、化学发光免疫测定（CIA）、 梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TP-PA）、多重流式（微珠）免疫测定、荧光梅毒螺旋体抗体吸收试验（FTA-ABS）、免疫印迹法

快速梅毒螺旋体检测（包括最近获得 FDA 批准的家用检测）也可用于通过指尖全血筛查梅毒；然而，梅毒螺旋体检测的阳性结果无法区分近期感染和既往感染，因此需要进行非梅毒螺旋体检测以指导后续的患者管理。 ^{2,53-55,57,58} 仅使用一种血清学检测（非梅毒螺旋体检测或梅毒螺旋体检测）不足以进行诊断，并且可能导致假阳性或假阴性结果。有关血清学检测和各种检测流程的全面讨论，请参阅 CDC 性传播感染治疗指南和 CDC 梅毒检测实验室建议 。

梅毒分期的其他诊断考虑因素

早期梅毒

早期梅毒（即一期、二期和早期潜伏期梅毒）的诊断方法与未感染 HIV 的人群相同：标准血清学检测、暗视野显微镜检查或黏膜皮肤病变核酸扩增试验（NAATs）（如有条件）。HIV 感染合并早期梅毒患者的 RPR 滴度或 VDRL 滴度可能更高、更低（罕见情况下）或出现延迟。 ^59-63 目前尚无数据表明梅毒螺旋体检测在 HIV 感染者中的表现有所不同 ⁵⁵ ；然而，尽管不常见，但在已确诊梅毒螺旋体感染的情况下，仍可能出现梅毒血清学检测假阴性结果。 ^62,63 无论 HIV 感染状况如何，抗体可能需要一周或更长时间才能产生。早期一期梅毒患者的非梅毒螺旋体检测和梅毒螺旋体检测可能均无反应，但某些梅毒螺旋体检测的反应时间可能早于非梅毒螺旋体检测。 ⁶⁴ 当血清学检测结果与提示梅毒的临床表现（例如，一期或二期梅毒）不符时，建议对具有梅毒风险因素的人群进行推定治疗。在这种情况下，还应考虑进行其他检测，包括通过稀释样本评估前带现象（患者抗体过量导致无法形成沉淀），在 2 至 4 周后重复血清学检测，以及使用其他检测方法（例如，组织学和免疫染色活检或病灶拭子聚合酶链反应）。 ^2,53,65,66 对于大多数 HIV 感染者而言，血清学检测在诊断早期梅毒和确定治疗反应方面准确可靠。 ^2,53,66

潜伏性梅毒

根据定义，潜伏性梅毒患者在没有临床症状的情况下，血清学检查证实存在梅毒感染。早期潜伏性梅毒可能发生在原发性梅毒和继发性梅毒之间的感染期，或在继发性梅毒症状消退后，可通过以下方式定义为前一年内存在感染证据：

• 有记录的血清转化或非梅毒螺旋体抗体滴度持续升高四倍或以上； 或
• 一期或二期梅毒的症状； 或
• 性伴侣患有已确诊的一期、二期或早期潜伏性梅毒。 ²

晚期潜伏性梅毒是指患者没有证据表明其在过去一年内感染过梅毒。潜伏期不明的梅毒是指没有足够证据确定感染持续时间的潜伏性梅毒。

神经梅毒、眼梅毒和耳梅毒

所有出现提示神经系统疾病体征或症状（例如，颅神经功能障碍、脑膜炎、卒中、精神状态改变）的梅毒患者均应进行脑脊液检查，以评估是否存在神经梅毒。脑脊液异常（即蛋白升高和单核细胞增多）在早期梅毒患者中很常见， ^37,67 HIV 感染者中也常见，即使是那些没有神经系统症状的患者。对于无神经系统症状的早期梅毒患者，脑脊液实验室异常的临床和预后意义尚不明确。多项研究表明，在梅毒合并 HIV 感染者中，脑脊液实验室异常与 CD4 计数≤350 个/mm³ ³ 或 RPR 滴度≥1:32 ^68,69 相关。然而，除非出现神经系统体征或症状，否则脑脊液检查与改善临床结局无关。

虽然实验室检测有助于神经梅毒的诊断，但目前尚无单一检测方法可以确诊神经梅毒。对于 HIV 感染者，神经梅毒的诊断考虑因素与非 HIV 感染者相似，并符合美国疾病控制与预防中心（CDC）性传播感染治疗指南中概述的内容，具体内容如下。

