组织胞浆菌病

流行病学

组织胞浆菌病是由二型真菌荚膜组织胞浆菌（H. capsulatum） 引起的真菌感染。这种真菌感染流行于美国中南部，尤其在俄亥俄河和密西西比河流域更为常见。美国东部其他地区也存在零星感染灶。组织胞浆菌病也见于拉丁美洲和加勒比海地区、亚洲和非洲。在一些拉丁美洲国家，即使在高效抗逆转录病毒疗法（ART）时代，组织胞浆菌病仍然是 HIV 感染者最常见的机会性感染之一。CD4 T 淋巴细胞（CD4）计数低于 150 个/mm³与 HIV 感染者出现症状性疾病的风险增加相关。在 HIV 感染者中，CD4 计数越低，出现症状性疾病的风险和发病率通常越高，但即使 CD4 计数高达 350 个/mm³，也可能出现疾病症状。

组织胞浆菌病是通过吸入环境中真菌菌丝体阶段形成的微孢子而感染的。无症状感染扩散至肺部以外很常见，细胞免疫在控制感染中至关重要。细胞免疫力下降可导致多年前获得的局部感染复发；这被认为是该病在非流行地区发生的机制。

临床表现

组织胞浆菌病的临床表现谱系广泛，从无症状的自限性肺部疾病到 CD4 计数低（≤200 个细胞/mm³）患者的播散性疾病不等。在 HIV 感染晚期患者中，进行性播散性组织胞浆菌病的常见临床表现包括发热、乏力、体重减轻和肝脾肿大。约 50%的患者会出现咳嗽和呼吸困难。[1] 胃肠道疾病通常表现为发热、恶心呕吐、腹泻、腹痛和体重减轻。[2] 在巴拿马的一项 HIV 感染者病例系列研究中，50%的组织胞浆菌病患者出现腹泻（伴或不伴发热），[3] 而在法属圭亚那的另一项病例系列研究中，70%的组织胞浆菌病患者出现胃肠道症状。[4] 中枢神经系统和皮肤表现的发生率不超过 20%。中枢神经系统组织胞浆菌病患者通常会出现发热和头痛；如果累及脑部，还可能出现癫痫发作、局灶性神经功能缺损、化脓性脑膜炎或精神状态改变。 ⁴ 约 10%的 CD4 计数低的患者会出现感染性休克、多器官功能衰竭和/或心包积液及心包炎，需要快速治疗。 ⁴ 在这种情况下，血培养以及血清和尿液组织胞浆菌抗原检测有助于诊断。 ^4,9 CD4 计数低于 3×10²⁰个细胞/mm³的患者 ³ ，组织胞浆菌病通常局限于呼吸道，可能出现咳嗽、胸膜炎性胸痛和/或发热。 ⁹

诊断

检测血液或尿液中的组织胞浆菌抗原（世界卫生组织推荐的检测方法）是快速诊断艾滋病毒感染者播散性组织胞浆菌病的灵敏方法。 ¹⁰ 对于任何感染艾滋病毒且 CD4 计数低、出现上述症状，并且居住或曾经居住于荚膜组织胞浆菌常见地区的患者，均应进行此项检测。

在一项使用特定定量酶免疫测定法 (EIA) 的研究中，在艾滋病合并播散性组织胞浆菌病患者的尿液样本中，100% 检测到了组织胞浆菌抗原，在血清样本中检测到了 92% 的组织胞浆菌抗原。 ¹¹ 另一项 EIA 采用单克隆抗体检测组织胞浆菌半乳甘露聚糖，据报道其灵敏度和特异性均为 91%。 ¹² 据报道，一种用于检测尿液中组织胞浆菌抗原的侧向层析法灵敏度和特异性均为 96%。 ¹³ 支气管肺泡灌洗液中的抗原检测也可能是诊断肺组织胞浆菌病的一种有效方法。 ¹⁴

在重症播散性组织胞浆菌病患者中，若仔细观察外周血涂片，有时可见被白细胞吞噬的组织胞浆菌。对受累组织进行活检的组织病理学检查，通常可见直径为2至4微米的小型酵母细胞，这是组织胞浆菌病的特征性表现。

