结核分枝杆菌感染和疾病

流行病学

结核病是全球艾滋病毒感染者发病和死亡的主要原因。2020年和2021年，由于新冠肺炎疫情导致医疗服务普遍中断，降低结核病发病率和死亡率的进展放缓。全球结核病死亡人数估计在2020年和2021年分别增至150万和160万。 ^1,2 在艾滋病毒感染者中，估计有70.3万人患有结核病，但只有52%的病例得到诊断和报告。2021年，共有18.7万艾滋病毒感染者死于结核病，这是自2006年以来艾滋病毒相关结核病死亡人数首次出现增长。 ² 艾滋病毒感染者在全球结核病死亡人数中仍然占比过高（占死亡总数的11.8%，而结核病病例数仅占6.7%）；然而，自 2010 年以来，死亡人数减少了 47%。 ²

在美国，2021 年新报告的结核病患者中，超过三分之二（5456 例；71.4%）出生于美国境外，与 2019 年和 2020 年的比例相似。 ³ 美国 HIV 相关结核病的发病率已大幅下降，部分原因是抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用。 ^4,5 在 2021 年美国所有已知 HIV 感染状况的结核病患者中，293 人（4.2%）合并感染 HIV（25-44 岁结核病患者中为 6.3%，45-64 岁结核病患者中为 5.6%）。 ⁶ 总体而言，过去十年中，结核病合并 HIV 感染的患者比例一直在稳步下降（2011 年为 7.4%）。

潜伏性结核感染

结核病感染是由于人吸入含有结核分枝杆菌的飞沫核所致。通常在感染后 2 至 12 周内，免疫反应会抑制结核杆菌的繁殖。然而，存活的结核杆菌可以持续存在数年，这种情况被称为潜伏性结核感染（LTBI）。LTBI 患者无症状且不具有传染性。结核病（定义为临床活动性疾病，通常伴有涂片和培养阳性）可在接触结核分枝杆菌后不久（原发性疾病）或潜伏感染复发后发生。 ^7,8 据估计，未经治疗的 HIV 感染者因 LTBI 复发而罹患结核病的风险为每年 3%至 16%，这与未感染 HIV 的 LTBI 患者终生罹患结核病的风险（约 5%）相近。 ^9-14 HIV 感染后第一年即开始出现罹患结核病的风险。 ¹⁵ 结核病可发生于任何 CD4 T 淋巴细胞（CD4）计数水平，但随着免疫缺陷的加重，风险会增加。 ^15,16 潜伏性结核感染（LTBI，通过结核菌素皮肤试验[TST]或γ-干扰素释放试验[IGRA]阳性诊断，但未确诊结核病）患者中，未经治疗的 HIV 感染者罹患结核病的年风险估计比未感染 HIV 者高 3 至 12 倍。 ¹⁷ 即使接受有效的抗逆转录病毒疗法（ART），HI​​V 感染者罹患结核病的风险仍然高于普通人群。 ¹⁸ 自 2006 年以来，HIV 感染者的结核病发病率低于往年，但其结核病风险仍然远高于未感染 HIV 者。 ¹⁹ 在美国，结核病感染最常见的易感因素是出生或居住在美国境外。 ²⁰

抗逆转录病毒疗法（ART）和潜伏性结核感染（LTBI）的治疗均可降低 HIV 感染者从 LTBI 进展为结核病的风险。 ^18,21-24 在巴西，异烟肼预防性治疗联合 ART 可使 HIV 感染者罹患结核病的风险降低 76%。 ²⁵ 此外，异烟肼预防性治疗和 ART 均可独立且叠加地降低死亡和严重 HIV 相关疾病的风险。 ^21,23

诊断潜伏性结核感染

所有 HIV 感染者，无论其结核病暴露的流行病学风险如何，都应在确诊 HIV 时接受潜伏性结核感染（LTBI）评估 。 在美国的结核病防治项目中，结核病筛查并不理想，仅有 47%至 69%的 HIV 感染者完成初次筛查，而 LTBI 患者中仅有 42%开始接受治疗。 ^26-30 目前美国可用于检测结核分枝杆菌感染的两种诊断方法——γ-干扰素释放试验（IGRA）和结核菌素皮肤试验（TST）——有助于区分结核病感染者和非感染者。然而，TST 和 IGRA 的诊断准确性有限；阴性结果并不能排除 LTBI 或结核病的诊断，阳性结果本身也并不意味着必须进行 LTBI 治疗。在解读 IGRA 或 TST 结果时，应结合流行病学风险因素、既往病史和其他临床信息来制定医疗和公共卫生管理决策。

对于晚期 HIV 感染者（CD4 计数 ≥ 200 个细胞/mm³ ³ ），若其 LTBI 诊断检测结果为阴性，且无启动经验性 LTBI 治疗的指征（例如，近期未接触过经培养确诊的结核病患者），则应在开始抗逆转录病毒治疗 (ART) 且 CD4 计数达到 ≥ 200 个细胞/mm³ ³ 后再次进行 LTBI 检测，以确保初次检测结果为真阴性。 ^31-33 建议仅对既往感染检测结果为阴性且有反复或持续接触活动性结核病患者高风险的 HIV 感染者（例如，在押人员、前往结核病高发国家旅行者、无家可归者、居住在集体居住场所者）进行年度 LTBI 检测（TST 或 IGRA）。 ³⁴

传统上，潜伏性结核感染 (LTBI) 的定义为：在无结核病临床或影像学证据的人群中，结核菌素皮肤试验 (TST) 呈阳性（HIV 感染者在 48-72 小时后硬结≥5 mm）。尽管 TST 在 HIV 感染者中应用广泛，但该检测仍存在一些缺点：需要两次就诊进行试验操作和结果判读；接种过卡介苗 (BCG) 的人群特异性降低（假阳性结果）；以及免疫缺陷晚期人群敏感性降低（假阴性结果）。 ^33,35 TST 的前两个局限性促使人们更广泛地使用干扰素γ释放试验 (IGRA) 来检测 LTBI。