神经梅毒的诊断依赖于脑脊液检查（例如脑脊液细胞计数、脑脊液蛋白和脑脊液 VDRL 试验）、血清学检测结果以及神经系统体征或症状的综合判断。脑脊液检查可能提示单核细胞增多（3E5 个细胞/mm³ ³ ）、蛋白浓度升高或脑脊液 VDRL 试验阳性。在 HIV 感染者中，脑脊液白细胞计数可能升高（脑脊液白细胞计数 3E5 个细胞/mm³ ³ ）；对于未接受抗逆转录病毒治疗（ART）的患者，使用更高的临界值（3E20 个细胞/mm³ ³ ）可能提高神经梅毒诊断的特异性。 ⁴⁰ 对于出现神经系统体征或症状的患者，脑脊液 VDRL 试验阳性（在未明显被血液污染的标本中）被认为是神经梅毒的诊断依据；然而，其敏感性较低，因此可能漏诊真正的神经梅毒病例。因此，在合适的临床背景下（例如，神经系统体征或症状、外周血清学检查阳性、脑脊液白细胞计数或蛋白升高），即使脑脊液 VDRL 试验阴性，也应考虑神经梅毒。在这种情况下，可考虑进行脑脊液梅毒螺旋体抗体检测以进一步评估。 ² 目前尚无 FDA 批准的脑脊液梅毒螺旋体抗体检测；然而，脑脊液 FTA-ABS 检测对神经梅毒的特异性低于脑脊液 VDRL 试验，但敏感性很高。因此，脑脊液 FTA-ABS 试验阳性不能用于支持神经梅毒的诊断，但阴性结果则使诊断可能性降低。关于脑脊液 TP-PA 检测的数据较少；然而，其敏感性和特异性似乎与脑脊液 FTA-ABS 检测相似。 ^70,71 脑脊液 FTA-ABS 或 TP-PA 检测阴性时，神经梅毒的可能性极低，尤其是在出现非特异性神经系统体征和症状的患者中。 关于 RPR 检测在脑脊液中的表现，数据有限且存在矛盾，但至少有一项研究显示其假阴性率较高。 ^72-74 由于 NAAT 检测的敏感性较低， 目前不推荐将其作为神经梅毒的诊断方法，且尚无任何 NAAT 检测方法获得 FDA 批准用于脑脊液检测。

所有出现眼部症状且梅毒血清学检查呈阳性的患者均需进行全面的眼科检查，包括颅神经评估。如果存在颅神经功能障碍，则需要进行脑脊液检查。对于仅有眼部症状（无颅神经功能障碍或其他神经系统异常）、梅毒血清学检查呈阳性且眼部检查确诊异常的患者，在进行眼梅毒治疗前无需进行脑脊液检查。脑脊液分析可能有助于评估出现眼部症状且梅毒血清学检查呈阳性但眼部检查未发现异常的患者。如果怀疑患有眼梅毒，应立即转诊至眼科医生处并与其合作进行治疗，但无需等到患者就诊于眼科医生后才开始治疗。即使脑脊液检查结果正常，眼梅毒的治疗方法也应与神经梅毒类似，因为眼梅毒也可能在脑脊液检查结果正常的情况下发生。

对于仅有听觉异常且梅毒血清学检查呈阳性的患者，脑脊液检查结果通常正常，因此在治疗耳梅毒之前无需进行脑脊液检查。耳梅毒的诊治应与耳鼻喉科医生合作进行，治疗方法与神经梅毒类似。 ⁷⁵

预防接触和疾病

风险评估与咨询

梅毒和其他性传播感染的复发凸显了梅毒一级预防的重要性，而一级预防应从行为风险评估和常规性行为讨论开始。医护人员应与患者讨论以患者为中心的风险降低信息，并建议采取具体措施来降低感染性传播感染和传播艾滋病毒的风险。 ^2,76-80 艾滋病毒感染者出现新发梅毒或其他性传播感染表明其行为存在问题，应加强风险评估，并就梅毒的临床表现、艾滋病毒传播风险以及预防策略进行咨询，同时应重点考虑行为干预（例如，使用安全套）。 ^81,82