在 3%至 85%的 HIV 感染合并播散性组织胞浆菌病患者中，可从血液（采用裂解离心法）、骨髓、呼吸道分泌物或其他受累部位的样本中培养出荚膜组织胞浆菌 ；然而，该菌需要数周时间才能生长，最终结果才能解读。 ¹⁵ 对于 HIV 感染合并播散性组织胞浆菌病的患者，抗体血清学检测不如抗原检测有效，但对于肺部疾病且免疫反应相对完整的患者，抗体血清学检测可能有所帮助。 ^15,16

组织胞浆菌性脑膜炎的诊断通常较为困难。常见的脑脊液检查结果为淋巴细胞增多、蛋白升高和葡萄糖降低。真菌染色通常为阴性，脑脊液培养阳性病例也仅见于少数。 ¹⁷ 在一项纳入 HIV 感染者的中枢神经系统组织胞浆菌病回顾性研究中，38%的研究参与者脑脊液培养结果呈阳性。 ^{18 脑脊液中可检测到组织胞浆菌抗原的病例远多于真菌染色阳性，且至少一半的病例可检测到荚膜组织胞浆菌抗体 。 18 脑脊液抗原或抗体检测结果阳性即可诊断为组织胞浆菌病。若上述特异性检测均呈阴性，但患者存在播散性组织胞浆菌病，且中枢神经系统感染的体征无法归因于其他原因，则可初步诊断为组织胞浆菌性脑膜炎。}

预防接触

居住在或到访组织胞浆菌病流行地区的艾滋病毒感染者无法完全避免接触荚膜组织胞浆菌 ，但 CD4 计数低于 200 个/mm³的患者应接受咨询，尽量减少接触与组织胞浆菌病风险增加相关的活动 （BIII）。 这些活动包括：处理地表土壤时产生粉尘；清理鸡舍；扰动被鸟类或蝙蝠粪便污染的区域；清洁、改造或拆除建筑物；以及探索洞穴。 ¹⁹

预防疾病

一项前瞻性、随机、对照试验的数据表明，伊曲康唑可以降低晚期 HIV 感染者（CD4 计数 ≥ 150 个细胞/mm³）组织胞浆菌病的发病率，但不能降低死亡率。这些患者居住在组织胞浆菌病高度流行的地区。 ²⁰ 基于这些数据，成人和青少年 HIV 感染者机会性感染预防和治疗指南专家组 （ 专家组）继续建议，对于 CD4 计数 ≥ 150 个细胞/mm³ 且因职业性组织胞浆菌病暴露而处于高风险或居住在组织胞浆菌病高流行地区（≥ 10 例/100 人年）的人群，每日服用 200 mg 伊曲康唑作为一级预防 。 3 然而，与目前抗逆转录病毒疗法（ART）疗效更佳的时代下的其他机会性感染一样，如果能够立即启动 ART，且 CD4 细胞计数也随之升高至风险阈值以上 （CIII），则可考虑暂缓一级预防。 氟康唑尚未显示出在组织胞浆菌病预防方面的疗效。筛查组织胞浆菌抗原以确定感染高危人群的作用尚未得到研究。

如果使用一级预防，在接受抗逆转录病毒治疗（ART）的患者中，一旦 CD4 计数≥150 个细胞/mm³ ³ 持续 6 个月且 HIV-1 病毒载量检测不到，就应停止一级预防 （BIII）。 如果 CD4 计数降至 150 个细胞/mm³以下 ^{3 ，则应重新开始预防} （BIII）。

治疗疾病

在一项随机临床试验中，静脉注射脂质体两性霉素 B（每日 3 mg/kg）治疗艾滋病相关组织胞浆菌病，与标准静脉注射两性霉素 B 脱氧胆酸盐（每日 0.7 mg/kg）相比，能更快速、更完全地诱导疗效，降低死亡率，并更有效地减少毒性。 ²¹ 基于这些发现，对于有症状的重度播散性组织胞浆菌病患者，应使用静脉注射脂质体两性霉素 B（每日 3 mg/kg）治疗≥2 周，或直至临床症状改善 （AI）。 如果费用是主要考虑因素，或者患者无法耐受脂质体两性霉素 B，则可使用静脉注射两性霉素 B 脂质复合物（每日 5 mg/kg） （AIII）。