干扰素γ释放试验（IGRA）包括 T-SPOT.TB 和 QFT-TB Gold Plus（QFT-Plus）。系统评价和荟萃分析，以及美国的一项大型研究发现，IGRA 通常比结核菌素皮肤试验（TST）具有更高的特异性，与结核分枝杆菌暴露的相关性可能更好，并且与卡介苗接种或非结核分枝杆菌暴露发生交叉反应的可能性更低。 ^19,36,37 一项针对 HIV 感染者的系统评价并未发现强有力的证据表明 IGRA 在诊断活动性结核病或潜伏性结核感染方面优于 TST。 ³³ 然而，在美国一项针对 1510 名 HIV 感染者（CD4 细胞计数中位数为 532 个/mm³ ³ ）的前瞻性研究中，T.SPOT.TB 的特异性（99.7%）和阳性预测值（PPV；90.0%）均显著高于较早的 QuantiFERON Gold In-Tube（QFT-GIT）（特异性 96.5%，PPV 50.7%）和 TST（特异性 96.8%，PPV 45.4%）。QFT-GIT 的敏感性（72.2%）显著高于 TST（54.2%）和 T.SPOT.TB（51.9%）。 ³⁸

与结核菌素皮肤试验 (TST) 类似，进行性免疫缺陷与干扰素γ释放试验 (IGRA) 的敏感性降低相关。 ³⁹ 此外，IGRA 阳性结果的重复性可能有限。在 46 名首次使用 QFT-GIT 检测呈阳性的 HIV 感染者中，33 人 (72%) 的复测结果为阴性，尤其是那些检测结果处于制造商建议的阳性结果范围下限的患者。 ⁴⁰ 与对医护人员的建议类似，除非存在反复或持续接触活动性结核病患者的高风险，否则不再建议 HIV 感染者每年进行检测。 ⁴¹

在 HIV 感染者中，结核菌素皮肤试验（TST）和γ-干扰素释放试验（IGRA）结果的相关性较差至中等。 ^42,43 在不局限于 HIV 感染者的前瞻性研究中，TST 或 IGRA 阳性结果均与罹患结核病的风险增加相关。 ^19,44-46 在一些研究（同样不局限于 HIV 感染者）中，IGRA 阳性患者罹患结核病的风险高于 TST 阳性患者。 ^19,47,48 尽管存在局限性，但 TST 阳性结果仍能有力地预测，潜伏性结核感染（LTBI）的治疗将降低 HIV 感染者结核病进展的风险。 ¹⁸ 目前正在进行相关研究，以正式评估 IGRA 是否具有类似的预测价值。 ⁴⁹

尽管尚未发表在低负担地区对结核病筛查中 TST 和 IGRA 进行明确比较的研究，但在美国，TST 和已获批准的 IGRA 均被认为适用于 HIV 感染者的结核病筛查。 ^17,38 一些专家建议分步或顺序使用 TST 和 IGRA 进行潜伏性结核感染（LTBI）筛查，但这种方法的预测价值尚不明确，且实施起来可能具有挑战性。在美国，不建议对同一患者常规使用 TST 和 IGRA 进行 LTBI 筛查。 ⁵⁰

作为结核分枝杆菌免疫反应的检测方法，TST 和 IGRA 在结核病患者中通常呈阳性。因此，所有 TST 或 IGRA 检测结果呈阳性的人都应接受活动性结核病的评估。 ¹⁷ 大多数（但并非全部）HIV 合并结核病患者会出现症状（例如咳嗽、发热、盗汗、体重减轻、淋巴结肿大）；在资源匮乏地区，无这些症状对培养阳性结核病的阴性预测值为 98%，尽管该值会因预检概率而异。 ⁵¹ 胸部 X 线检查的加入提高了该筛查流程的敏感性，但降低了特异性。 ⁵² 值得注意的是，对于临床怀疑结核病的有症状患者，TST 或 IGRA 检测结果为阴性并不能排除结核病，尤其是在 CD4 计数低于 200 个/mm³ 的患者中。 ³

痰标本结核分枝杆菌鉴定是诊断肺结核的金标准，但对于无肺部症状的 HIV 感染者，尤其是在低流行地区，其筛查阳性率并不高。因此，在结核病低发病率地区，对于 TST 或 IGRA 检测呈阳性的患者，阴性症状筛查（包括无任何持续时间的咳嗽）结合正常的胸部 X 线片通常足以排除结核病。 ¹⁷ 在结核病高负担地区，HIV 感染者中的亚临床结核病更令人担忧。 ⁵³

治疗潜伏性结核感染

一旦排除活动性结核病且无其他医学禁忌症，结核病筛查阳性的 HIV 感染者应接受潜伏性结核感染（LTBI）治疗 （AI）， 除非有既往活动性结核病或 LTBI 治疗的记录。 ⁵⁴ 此外，与传染性结核病患者密切接触的 HIV 感染者，无论其结核病筛查结果和 CD4 计数如何，均应接受 LTBI 治疗 （AII）。LTBI 治疗方案的选择可能取决于药物相互作用的可能性、毒性风险以及药物的可及性和/或成本（参见上文 “HIV 感染者 LTBI 治疗以预防结核病的建议”表 ）。已成功接受 LTBI 治疗的 HIV 感染者不应重复进行结核菌素皮肤试验（TST）或γ-干扰素释放试验（IGRA）；先前阳性的检测结果通常不会转为阴性。

在美国，TST 或 IGRA 检测结果为阴性且近期未接触过传染性结核病患者的 HIV 感染者可能无法从潜伏性结核病 (LTBI) 治疗中获益，通常不建议进行预防性治疗 (AIII)； 这与结核病高流行国家的情况相反，在这些国家，无论 TST 或 IGRA 检测结果如何，异烟肼（即异烟肼预防性治疗；IPT）都能降低 HIV 感染者的结核病风险和死亡率。 ²⁴