常规筛查

建议所有性活跃的 HIV 感染者至少每年进行一次梅毒血清学筛查，对于存在风险因素（例如多个或匿名性伴侣或新性伴侣）的人群，应更频繁地进行筛查（每 3-6 个月一次）。^2,83-87 频繁的血清学筛查可以识别近期感染者，在某些情况下，甚至可以在出现传染性病变之前发现感染。治疗可以防止疾病在患者体内进展，并防止传染给伴侣或胎儿。接受梅毒筛查或治疗的人员还应根据临床需要接受其他性传播感染的评估。 ^2,88

梅毒暴露后性伴侣的管理

艾滋病毒流行前的研究表明，约有三分之一的梅毒早期患者的性伴侣会在接触后 30 天内发展为梅毒；对接触过梅毒的性伴侣进行预防性治疗可以预防疾病的发生和梅毒的进一步传播。 ^89-92 近期与任何阶段梅毒患者有过性接触的人员均应接受临床和血清学评估。对于通过性伴侣接触过梅毒的艾滋病毒感染者，其筛查注意事项与未感染艾滋病毒的人群相同，并符合美国疾病控制与预防中心（CDC）性传播感染治疗指南中的相关规定，具体如下。

• 在确诊患有原发性、继发性或早期潜伏性梅毒之前 90 天内与该患者发生性接触的人，即使血清学检测结果为阴性，也应推定为早期梅毒进行治疗 (AII)。
• 与确诊为一期、二期或早期潜伏性梅毒的患者有过性接触的性伴侣，若在患者确诊前 30 至 90 天内未立即获得血清学检测结果且后续随访机会不确定，则应推定其患有早期梅毒并接受治疗 （AIII）。 若血清学检测结果为阴性，则无需治疗。若血清学检测结果为阳性，则应根据临床和血清学评估以及梅毒分期进行治疗。
• 与晚期潜伏性梅毒患者有长期性关系的人应接受梅毒的临床和血清学评估，并根据评估结果进行治疗。
• 应告知梅毒患者的性伴侣其已暴露于病毒，并强调进行检测和经验性治疗的重要性。 ² 以下梅毒患者的性伴侣被认为有感染风险，应以保密方式告知其已暴露于病毒以及需要进行评估。曾与以下人群发生性接触的伴侣：
  1. 对于被诊断为原发性梅毒的人来说，三个月加上症状持续时间，
  2. 对于被诊断为二期梅毒的患者，病程为六个月加上症状持续时间。
  3. 早期潜伏性梅毒患者需等待一年。

暴露后预防，用于预防包括梅毒在内的细菌性传播感染

强力霉素暴露后预防（简称“强力霉素 PEP”，在无保护性行为后 72 小时内口服 200 毫克）可降低男男性行为者（MSM）和跨性别女性（TGW）感染梅毒、衣原体感染以及（在某些研究中）淋病的发生率。 ^93-103 一项随机对照试验发现，对于感染 HIV 的 MSM 和 TGW，以及接受 HIV 暴露前预防（PrEP）的人群，强力霉素可降低淋病、衣原体感染和梅毒的综合发生率。 ¹⁰⁴ 目前正在进行或正在开发其他关于强力霉素 PEP 或 PrEP 治疗这三种细菌性性传播感染的研究。 ⁹⁴

关于处方、咨询、性传播感染检测和监测的全面指导，医疗服务提供者应参考美国疾病控制与预防中心（ CDC）的《多西环素暴露后预防指南》 。 ¹⁰⁰ 简而言之，这些指南建议医疗服务提供者向所有在过去 12 个月内至少感染过一种细菌性性传播感染（具体而言，是梅毒、衣原体感染或淋病）的男同性恋、双性恋和其他男男性行为者（MSM）和跨性别女性（TGW）（包括 HIV 感染者）提供咨询，告知其使用多西环素进行细菌性性传播感染（包括梅毒）预防的益处和危害，并通过共同决策的方式提供多西环素暴露后预防。 ¹⁰⁵ 多西环素暴露后预防可能会影响梅毒的诊断，包括临床表现和血清学反应。 ¹⁰⁶