伊曲康唑的阶梯式减量治疗方案为：口服伊曲康唑，每次 200 毫克，每日三次，持续 3 天；随后改为每次 200 毫克，每日两次，疗程≥12 个月 （AII）。 ²² 由于伊曲康唑的吸收可能不稳定，且与蛋白酶抑制剂、依非韦伦、利匹韦林、依曲韦林以及许多其他细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4)诱导剂或抑制剂存在潜在的药物相互作用，因此应在开始治疗 2 周后测量伊曲康唑的随机血清浓度（参见利物浦大学 HIV 药物相互作用数据库  （AIII）。 血清中伊曲康唑和羟基伊曲康唑的联合浓度应为 1 至 2 μg/mL。随着浓度升高，不良事件的发生率和严重程度均会增加，当浓度超过 5 μg/mL 时，不良事件的发生率会增加 26%。 ²³ 伊曲康唑是一种中等强度的 CPY3A4 抑制剂，因此也必须考虑抗逆转录病毒疗法的有效性。

对于轻度至中度播散性组织胞浆菌病患者，口服伊曲康唑，每次 200 mg，每日三次，持续 3 天，之后每次 200 mg，每日两次，持续≥12 个月，是一种合适的初始治疗方案 （AII）。^22,24 伊曲康唑液体制剂应空腹服用，因其吸收更好且无需胃酸辅助吸收，故更佳 （AIII）。 然而，伊曲康唑胶囊制剂的耐受性优于液体制剂。如果使用胶囊制剂后，随机血清伊曲康唑浓度达到 1.0 至 2.0 µg/mL，则无需使用液体制剂。胶囊制剂应与食物同服，且当患者需要服用抑酸药物时禁用。伊曲康唑制剂 SUBA-伊曲康唑吸收率更高，在所有制剂中，其随机血清伊曲康唑浓度最有可能达到≥1.0 µg/mL。 ²⁵ 虽然这种药物可能对治疗组织胞浆菌病有用，但由于成本以及需要更多关于其用于此目的的临床数据，SUBA-伊曲康唑不能常规推荐使用。

对于 CD4 计数≥300 个细胞/mm³的 HIV 感染者，其急性肺组织胞浆菌病的治疗方法应与免疫功能正常者相同 （AIII）。 ²² 对于 CD4 计数≥300 个细胞/mm³的 HIV 感染者，其急性肺组织胞浆菌病的治疗方法应与轻度至中度播散性疾病的治疗方法类似 （AIII）。

对于确诊脑膜炎的患者，应首先给予脂质体两性霉素 B 作为初始治疗，剂量为 5 mg/kg，每日静脉注射，疗程 4 至 6 周，具体疗程取决于症状缓解情况和脑脊液异常检查结果的改善情况 （AIII）。 如果无法获得脂质体两性霉素 B，可使用脱氧胆酸两性霉素 B，剂量为 0.7 至 1.0 mg/kg，每日静脉注射 （BIII）。 组织胞浆菌抗原的降低是一个令人鼓舞的结果。初始静脉注射两性霉素 B 治疗后，应进行维持治疗，口服伊曲康唑，剂量为 200 mg，每日 2 至 3 次，疗程≥12 个月，并根据抗逆转录病毒药物（ART）的相互作用和伊曲康唑血清浓度调整剂量，直至脑脊液异常检查结果恢复正常 （AIII）。²² 伏立康唑是治疗组织胞浆菌性脑膜炎的伊曲康唑替代方案 （BIII）。 专家组建议，对于不耐受伊曲康唑和伏立康唑的患者，可使用每日 800 毫克氟康唑作为替代维持治疗方案 （CII 类药物）。²⁶