潜伏性结核感染（LTBI）治疗和抗逆转录病毒疗法 （ART）各自独立地降低结核病风险。因此，建议 LTBI 合并 HIV 感染者同时接受这两种干预措施。 鉴于利福霉素类药物与多种抗逆转录病毒（ARV）药物之间存在重要的药物相互作用，LTBI 治疗方案的选择将取决于患者当​​前或计划的 ARV 治疗方案。不建议在 LTBI 治疗结束后再开始 ART 。

治疗潜伏性结核感染的首选药物

3马力

• 利福喷汀（按体重计算剂量）口服，每周一次，加异烟肼 15 mg/kg 口服，每周一次（最大剂量 900 mg），加吡哆醇 50 mg 口服，每周一次，疗程 12 周，是治疗潜伏性结核感染 （AI）的两种优选方案之一。⁵⁴

在两项随机对照试验中，利福喷汀联合异烟肼每周一次，持续 12 周（3HP）的疗效和耐受性与每日服用异烟肼 6 至 9 个月相当，包括 CD4 计数通常低于 3000 个细胞/mm³且尚未接受抗逆转录病毒治疗（ART）的 HIV 感染者。 ^57,58 在美国入组的受试者中，3HP 的自我给药治疗完成率低于直接观察治疗（DOT），但并不劣于 DOT，且总体完成率普遍较高。 ⁵⁹

尽管接受抗逆转录病毒疗法（ART）的患者未纳入 3HP 的 3 期临床试验，但依非韦伦与每日服用利福喷汀和异烟肼的药代动力学（PK）特征良好。在健康志愿者中，拉替拉韦与每周一次服用利福喷汀联用时，其血药浓度略有升高。在一项针对接受多替拉韦和 3HP 治疗的 HIV 感染者的 1/2 期单臂研究中，利福喷汀使多替拉韦的暴露量降低了 26%。然而，除一名受试者外，所有受试者的谷浓度均高于 90%最大抑制浓度（MIC90），且所有受试者在整个研究期间均保持病毒载量低于检测限。基于这些药代动力学数据和有限的疗效数据，建议在病毒载量受到抑制且正在接受依非韦伦、拉替拉韦或每日一次服用多替拉韦治疗的患者中使用 3HP，无需调整利福喷汀、异烟肼或抗逆转录病毒疗法 （ART）的剂量。 ⁶⁴ 目前正在进行一项试验，研究 3HP 在初次接受抗逆转录病毒治疗且开始接受基于多替拉韦方案治疗的患者中的应用。 ⁶⁵ 3HP 尚未在接受每日两次多替拉韦治疗的患者中进行研究，因此不推荐使用 （AIII） 。

3小时

• 对于 HIV 感染者 (AI) 的 LTBI 患者，每日口服异烟肼 300 毫克，同时每日口服利福平 600 毫克，同时每日口服吡哆醇 25 毫克至 50 毫克，持续 3 个月，也是治疗 LTBI 的优选方案。

在对结核菌素皮肤试验（TST）阳性且未感染 HIV 的成人和儿童进行的研究中，接受 3HR 方案治疗的患者与接受≥6 个月每日异烟肼治疗的患者相比，结核病、肝毒性和需要停药的不良反应的风险均显著降低。 ^66-70 在 HIV 感染者中，多项研究发现，无论 TST 结果如何，接受 3HR 方案治疗的患者与接受≥6 个月每日异烟肼治疗的患者之间，结核病的发病率均无差异； ^71-74 接受 3HR 方案治疗的患者肝毒性发生率较低，但治疗限制性不良反应的发生率较高。 ⁵⁴ 当使用利福平治疗潜伏性结核感染（LTBI）时，可能需要调整剂量或替换许多常用的抗逆转录病毒药物（ARV）（参见 “治疗潜伏性结核病时使用抗逆转录病毒药物和抗结核药物的剂量建议”表 ）。

治疗潜伏性结核感染的替代药物

异烟肼

• 异烟肼 300 毫克每日口服，吡哆醇 25 毫克至 50 毫克每日口服，持续 6 至 9 个月，是治疗 LTBI 的一种替代方案，尤其适用于利福霉素和抗逆转录病毒药物方案之间的药物相互作用限制了含利福霉素的 LTBI 疗法的使用 (AII)。

每日服用异烟肼 6 至 9 个月疗效显著且耐受性良好；严重毒性反应少见。 ^23,74-78 然而，治疗完成率欠佳，降低了其疗效。 ⁷⁹ 更长的异烟肼疗程（例如 12 个月）在预防结核病方面更有效，但毒性风险更高， ^80,81 且患者更容易完成较短的疗程。 ^{57,59,79,82-85} 异烟肼或某些抗逆转录病毒药物均可引起周围神经病变、肝炎和皮疹。使用异烟肼时，应同时服用吡哆醇，剂量为每日 25 至 50 毫克，以预防周围神经病变 (AIII)。