治疗疾病

一期、二期和早期潜伏性梅毒

梅毒治疗方案表明，大多数 HIV 感染者在接触梅毒后，以及在原发性、继发性和早期潜伏性梅毒治疗中，对单剂量苄星青霉素 G 均有良好的疗效。 ^2,60,107,108 然而，对于 HIV 感染者，建议更频繁地进行临床和血清学评估——每 3 个月一次，而非每 6 个月一次——因为血清学无应答和神经系统并发症的发生率可能更高。 ^18,109,110 在梅毒合并 HIV 感染者中使用抗逆转录病毒疗法（ART）也与降低梅毒治疗血清学失败的风险以及降低发生神经梅毒的风险相关。 ²¹

苄星青霉素 G 仍然是治疗梅毒的首选药物。HIV 感染者若患有早期（一期、二期或早期潜伏期）梅毒，应接受单次肌注 240 万单位苄星青霉素 G （AII）。 没有证据表明，对于 HIV 感染者的早期梅毒，三剂苄星青霉素 G 比单剂更有效。 ^2,111 在早期梅毒治疗中，加用大剂量阿莫西林和丙磺舒与苄星青霉素 G 治疗并无改善临床疗效相关。 ⁶⁰ 对青霉素过敏且无法保证口服治疗依从性（见下文）或随访的患者，应进行脱敏治疗，并使用苄星青霉素 G （AIII）进行治疗。

任何替代治疗方案的使用都应在严密的临床和血清学监测下进行。 ^2,112 非妊娠成人的替代疗法包括口服多西环素，每次 100 毫克，每日两次，疗程 14 天，用于治疗早期梅毒 （BII）。^2,113,114 基于对 HIV 感染者和非感染者的有限临床研究，头孢曲松（每日 1 克，肌注或静脉注射，疗程 10-14 天）可用于治疗早期梅毒 （BII）， 但最佳剂量和疗程尚未确定。 ^115,116 有限的数据表明，单次口服 2 克阿奇霉素可有效治疗早期梅毒 ^117-119 ；然而，与阿奇霉素耐药相关的梅毒螺旋体染色体突变非常普遍，并且已有治疗失败的报道——最常见于男男性行为者（MSM）。 ^120-126 阿奇霉素在 HIV 感染者或妊娠期人群中的研究尚不充分。因此，阿奇霉素不应用于治疗梅毒 （AII）。 其他替代抗生素方案正在评估中，但目前尚无充分证据推荐使用。 ¹²⁷

晚期潜伏性梅毒

对于患有晚期潜伏梅毒（包括潜伏期不明的梅毒）的 HIV 感染者，建议每周肌注 240 万单位苄星青霉素 G，共注射三次 （AII）。 对于非妊娠成人，另一种治疗方案是口服多西环素，每次 100 毫克，每日两次，疗程 28 天 （BIII）； 然而，该方案在 HIV 感染者中的疗效尚未得到充分评估。有限的临床研究以及生物学和药理学证据表明，头孢曲松可能有效，但最佳剂量和疗程尚未确定。 ^128,129 如果临床情况需要使用青霉素的替代药物，则应在密切的临床和血清学监测下进行治疗。对于青霉素过敏且无法保证口服治疗依从性的患者，理想情况下应进行脱敏治疗，并使用苄星青霉素 G 进行治疗 （AIII）。 如果后续剂量在推荐的间隔内给药，则在首次给予苄星青霉素 G 后无需进行额外的脱敏挑战。

三期梅毒

感染艾滋病毒且有心血管疾病或树胶肿临床表现的患者应考虑进行脑脊液检查，以排除脑脊液异常。脑脊液异常者应接受神经梅毒 （AII）治疗方案。 若脑脊液检查结果正常，晚期梅毒的推荐治疗方案为每周肌注苄星青霉素 G 240 万单位，共三次 。² 然而，由于三期梅毒的治疗较为复杂，尤其是心血管梅毒或青霉素过敏者，建议医护人员咨询传染病专家。

神经梅毒、眼梅毒和耳梅毒

确诊患有神经梅毒、眼梅毒或耳梅毒的 HIV 感染者应接受静脉注射水溶性结晶青霉素 G（每日 1800 万至 2400 万单位，每 4 小时静脉注射 300 万至 400 万单位，或持续静脉输注 10 至 14 天） （AII）。 普鲁卡因青霉素 G（每日肌注 240 万单位，加口服丙磺舒 500 毫克，每日四次，疗程 10 至 14 天）曾被视为替代治疗方案 （BII）， 但普鲁卡因青霉素已于 2023 年 6 月 13 日停产。对含磺胺类药物过敏的 HIV 感染者不应服用丙磺舒，因为可能发生过敏反应；因此，建议使用静脉注射青霉素 （AIII）。