据报道，口服泊沙康唑和伏立康唑对少数 HIV 感染者或其他免疫抑制患者的组织胞浆菌病治疗有效 ^27-30 ，因此推荐作为中度病情且不耐受伊曲康唑患者的替代治疗方案 (BIII)。 口服伏立康唑的给药方案为：首日每次 400 mg，每日两次；之后每次 200 mg，每日两次 (BIII)。 如果使用伏立康唑，应在治疗 5 天后测量谷浓度，目标是达到 1 至 5 µg/mL 的血清浓度 (AIII)。 不同人群以及同一患者在不同时间点的血药浓度差异很大，并且可能由于吸收问题和药物相互作用而发生变化（参见利物浦大学 HIV 药物相互作用数据库  神经毒性和肝毒性与血清浓度达到 3-5 µg/mL 相关，但即使血清浓度较低，个别患者也可能出现肝炎和神经毒性等不良反应。口服泊沙康唑的剂量为：缓释片 300 mg，每日两次，持续 1 天；之后改为每日一次，每次 300 mg （BIII）。 治疗 5 天后应检测泊沙康唑血清浓度，以确保充分吸收，目标是达到 3-1 µg/mL 的浓度 （AIII）。

氟康唑治疗组织胞浆菌病的疗效不如伊曲康唑，但每日 800 毫克的剂量显示出中等疗效 （CII）。²⁶ 伊沙康唑用于治疗组织胞浆菌病的患者数量太少，目前尚不推荐常规使用，但当其他三唑类药物（如伊曲康唑、伏立康​​唑和泊沙康唑）无法使用时，可考虑使用伊沙康唑。棘白菌素类药物对荚膜组织胞浆菌无效， 不应用于治疗组织胞浆菌病 （AIII）。

治疗反应和不良事件（包括免疫重建炎症综合征）的监测

连续监测血清或尿液中的组织胞浆菌抗原有助于判断治疗反应。前 3 个月应每月检查一次抗原滴度，之后每 3-4 个月检查一次，直至转阴。血液中的抗原滴度下降速度快于尿液中的抗原滴度，且多烯类抗生素治疗后的抗原滴度下降速度快于唑类抗生素治疗。抗原水平显著升高提示复发，应考虑调整治疗方案。

确诊合并组织胞浆菌病的 HIV 感染者应在开始抗真菌治疗后尽快启动抗逆转录病毒治疗（ART ）（AIII）。HIV 感染合并组织胞浆菌病者发生危及生命的免疫重建炎症综合征（IRIS）的病例报道并不常见。 ^32,33 因此，不应因担心可能发生 IRIS 而停止 ART 治疗 （AIII）。³⁴

所有三唑类抗真菌药物都可能与某些抗逆转录病毒药物和其他抗感染药物发生复杂的、甚至是双向的相互作用。请参阅表 4“用于治疗或预防机会性感染的药物之间显著的药代动力学相互作用” 以及《成人和青少年抗逆转录病毒治疗指南》中的 “药物相互作用”部分 ，了解药物相互作用列表以及在可行的情况下调整剂量的建议。伊曲康唑曾引起心力衰竭加重、肾上腺功能不全和转氨酶升高。 表 5“用于治疗或预防机会性感染的全身给药药物相关的严重和/或常见不良反应” 列出了抗真菌药物的不良反应。

治疗失败的管理

对于病情严重或初始唑类抗真菌治疗无效的患者，应使用脂质体两性霉素 B （AIII）。 对于病情中度且不耐受伊曲康唑的患者，推荐口服泊沙康唑和口服伏立康唑作为合理的替代方案（ BIII）； 每日 800 毫克氟康唑也可使用 （CII）。 服用某些非核苷类逆转录酶抑制剂（例如依非韦伦、依曲韦林）或蛋白酶抑制剂的患者，可能会因药物相互作用而限制伏立康唑的使用。泊沙康唑与抗逆转录病毒药物的已知药物相互作用少于伏立康唑。

预防复发

对于完成诱导治疗后 （AIII） 或尽管接受了适当的初始治疗但仍复发的患者（BIII），应给予长期口服伊曲康唑（每日 200 毫克）抑制治疗≥12 个月，用于治疗重症播散性感染或中枢神经系统感染 。 ^35,36 氟康唑用于此目的的疗效不如伊曲康唑，但每日 400 毫克剂量也具有一定的疗效 （CII）。 ^26,37 虽然伏立康唑或泊沙康唑的作用尚未在足够样本量的研究中进行评估，但对于接受过这些药物维持治疗的患者，它们可能是合理的选择 （BIII）。 长期治疗应在症状消退且抗原滴度下降后开始。