4R

• 利福平 600 毫克每日口服，疗程 4 个月（4R）是治疗 HIV 感染者 LTBI 的替代方案 （BI）。

一项大型试验比较了每日服用利福平 4 个月（4R）与每日服用异烟肼 9 个月（9H）的疗效，受试者超过 6000 人，其中大部分为 HIV 血清阴性。 ⁷⁷ 虽然两组新发活动性结核病的发生率均较低，但 4R 方案的疗效不劣于 9H 方案。4R 组的治疗完成率显著高于 9H 组，不良事件发生率也显著低于 9H 组（分别为 78.8% vs. 63.2%； P < 0.001和1.5% vs. 2.6%； P = 0.003）。然而，该试验中仅有 255 名受试者为 HIV 感染者，这限制了研究结果对该人群的普遍适用性。尽管美国国家结核病控制协会 (NTCA)/美国疾病控制与预防中心 (CDC) 指南推荐 4R 方案作为非 HIV 感染者潜伏性结核感染 (LTBI) 的首选治疗方案，但鉴于缺乏 HIV 感染者的试验数据，4R 方案仅被推荐作为 HIV 感染者 (BI) 的 3HP、3HR 方案以及 6 或 9 个月异烟肼治疗的替代方案。 使用利福平治疗 LTBI 时，可能需要调整剂量或替换关键的抗逆转录病毒药物 (ARV)。考虑到在未确诊的早期结核病患者中，利福霉素单药治疗存在理论上但尚未证实的耐药结核病风险，以及在接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 的 HIV 感染者中，仅凭症状筛查的诊断效能相对较差，一些临床医生会在开始 4R 方案治疗 LTBI 之前采集标本进行结核分枝杆菌检测。由于关于 4R 方案在 HIV 感染者中的数据有限，且担心该方案对 CD4 细胞计数低的患者无效，也缺乏关于利福布汀单药治疗 4 个月（无论是否感染 HIV）的数据，因此不推荐利福布汀单药治疗 （AIII）。 ^88-90

1马力

• 异烟肼 300 毫克每日口服，加利福喷汀（按体重计算剂量，最大剂量 600 毫克）每日口服，加吡哆醇 25 毫克至 50 毫克每日口服，持续 4 周（1HP）是治疗接受依非韦伦 (BI) 治疗的 HIV 感染者 LTBI 的一种替代疗法。

BRIEF-TB 研究（艾滋病临床试验组 [ACTG] 5279）评估了在结核病高负担地区（结核病发病率 3-60/100,000 人口）居住的 HIV 感染者中，每日服用利福喷丁联合异烟肼 1 个月（1HP）与每日服用异烟肼 9 个月（9H）的疗效。 ⁸³ 研究参与者的 CD4 细胞计数中位数为 470 个/mm³ ³ ，50% 的研究人群在入组时正在接受以依非韦伦或奈韦拉平为基础的抗逆转录病毒治疗方案，21% 的研究人群结核菌素皮肤试验 (TST) 呈阳性。在比较确诊或疑似结核病、结核病死亡和不明原因死亡的复合终点时，1HP 的疗效不劣于 9H。1HP 组的治疗完成率（根据患者自述）为 97%，9H 组为 90%。值得注意的是，尽管由于高流行暴露，入组的 HIV 感染者人群罹患潜伏性结核感染（LTBI）的风险较高，但根据结核菌素皮肤试验（TST）或γ-干扰素释放试验（IGRA）确诊 LTBI 的参与者人数较少（23%），且在超过 3 年的随访后，总体事件发生率（即两组中发生活动性结核病的参与者人数）也较低（0.56/100 人年）。基于这些数据，建议将 1HP 作为 HIV 感染者 （BI）LTBI 治疗的替代方案。 由于 BRIEF-TB 研究主要在结核病高负担地区 HIV 感染者中进行，其中大多数患者的 LTBI 检测结果为阴性，因此 NTCA/CDC 指南并未将 1HP 列为首选或替代方案。 ⁵⁴ 鉴于该研究结果的优势以及该方案的便捷性和安全性，一些临床医生可能会选择使用 1HP 治疗 LTBI，作为当前 NTCA/CDC 指南推荐方案的替代方案。 如果抗逆转录病毒疗法（ART）与 1HP 联合使用，则应采用以依非韦伦为基础的方案 （AI）。^60,91 一项评估 1HP 与多替拉韦联合用药的研究正在进行中；基于多替拉韦的 ART 方案的使用应等待该试验的结果。 ⁹²

接触耐药结核病后潜伏性结核感染的治疗

对于接触过耐药结核病的人群，应在咨询专家或公共卫生部门后选择潜伏性结核感染（LTBI）治疗方案 （AIII）。⁹³ 一项针对结核病高危人群（包括 HIV 感染者）的大型随机临床试验正在进行中，该试验旨在比较异烟肼或德拉马尼治疗 26 周的疗效，这些高危人群均曾有家庭接触过耐药结核病。 ⁹⁴

监测与治疗潜伏性结核感染相关的不良事件

接受结核病预防治疗的个体应每月由临床医生进行评估，以评估其用药依从性并评估可能的药物毒性。虽然 HIV 感染者服用异烟肼后发生肝炎的风险可能并不高于非 HIV 感染者，但 HIV 感染者在开始潜伏性结核感染（LTBI）治疗前应检测血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）以及总胆红素水平，如结果异常则应复查。 ⁵⁴ 合并慢性病毒性肝炎的患者和老年人发生异烟肼相关肝毒性的风险增加，此类患者在接受 LTBI 治疗时应密切监测。 ^95,96

开始服用异烟肼后，ALT 和 AST 水平通常在治疗的前 3 个月内升高，但即使继续治疗，也会恢复正常。利福霉素类药物也可能引起肝毒性，但不如异烟肼常见。 ^78,83 增加药物性临床肝炎风险的因素包括每日饮酒、基础肝病、妊娠和产后早期，以及同时服用其他肝毒性药物。 ⁹⁷ 每次就诊时，应询问患者的用药依从性、新用药情况和饮酒情况，并筛查 LTBI 治疗的潜在不良反应（例如，不明原因的厌食、恶心、呕吐、尿色深、黄疸、皮疹、持续性手脚感觉异常、持续疲劳、虚弱或发热持续 3 天或以上、腹部压痛、容易瘀伤或出血、关节痛），并告知患者如果出现上述任何症状，应立即停药并返回诊所进行评估 (AIII)。

如果血清 ALT 或 AST 水平升高至 (1) 超过正常上限的 5 倍且无症状，或 (2) 超过正常上限的 3 倍且总胆红素超过正常上限的 2 倍且无症状，或 (3) 超过正常上限的 3 倍且有症状（或对于基线转氨酶异常的患者，超过基线值的 2 倍），则应停止 LTBI 治疗 (AIII)。