虽然全身性类固醇常被用作耳梅毒的辅助治疗，理论上是为了减轻炎症相关的后遗症，但目前尚无强有力的研究支持这种疗法。 ¹³⁰

由于神经梅毒的治疗疗程比晚期潜伏梅毒的疗程短，有时会在完成静脉注射青霉素 G 后，一次性肌注 240 万单位苄星青霉素，以达到相似的疗程；然而，目前尚无对比研究支持这种做法。 ²

替代疗法，包括对青霉素过敏的人群

对于青霉素过敏患者，脱敏治疗是首选。有限的数据表明，头孢曲松（每日肌注或静脉注射 2 克，疗程 10-14 天）可能是一种治疗神经梅毒的选择，但需患者与医护人员共同决策 （BII）。 ^115,129,131 其他治疗神经梅毒的替代方案尚未得到充分评估。 ^132,133 第三代头孢菌素与青霉素发生交叉反应的风险较低。然而，如果对青霉素过敏患者使用头孢曲松的安全性存在重大疑虑，建议咨询专科医生；可能需要进行头孢曲松分级激发试验或皮肤试验以确认青霉素过敏，必要时进行青霉素脱敏治疗。对于某些严重不良反应（例如，Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症、间质性肾炎、溶血性贫血）的患者，青霉素皮肤试验、激发试验和脱敏治疗可能不适用 。这些患者应在过敏科医生和感染病专家的会诊下进行管理。美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的性传播感染治疗指南中提供了梅毒治疗建议和青霉素过敏管理的其他资源。

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊注意事项

对于同时感染艾滋病毒和梅毒的患者，启动抗逆转录病毒疗法（ART）并无特殊注意事项。具体而言，没有证据表明需要等到梅毒治疗结束后才开始 ART 治疗。艾滋病毒感染者在接受 ART 治疗后发生梅毒相关免疫重建炎症综合征的情况并不常见。 ^134,135

监测和不良事件

HIV 感染者对治疗的临床和血清学反应与非 HIV 感染者相似；然而，也可能存在一些细微差异，例如 HIV 感染者的血清学反应速度较慢。 ^{2,60,89,107,108} 非 HIV 感染者治疗后血清学反应良好的相关因素包括年龄较小、梅毒分期较早以及 RPR 滴度较高。 ^136-138 治疗后的血清学反应定义为非梅毒螺旋体抗体滴度较治疗时下降四倍（例如，从 1:16 降至 1:4）。再次感染的可能性应基于性行为史和风险评估。

雅里什-赫克斯海默反应是一种急性发热反应，常伴有头痛、寒战、皮疹短暂加重、肌痛，有时甚至出现类似败血症的症状，可在梅毒治疗开始后的 24 小时内发生。退热药可用于控制症状，但尚未证实能预防此反应。雅里什-赫克斯海默反应最常见于早期梅毒、非梅毒螺旋体抗体滴度高以及既往接受过青霉素治疗的患者；HIV 感染者的发生率可能低于非 HIV 感染者，但仍然相当高。 ^139,140 应告知梅毒患者此反应，指导其如何处理，并告知其并非青霉素过敏反应。应与孕妇进行充分沟通，并制定预防方案。

一期和二期梅毒

治疗原发性和继发性疾病后，应在治疗后 3、6、9、12 和 24 个月评估临床和血清学反应，以确保体征和症状消退以及血清学反应适当。对于 HIV 感染者，体征和症状应消退，且应在 24 个月内出现血清学逆转（脂质体试验转阴）或非梅毒螺旋体抗体滴度下降四倍。如果临床体征和症状持续存在，则应考虑治疗失败。如果临床体征或症状复发，或非梅毒螺旋体抗体滴度在 2 周内持续升高四倍，则应考虑治疗失败或再次感染，并根据相关建议进行处理（参见下文 “治疗失败或再次感染的处理 ”部分）。

临床试验数据表明，高达 20%接受早期梅毒推荐疗法治疗的患者（包括 HIV 感染者）在治疗 1 年后，非梅毒螺旋体抗体滴度无法达到治疗反应所需的四倍下降。 ^2,60 此外，即使梅毒抗体滴度已下降四倍，接受治疗的患者也可能不会出现非梅毒螺旋体抗体阴性反应。 ^141,142