由艾滋病临床试验组 (ACTG) 赞助的一项研究报告称，对于接受伊曲康唑治疗 1 年以上、真菌血培养阴性、血清或尿液组织胞浆菌抗原低于 4.1 单位、CD4 计数高于 150 个细胞/mm³ 且已接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 6 个月的患者，停止伊曲康唑治疗组织胞浆菌病是安全的。在 32 名研究参与者中，中位随访时间为 24 个月，未发现复发。因此，对于血清或尿液抗原低于定量限（ng/mL）、CD4 计数 ≥ 150 个细胞/mm³、已接受 ART 6 个月且 HIV 病毒载量检测不到的患者，停止抑制性唑类抗真菌治疗似乎是安全的 。 如果 CD4 计数下降至 3-150 个细胞/mm³，则应恢复抑制治疗 ³ (BIII)。 ³⁵

怀孕期间的特殊注意事项

两性霉素 B 或其脂质体是妊娠期组织胞浆菌病治疗的首选初始方案，尤其是在妊娠早期 （AIII）。 大量临床经验表明，两性霉素 B 不具有致畸性。由于两性霉素 B 可通过胎盘，因此接受两性霉素 B 治疗的孕妇所生的婴儿应接受不良反应评估，包括肾功能障碍和低钾血症。 ³⁸

尽管两性霉素 B 在妊娠期的安全性已得到充分证实，但人们对伊曲康唑的了解却相对较少。已知该药物对啮齿动物具有胚胎毒性和致畸性。致畸作用包括严重的骨骼缺陷、脑膨出和巨舌症。因此，生产商建议育龄妇女在治疗期间及治疗结束后 2 个月内采取避孕措施。 ³⁹ 有趣的是，对 200 多名在妊娠早期接触伊曲康唑的女性进行的前瞻性队列研究并未显示先天性畸形风险增加，但这些研究报告的剂量和疗程未经控制，且统计效力较低，难以检测出差异。 ^40,41 在妊娠中晚期，如果获益大于潜在风险，可以考虑使用伊曲康唑 （CIII）。^40,41 然而，通常情况下， 应避免在妊娠早期使用唑类抗真菌药物 （BIII）。⁴² 虽然多项队列研究和一项系统评价表明，孕早期暴露于氟康唑不会增加出生缺陷的风险，但这些研究大多涉及低剂量和短期暴露于氟康唑。 ^43-45 有报道称，氟康唑的使用会增加出生缺陷的风险，其中包括魁北克妊娠队列的数据。该队列是一项基于人群的前瞻性数据收集研究，涵盖了 1998 年至 2015 年间所有由魁北克处方药保险覆盖的妊娠，结果表明，孕早期较高剂量（150 毫克）的氟康唑暴露与心脏间隔缺损相关。 ⁴⁶ 此外，已有 5 例氟康唑胚胎病 （ 一种包括颅缝早闭、特征性面容、指（ 趾） 缝早闭和肢体挛缩的综合征）的报道，这些患者在妊娠期间长期服用氟康唑，每日剂量达到或超过 400 毫克。 ^47-50 此外，妊娠早期使用氟康唑与自然流产和死产风险增加相关。 ⁵¹ 来自魁北克妊娠队列的数据支持低剂量氟康唑会增加自然流产的风险，但未发现与死产风险相关。 ⁴⁶ 最近对瑞典和挪威登记数据的分析未发现妊娠期间任何剂量的氟康唑暴露与死产或新生儿死亡风险增加相关。 ⁵²

在动物实验中，伏立康唑（剂量低于推荐的人类剂量）和泊沙康唑具有致畸性和胚胎毒性。目前尚无针对这些药物在人体中进行的充分对照研究。孕妇应避免使用氟康唑、伏立康​​唑和泊沙康唑，尤其是在妊娠早期 （AIII）。

参考