最终决定是否恢复使用相同或不同的药物治疗潜伏性结核感染（LTBI），应权衡进一步肝损伤的风险与预防进展为结核病的益处，理想情况下，应咨询治疗 HIV 感染者 LTBI 的专家。如果当地公共卫生部门无法提供专家，临床医生和结核病防治项目可以联系美国疾病控制与 ）并利用由美国疾病控制与预防中心资助的结核病卓越中心提供的远程结核病医疗咨询服务，该中心服务于他们的地区。

结核病的临床表现

与未感染 HIV 的人群类似，感染 HIV 并患有结核病的人群可能无症状，但痰培养呈阳性，胸部 X 线片可能显示异常（亚临床结核病）。 ^98,99 在资源匮乏的环境中，对于可自由活动的 HIV 感染者，出现任何一种结核病的典型症状（例如咳嗽、发热、盗汗、体重减轻）对诊断结核病具有较高的敏感性，但特异性较低。 ⁵¹ 与未接受治疗的 HIV 感染者相比，接受抗逆转录病毒治疗（ART）的 HIV 感染者出现典型结核病症状的敏感性较低。 ⁸⁶

结核病的临床表现受免疫缺陷程度的影响。 ^100-102 在感染 HIV 且 CD4 计数 >200 个细胞/mm³ 的人群中， ³ HIV 相关结核病通常与未感染 HIV 的人群中的结核病相似。大多数感染 HIV 或未感染 HIV 的患者的结核病局限于肺部，常见的胸部 X 线表现为上叶浸润，伴或不伴空洞。 ¹⁰³

在 HIV 感染者中，CD4 计数低于 200 个/mm³的患者，肺结核的胸部 X 线表现与正常人显著不同，浸润灶不倾向于累及上叶，空洞也不常见。一些有呼吸道症状且痰培养阳性的患者，胸部 X 线片可能正常。即使胸部 X 线片正常，胸部 CT 扫描也可能显示轻度网状结节状浸润。

随着免疫缺陷程度的加重，肺外结核（尤其是淋巴结炎、胸膜炎、心包炎和脑膜炎）或播散性结核更为常见。在免疫功能显著受损的 HIV 感染者中，结核病可能发展为严重的全身性疾病，伴有高热、病情迅速进展和脓毒症等症状。 ¹⁰⁶ HIV 感染者肺外结核的临床表现与非 HIV 感染者并无显著差异。在涉及身体任何部位的疾病过程中，都必须考虑结核病的可能性， ¹⁰⁷ 尤其是在中枢神经系统（CNS）疾病患者中，早期结核病治疗对于改善预后至关重要。 ^108-111

开始抗逆转录病毒治疗后，免疫重建可能会使亚临床结核病显现出来，导致感染部位出现明显的炎症反应（见下文“ 揭示结核病免疫重建炎症综合征 ”）。

诊断

结核病的初步诊断检测应针对症状或体征的解剖部位（例如肺、淋巴结、尿液、脑脊液）。 ¹⁷ 肺部受累在所有 CD4 计数水平下都很常见。 ^99,112 对疑似 HIV 相关结核病患者的初步评估应始终包括胸部影像学检查，即使没有肺部症状或体征。然而，胸部 X 线检查并非肺结核的完美筛查手段，尤其是在免疫缺陷严重的患者中，即使胸部 X 线检查结果正常，痰培养结果也可能呈阳性。 ^113,114 因此，对于出现结核病症状但胸部 X 线检查结果正常的 HIV 感染者，以及没有肺部症状但身体其他部位存在结核病证据的患者，均应进行痰涂片抗酸杆菌 (AFB) 检查、核酸扩增 (NAA) 检测和 AFB 培养。 ¹⁷

痰培养阳性率不受 HIV 感染或免疫缺陷程度的影响。痰涂片阴性、培养阳性的结核病在 HIV 感染者中很常见，尤其是在免疫缺陷晚期和非空洞性结核病患者中。 ^115,116 核酸扩增检测（NAA）对培养阳性结核病的敏感性高于涂片检测。 ^17,117 一项针对 HIV 感染者的大型研究表明，第二次和第三次痰培养的阳性率提高了 10%，因此建议对三次痰标本进行涂片和培养。 ¹¹⁸ 此外，尽早进行结核分枝杆菌核酸扩增检测可以加快诊断。 ¹⁷

淋巴结受累在 HIV 相关结核病中很常见，对肿大淋巴结进行针吸活检，组织病理学、涂片和培养的综合诊断率相当高。 ^119,120 虽然对痰液以外的标本进行核酸扩增试验（NAA）属于超适应症用药，但 NAA 阳性结果可作为肺外结核的证据，并有助于临床决策。 ¹²¹ 组织病理学表现也受免疫缺陷程度的影响。免疫功能相对完整的人会出现典型的结核病相关肉芽肿性炎症。随着免疫缺陷的进行，肉芽肿形成不良甚至完全消失。 ^101,122

如果临床上出现结核病感染的证据，应采集胸腔积液、心包积液、腹水和脑脊液样本。可通过参考实验室进行聚合酶链式反应 (PCR) 检测，以辅助对福尔马林固定组织进行结核分枝杆菌的分子鉴定；在特殊情况下，也可通过美国疾病控制与预防中心 (CDC) 进行检测。临床医生和病理学家应联系其所在州或地方卫生部门，咨询 CDC（ tbinfo@cdc.gov  ）以及由美国疾病控制与预防中心资助的结核病卓越中心 ，协助送检标本进行评估。分枝杆菌尿液和血液培养的阳性率取决于临床情况；在 HIV 感染者和免疫缺陷晚期患者中，这两种易于获取的体液的培养阳性率可能相对较高 ^101,107 ，并可能有助于确诊，且是药物敏感性试验（DST）分离株的唯一来源。 ¹²³