潜伏性梅毒

潜伏性梅毒治疗的疗效应在治疗后 6、12、18 和 24 个月时进行非梅毒螺旋体血清学检测，以确保治疗后 24 个月内抗体滴度至少下降四倍。然而，目前尚缺乏确定达到理想血清学反应所需精确时间间隔的数据。许多低滴度（<3C1:8）和晚期潜伏性梅毒患者的初始抗体滴度并未下降四倍。如果出现临床症状或非梅毒螺旋体抗体滴度持续升高四倍超过两周，则应考虑治疗失败或再次感染，并根据相关建议进行处理（参见下文“治疗失败或再次感染的处理”部分）。

神经梅毒

脑脊液中最早反映神经梅毒治疗反应的指标是脑脊液白细胞计数下降。脑脊液 VDRL 试验的反应可能较慢。有限的数据表明，HIV 感染者，尤其是免疫抑制严重的患者，脑脊液参数的变化可能更慢。 ^21,40 在接受有效抗逆转录病毒疗法（ART）的 HIV 感染者中，血清 RPR 滴度的正常化可预测神经梅毒治疗后异常脑脊液参数的正常化。 ^143,144 因此，对于在接受神经梅毒治疗时正在接受 ART 且治疗后出现血清学和临床反应的 HIV 感染者，无需重复进行脑脊液检查。 ²

应对可能的治疗失败或再次感染

对于早期梅毒患者，如果出现复发的临床体征或症状，或在治疗后血清非梅毒螺旋体抗体滴度下降四倍后持续升高四倍，且疑似再次感染，则应考虑再次治疗。评估再次感染的可能性应参考性病史和梅毒风险评估，包括近期性伴侣是否出现梅毒体征或症状，或近期是否接受过梅毒治疗。应将当前的非梅毒螺旋体抗体滴度与上次治疗前的滴度进行比较。

HIV 感染者治疗失败的风险可能增加，但这些风险的程度尚不明确，且可能较低。 ^2,39,110 然而，对于一期或二期梅毒患者，如果其体征或症状持续或复发，或抗体滴度持续升高四倍或以上超过两周，且再感染风险较低，则应考虑治疗失败的可能性。建议进行脑脊液检查，并根据检查结果指导后续治疗。HIV 感染者若接受早期梅毒治疗，且非梅毒螺旋体抗体滴度在 24 个月内未下降至少四倍，也可能出现治疗失败。治疗包括详细询问病史，检查是否存在眼部、耳部或神经系统体征和症状，并考虑进行脑脊液检查和再次治疗。如果脑脊液检查提示神经梅毒（参见上文 “诊断” 部分），则应给予相应的神经梅毒治疗。如果脑脊液检查结果与使用苄星青霉素 G 治疗神经梅毒不符，则应给予苄星青霉素 G 治疗，每次 240 万单位，每 1 周一次，持续 3 周 （BIII 级）。 如果复治后抗体滴度未见明显改善，重复脑脊液检查或额外治疗的价值尚不明确，但通常不建议这样做。 对于出现复发性一期或二期梅毒体征和症状，或非梅毒螺旋体抗体滴度升高四倍，且梅毒再感染风险高的患者，应给予苄星青霉素治疗（肌注 240 万单位），无需进行脑脊液检查（除非出现神经梅毒的体征或症状），并建议密切临床随访 （CIII 级）。

接受潜伏性梅毒治疗的患者应进行脑脊液检查，如果出现梅毒的临床体征或症状，或血清非梅毒螺旋体抗体滴度持续升高四倍，且再感染风险较低，则应再次接受治疗。如果患者血清学反应不佳（即 24 个月时滴度下降不足四倍），尤其是在初始滴度较高（3E1:32）的情况下，可考虑进行脑脊液检查。如果脑脊液检查结果提示中枢神经系统受累（参见上文 “诊断” 部分），或怀疑耳或眼梅毒，则应按照神经梅毒的治疗建议进行再次治疗。脑脊液检查正常且无眼或耳症状的患者应接受苄星青霉素治疗，每周肌注 240 万单位，共三次 （BIII 方案）。

怀孕期间的特殊注意事项

2022 年，美国近 90%的先天性梅毒病例是由于缺乏及时检测和充分治疗造成的。 ¹¹ 妊娠似乎不会改变成人梅毒感染的临床病程、表现或诊断检测结果。妊娠期梅毒的临床表现与 HIV 感染者和非感染者相似。妊娠期梅毒与多种不良妊娠结局风险增加相关，包括流产、死产、胎儿生长受限以及由多器官系统异常导致的新生儿严重发病率和死亡率。未经治疗的梅毒可在妊娠的任何阶段传播给胎儿并导致不良妊娠结局，在原发性、继发性和早期潜伏性梅毒中风险最高，晚期感染的风险虽然降低但仍有可能发生。一般来说，产前胎儿​​感染或分娩时先天性梅毒的风险与母体感染阶段和母体非梅毒螺旋体抗体滴度相关，尤其是当滴度≥1:8 时。然而，对于患有晚期潜伏性梅毒且抗体滴度较低的孕妇而言，胎儿感染的风险仍然很高。 ^2,145 合并梅毒感染与婴儿围产期感染艾滋病毒的风险增加有关。 ^146-152 所有产妇和新生儿出院时均应有分娩时确定的母体梅毒血清学状态记录。所有妊娠 20 周后发生胎儿死亡的孕妇也应接受梅毒检测。

筛查

美国妇产科医师学会建议，应在首次产前检查、妊娠28周和分娩时进行梅毒血清学筛查，筛查方法可采用反向检测或传统检测算法。 ^153,154 在梅毒高发社区和人群中，以及感染风险较高的人群（例如，与多个性伴侣或新性伴侣发生性行为、吸毒或进行性交易、产前检查时间较晚或未进行产前检查、使用冰毒或海洛因、感染丙型肝炎、酗酒、监禁、妊娠期性传播感染或性伴侣患有性传播感染、住房不稳定或无家可归）， ^155,156 应更频繁地进行血清学检测。 ² 医务人员应确保梅毒患者的性伴侣接受检测，并根据病情分期进行治疗。应在提供临时医疗服务的机构（包括急诊科、监狱和看守所）提供妊娠期梅毒筛查。 ^157,158 一些采用选择退出式检测（无论是否在非传统环境下进行即时梅毒检测）的项目已证明，在孕期梅毒的检出率和当日治疗率均有所提高。 ^159-161

诊断

怀孕期间的诊断考虑因素与未感染 HIV 的患者相同，并符合 CDC 性传播感染治疗指南 ，如下所述。

妊娠期间梅毒的体征和症状与非妊娠期无差异。然而，妊娠相关的皮疹可能会使体格检查结果复杂化。对于血清学检测呈阳性的个体，除非有既往充分治疗的记录，且在妊娠前或妊娠期间抗体滴度出现与病情阶段相符的下降，否则应考虑妊娠期梅毒感染的可能性。如果使用梅毒螺旋体酶免疫分析（EIA）或胶原酶免疫分析（CIA）进行产前梅毒筛查，所有 EIA 或 CIA 阳性结果均应进行定量非梅毒螺旋体试验（RPR 或 VDRL），因为抗体滴度对于监测治疗反应至关重要。如果非梅毒螺旋体试验结果为阴性，且已排除前带反应（高抗体滴度导致的非梅毒螺旋体试验假阴性），则结果不一致，此时应进行第二次梅毒螺旋体试验（最好是 TP-PA），最好使用同一份标本（参见上文 “诊断” 部分）。 ^53,162 如果第二次梅毒螺旋体检测结果为阴性（例如，EIA 阳性，RPR 阴性，TP-PA 阴性），则 EIA 或 CIA 阳性结果可能为假阳性。 ^162,163 如果既往病史表明梅毒风险较低，且社区梅毒发病率也较低，无原发性梅毒的体征或症状，伴侣无梅毒的临床或血清学证据，且可能需要进行临床随访，则可考虑在 4 周内重复进行血清学检测，以确定 EIA 或 CIA 是否仍然阳性，或 RPR、VDRL 或 TP-PA 结果是否转为阳性。如果 RPR 和 TP-PA 结果均仍为阴性，则无需进一步治疗。 如果后续治疗不太可能，建议对单独出现反应性梅毒螺旋体试验结果且无相应阶段梅毒治疗史的患者进行适合该阶段梅毒的治疗。

所有孕期患有梅毒的妇女所生的新生儿，无论母亲是否接受治疗或治疗效果如何，都应接受先天性梅毒筛查。对暴露于梅毒的胎儿进行超声检查，有助于医务人员了解潜在的先天性感染，并指导产前管理。