核酸扩增检测

中子活化分析 (NAA) 检测可快速诊断结核病，部分检测方法还可快速检测耐药性。若 NAA 检测结果为阳性，则对涂片抗酸杆菌 (AFB) 阳性标本的结核病具有很高的预测价值。然而，由于非结核分枝杆菌 (NTM) 感染可能发生于免疫缺陷严重的 HIV 感染者，因此在涂片阳性标本的情况下，NAA 检测结果为阴性可能提示 NTM 感染，可用于指导进一步检查并决定是否需要进行呼吸道隔离。

核酸扩增试验（NAA）比抗酸杆菌涂片更敏感，在涂片阴性、培养阳性的痰标本中，NAA 阳性率可达 50% 至 80% ^124,125 ，若进行三次 NAA 检测，阳性率可高达 90%。因此，建议所有疑似肺结核患者至少进行一次痰标本的 NAA 检测。 ^17,126 NAA 检测也可用于肺外标本，但需注意其敏感性通常低于痰标本。 ¹⁷ 重要的是，涂片阴性且 NAA 检测结果为阴性并不能排除活动性结核病。

Xpert MTB/RIF 检测是一种自动化核酸扩增检测 (NAA)，可同时检测结核分枝杆菌和与利福平耐药相关的 rpoB 基因突变。该检测已广泛应用于结核病高发的资源匮乏地区，并作为 HIV 感染者结核病的一线诊断检测方法。 ¹²⁷ 该检测方法具有实验室操作简便、周转迅速（2 小时内即可获得结果）的优点。一项荟萃分析显示，Xpert MTB/RIF 检测的总体灵敏度和特异性分别为 88%（95% 置信区间 [CI]：83% 至 92%）和 98%（95% CI：97% 至 99%）。该检测方法在 HIV 感染者中的总体灵敏度略低， ¹²⁸ 但这可能部分归因于 HIV 感染者中涂片阴性结核病的患病率较高。 ¹²⁹ 南非的一项关键研究表明，Xpert MTB/RIF 的敏感性与 CD4 计数相关，表明在 CD4 计数低于 500 个细胞/mm³ 的 HIV 感染者中，该检测的敏感性更高 ³ 。 ¹³⁰ 重要的是，该研究中 CD4 计数最低（低于 100 个细胞/mm³ ³ ）的患者实际上涂片阳性率更高，且重症结核病指标（C 反应蛋白、贫血和 WHO 症状筛查）也更高。

Xpert MTB/RIF 检测肺外标本的敏感性在涂片阳性标本中高达 95%，在涂片阴性标本中为 69%。 ¹³¹ 中位敏感性因标本类型而异，淋巴结 (96%)、脑脊液 (85%) 和胃吸取物 (78%) 的检出率较高，而胸腔积液 (34%) 和其他非胸腔浆液性液体 (67%) 的检出率较低。Xpert MTB/RIF 检测也已成功应用于肺结核患者的粪便标本，并具有极佳的诊断准确性， ¹³² 这可能为正在接受结核病评估但无法咳痰的 HIV 感染者提供一种替代方法。

新一代 Xpert MTB/RIF Ultra 提高了现有检测平台的灵敏度，但目前尚未获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，也未在美国上市。同样，Xpert MTB/XDR 试剂盒包含了其他耐药靶点，这些靶点可能与构建耐药结核病治疗方案相关，尤其是在无法进行传统的基于生长或基于测序的药物敏感性试验 (DST) 的地区，但该试剂盒目前也未获得美国 FDA 的批准，也未在美国上市（参见下文 “耐药性检测 ”）。

脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）

LAM 是一种结核分枝杆菌细胞壁多糖，可在结核病患者的尿液中检测到。 ^134-137 研究表明，对于免疫抑制严重的 HIV 感染者，LAM 作为辅助诊断试验具有更高的敏感性和特异性。Alere Determine TB LAM 是一种侧向层析试纸，用于检测尿液样本，世界卫生组织推荐其作为 HIV 感染者结核病的辅助诊断试验。 ¹³⁸ 新一代 LAM 检测方法具有更高的敏感性，尤其适用于少菌临床标本，例如脑脊液。在一项纳入 101 例疑似结核性脑膜炎患者的研究中（其中 95 例为 HIV 感染者），使用 SILVAMP TB LAM（富士胶片）检测脑脊液样本对确诊或疑似结核性脑膜炎的敏感性为 52%（特异性为 98%），优于 Xpert Ultra 的 55% 敏感性。目前，LAM 检测方法在美国尚未商业化。 ¹³⁹

耐药性检测

应考虑对所有 HIV 感染者进行结核病耐药性评估，尤其是符合以下任何一项标准的患者：

• 已知曾接触过耐药结核病患者，
• 居住在原发性耐药结核病高发地区，
• 治疗 4 个月或之后，涂片或培养结果持续呈阳性， 或
• 既往结核病治疗，特别是如果治疗过程未受到直接观察或因任何原因中断。

应对所有疑似结核病患者的初始分离株进行利福平（以及异烟肼，如果可用）的快速分子药物敏感性试验，因为利福平耐药与治疗失败、结核病复发以及对其他结核病药物耐药性的增加相关。 ^140,141

多重耐药结核病（MDR-TB；定义为至少对异烟肼和利福平耐药）或广泛耐药结核病（XDR-TB；定义为在 MDR-TB 的基础上，还对氟喹诺酮类药物以及贝达喹啉或利奈唑胺耐药）的存在与死亡风险显著增加相关。 ^142-144 因此，早期识别耐药性，并根据完整的分子检测和常规药物敏感性试验（DST）结果适当调整治疗方案，对于成功治疗结核病和遏制耐药结核分枝杆菌的传播至关重要。 ¹⁷