治疗

推荐使用苄星青霉素 G 治疗妊娠期梅毒，在药物短缺的情况下，应优先用于该人群。孕妇应根据其临床分期 （AIII 期）接受推荐方案治疗。 青霉素是目前已知唯一能有效预防母婴传播和治疗胎儿感染的抗菌药物；然而，尚无充分证据确定最佳青霉素治疗方案。 ^167,168 对于妊娠早期梅毒的治疗，有限的证据表明，在单次注射苄星青霉素 G 240 万单位后 1 周肌注第二剂可能有助于预防先天性梅毒。然而，单次注射通常就足够了。 ^{2,145,150,169,170} 如果需要注射第二剂苄星青霉素，应在首次注射后 9 天内进行。 ² 对于晚期潜伏性梅毒的孕妇，应每周注射一次苄星青霉素 G 240 万单位，持续 3 周。如果两次治疗间隔超过 9 天，建议重新开始治疗方案 （BII）。¹⁷¹ 患有梅毒的孕妇的性伴侣应根据感染阶段接受梅毒评估和治疗。

妊娠后半期治疗梅毒可能因出现雅里什-赫克斯海默反应而诱发早产或胎儿窘迫。 ^172,173 肝肿大、腹水、胎儿水肿、胎盘增厚以及其他胎儿或胎盘梅毒的超声征象均与胎儿治疗失败风险增加相关。此类病例应咨询母胎医学专家进行管理。协调的产前护理和治疗至关重要，因为医护人员应记录治疗方案是否充分，以确保梅毒分期符合要求，并确保临床和非梅毒螺旋体抗体反应与患者的疾病分期相符。 ² 妊娠期间，母体在接受充分治疗后的血清学反应因疾病分期和治疗时间而异。 ¹⁷⁴ 如果在妊娠 24 周前诊断并治疗梅毒， 则不应在治疗后 8 周内重复进行血清学滴度检测，而应在分娩时重复检测。如果怀疑再次感染或治疗失败，则应尽早重复进行滴度检测。妊娠期间非梅毒螺旋体抗体滴度升高四倍应引起重视并进行评估和重新治疗。 ² 大多数女性在分娩前抗体滴度不会下降四倍；然而，这并不意味着治疗失败。如果在开始治疗后 30 天内分娩、分娩时出现感染的临床体征，或分娩时母亲的非梅毒螺旋体抗体滴度是治疗前滴度的四倍，则可能存在产前治疗不足和先天性梅毒预防不彻底的情况。 ² 没有证据表明，与未感染 HIV 的女性相比，同时感染梅毒和 HIV 的孕妇发生梅毒治疗反应延迟的风险更高。 ¹⁷⁵

青霉素过敏

由于目前尚无其他替代青霉素的药物被证实能有效且安全地预防胎儿感染，因此肌注苄星青霉素 G 仍是妊娠期梅毒的推荐治疗方案 （AIII）。 青霉素皮肤试验和/或口服递增剂量激发试验可能有助于识别有急性过敏反应风险的女性 （BII）。¹⁷⁶ 对于有严重过敏反应史的患者， 不建议进行口服激发试验， 孕妇应在重症监护室接受青霉素脱敏治疗，并配备相应的转诊服务和胎儿监护，在给予治疗剂量前后均应进行 （BII）。¹⁷⁶ 由于肌注苄星青霉素 G 的半衰期较长，如果在推荐的给药间隔内给药，后续剂量可在门诊进行 （CIII）。^2,177,178

其他考虑因素

肌注苄星青霉素 G 仍是妊娠期梅毒的唯一推荐治疗方案 （AIII）。 在极端情况下，如果考虑其他治疗方案，则必须咨询传染病和母胎医学专家，并进行细致入微的医患共同决策 （BII）。 目前尚无足够数据推荐使用非青霉素类药物治疗妊娠期原发性、继发性或潜伏性梅毒；合适的疗程和剂量尚不明确。 ^179-181 不应使用红霉素和阿奇霉素，因为这些方案不能可靠地治愈母体或胎儿感染 （AII）。 ¹⁶⁷ 通常不建议在妊娠期使用四环素类药物 （AII）， ^150,182 但一些数据表明，对这类药物的担忧可能并不完全适用于多西环素。 ¹⁸³

参考