对于所有结核病患者，无论标本来源如何，均应进行一线抗结核药物（异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺）的表型药敏试验。鉴于可使用含莫西沙星的短期药物敏感性结核病治疗方案（参见 “结核病治疗 ”），美国公共卫生实验室也可常规开展莫西沙星药敏试验。应进行分子耐药性检测，若痰培养在治疗 4 个月或之后仍为结核分枝杆菌阳性，或在痰培养转阴 1 个月或更长时间后再次出现阳性，则应重复进行耐药性检测。二线抗结核药物（包括贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明、普瑞托马尼、环丝氨酸、乙硫异烟胺等）的耐药性检测应仅限于对一线抗结核药物耐药的标本，且应在具有丰富经验的参考实验室进行。 ¹²⁶

传统的基于生长的药物敏感性测试

传统的药物敏感性试验（DST）应用广泛，并已证实对一线药物有效。然而，该技术的缺点在于，由于结核分枝杆菌生长缓慢，传统的肉汤或琼脂培养联合 DST 的检测周期可能长达 8 周 ¹⁴⁵ 。在此期间，耐药结核病患者可能仍在接受无效的经验性一线抗结核治疗，这可能导致结核病的持续传播、临床病情进一步恶化、获得新的耐药性，甚至死亡，尤其是在 HIV 感染者中 144 。然而，对于许多用于治疗耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）的二线药物而言，由于表型耐药性的分子相关性尚不完全，传统的 DST 仍然是金标准或唯一可用的检测方法。

药物耐药性的分子检测

基因型检测可识别导致耐药性的突变，从而实现耐药性的快速检测。针对多种结核病药物，已对这些突变与耐药性之间的关系进行了研究。 ^146,147 商业化的核酸扩增检测（NAA）——例如 Xpert MTB/RIF——可识别与利福平相关的耐药突变，而市售的线性探针检测（LPA）可识别对其他药物的基因型耐药性。 ^129,148 所有基于探针的检测，包括 Xpert MTB/RIF 和 LPA，均应通过基于序列的检测和基于生长的药物敏感性试验（DST）进行确认。对于耐药性的初步评估或对上述检测方法所识别的耐药性进行确认，美国疾病控制与预防中心（CDC）结核病消除司提供分子药物耐药性检测（MDDR）服务 ，为评估耐药结核病患者的医疗机构免费提供一线和二线结核病药物的快速测序检测。此外，还应咨询各州结核病防治项目和州实验室，了解耐药性检测方案。可以对培养分离株或直接对痰液标本进行多种检测。对于 NAA 阳性的肺外标本，也可以进行分子耐药性检测；如果当地或州公共卫生实验室无法进行此项检测，则可通过美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的结核病消除实验室 ( TBLab@cdc.gov  ）。

在结核病低流行地区（例如美国），核酸扩增检测（NAA）利福平耐药性的阳性预测值较低。 ¹⁴⁹ Xpert MTB/RIF 检测利福平耐药假阳性与痰菌载量较低（即 Xpert 检测循环阈值较高）相关。 ¹⁵⁰ 因此，对于商业 NAA 检测初步结果为利福平耐药的菌株，应始终进行确认性检测（ rpoB 基因测序和表型药物敏感性试验），并将结果纳入治疗决策的考量。临床医生如果怀疑 HIV 感染患者患有耐药结核病，应尽一切努力加快诊断，并咨询所在州的结核病防治项目，必要时咨询美国疾病控制与预防中心（CDC）。

结核病的治疗

对于免疫缺陷严重的患者，结核病若治疗延误，病情可能迅速进展并危及生命。因此，对于临床和影像学表现提示 HIV 相关结核病的患者，在采集可用于培养和分子诊断检测的标本后，建议进行经验性结核病治疗 （AIII）。

艾滋病毒感染者的结核病治疗与非艾滋病毒感染者相同 ¹⁵¹ ，但随着临床试验新数据的出现，目前的治疗标准仍在不断发展。下表总结了治疗活动性结核病的推荐药物剂量。

对于药物敏感性结核病，首选治疗方案包括为期 2 个月（8 周）的强化治疗，使用异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺 （AI）。 当确认对异烟肼和利福平敏感后，即可停用乙胺丁醇 。 之后，在巩固治疗阶段使用异烟肼和利福霉素，通常建议对非复杂性结核病 （AI）进行额外 4 个月（18 周）的治疗。¹⁵¹ 对于治疗 2 个月后痰培养仍阳性或存在严重空洞性或播散性肺外结核的患者 （BII）， 建议将疗程延长至 9 个月。

最近完成的一项大型随机临床试验，在 13 个国家的 34 个临床中心招募了 2,516 名参与者，结果表明，为期 4 个月的治疗方案（先使用 2 个月（8 周）的利福喷汀、莫西沙星、异烟肼和吡嗪酰胺，再使用 2 个月（9 周）的利福喷汀、莫西沙星和异烟肼）与标准的 6 个月治疗方案（先使用 2 个月的异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，再使用 4 个月的异烟肼和利福平）一样有效。 ¹⁵² 在这项研究中，在符合微生物学条件的受试者和可评估人群中，为期四个月的治疗方案均不劣于对照方案，不良结局发生率分别为 15.5% vs. 14.6%（95% CI，-2.6 至 4.5）和 11.6% vs. 9.6%（95% CI，-1.1 至 5.1）。此外，为期四个月的治疗方案发生 3 级或以上不良事件的概率略低于对照组。虽然试验纳入了 HIV 感染者，但研究期间仅允许使用含依非韦伦的抗逆转录病毒治疗方案。 ¹⁵³ 目前推荐该为期四个月的治疗方案作为 12 岁及以上 HIV 感染者和非感染者的替代方案 。 不建议 12 岁以下儿童、孕妇、肺外结核病患者或正在接受非依非韦伦类抗逆转录病毒治疗方案 （AI）的 HIV 感染者使用本品。 ¹⁵⁴ 该试验还评估了一种为期四个月的方案，该方案使用相同高剂量的利福喷汀，但不使用莫西沙星，结果发现其疗效不如对照组。

如果快速 DST 结果显示对利福平耐药，无论是否对其他药物耐药，应使用如下所示的初始 MDR TB 治疗方案 (BIII) ，并根据分子测序和常规 DST 结果进行调整。

直接观察治疗（DOT）

建议所有 HIV 相关结核病 （AII）患者均接受由受过培训的医护人员（可以是社区医护人员或诊所医护人员）监测的直接观察治疗（DOT）。 数字技术（例如视频 DOT 和药丸传感器）可作为诊所或医护人员 DOT 的有效替代方案。 ^155-160 全面的个案管理、住房和其他社会支持方面的援助，以及在必要时帮助患者建立或重新接受 HIV 治疗，均可进一步提高治疗成功率。 ¹⁵¹

剂量和疗程

尽管间歇给药（给药频率低于每日一次）有助于直接观察治疗（DOT），但在强化治疗或巩固治疗阶段采用每周两次或三次给药方案会增加治疗失败或复发的风险，并可能导致对利福霉素类药物产生耐药性，尤其是在 HIV 感染者中。 ^161-169 间歇性使用利福霉素可能导致 HIV 感染者产生耐药性，因此不推荐使用 （AI）。 因此，建议在强化治疗和巩固治疗阶段均采用每日给药方案 （AII）。^{151,167,168,170}

先前针对非 HIV 感染者结核病治疗的建议 ¹⁷¹ 指出，治疗方案应基于服药剂量而非疗程。然而，目前尚无数据证实 HIV 感染者在特定时间间隔内所需的最低服药剂量。 ¹⁵¹ 应尽一切努力确保 HIV 感染者接受如前所述的每日治疗。

对于合并 HIV 感染和药物敏感性结核病的患者，最佳结核病治疗疗程尚未完全确定。总体而言，对 HIV 感染者采用 6 个月直接观察治疗（DOT）方案的疗效良好。 ^2,151 1998 年美国一项随机但样本量不足的试验显示，接受 6 个月或 9 个月治疗的 HIV 感染者，其结核病治疗效果均良好且相当。 ¹⁷²

在结核病高负担地区开展的两项试验表明，接受 6 个月疗程治疗的患者结核病复发风险高于接受 9 个月或 12 个月疗程的患者。¹ 然而，这两项试验结果是否适用于结核病低负担地区（例如美国）以及普遍接受抗逆转录病毒疗法（ART）的情况尚不确定。在接受依非韦伦类 ART 方案治疗的 HIV 感染者中，先前报道的利福喷丁、莫西沙星、异烟肼和吡嗪酰胺的 4 个月替代方案，在结核病治疗开始后至少 18 个月的随访期内，与标准治疗组相比，并未显示出更高的结核病复发率。² 目前尚不清楚，对于接受非依非韦伦类 ART 方案治疗的 HIV 感染者，这种 4 个月方案的疗效是否与标准的 6 个月抗结核治疗方案相似。目前正在进行更多针对 HIV 合并结核病感染者的结核病治疗缩短试验，这些试验采用替代策略。

结核性脑膜炎的治疗

关于结核性脑膜炎的治疗，目前关于最佳药物和剂量的数据仍然匮乏。许多专家建议结核性脑膜炎的疗程应延长至 9 至 12 个月，但尚无证据支持这一推荐疗程。 ¹⁷⁴ 近期临床试验表明，使用较高剂量的利福平（高达 30-35 mg/kg/天）或在结核性脑膜炎的初始治疗中加入氟喹诺酮类或利奈唑胺可能有效，但相关数据有限，尤其是在 HIV 感染者中，目前尚不足以支持明确的治疗建议。 ^175-183 对于所有累及中枢神经系统 （CNS） 的结核病患者（包括 HIV 感染者），建议辅助使用糖皮质激素治疗，具体如下所述。

结核病治疗中辅助使用皮质类固醇

多项临床试验表明，辅助性皮质类固醇治疗可提高结核性脑膜炎患者的总体生存率，改善治疗效果，并降低不良事件发生率。然而，这些试验要么排除了 HIV 感染者，要么样本量不足以检测出该人群中具有统计学意义的获益。 ^111,184,185 近期一项临床试验比较了辅助性皮质类固醇与安慰剂在 HIV 感染者中的疗效——这些感染者大多处于 HIV 晚期（52%的参与者 CD4 细胞计数≤50 个/mm³ ³ ）——结果未能发现具有统计学意义的获益（死亡风险比为 0.85 [95% CI，0.66–1.10]）。 ¹⁸⁶ 该试验的样本量仅能检测出 31%的生存率提高，因此皮质类固醇的实际疗效可能更为有限。重要的是，该研究未发现皮质类固醇有任何危害，鉴于结核性脑膜炎的高发病率和高死亡率，对于合并结核性脑膜炎的 HIV 感染者，仍建议辅助使用皮质类固醇。地塞米松的给药剂量应为 0.3 mg/kg/天至 0.4 mg/kg/天，持续 2 至 4 周，然后每周递减 0.1 mg/kg，直至达到 0.1 mg/kg/天，之后剂量为 4 mg/天，并每周递减 1 mg/kg，总疗程为 12 周 （BII）。^111,151

目前，中枢神经系统结核病是唯一推荐使用糖皮质激素治疗的器官系统结核病表现。 ¹⁵¹ 不建议在结核性心包炎 （AI）的治疗中使用辅助糖皮质激素疗法。 一项随机试验比较了辅助使用泼尼松龙与安慰剂（均持续 6 周）治疗结核性心包炎患者（无论是否感染 HIV）的效果，结果显示泼尼松龙并未显著降低死亡、心包填塞或缩窄性心包炎的复合终点事件发生率。接受泼尼松龙治疗的患者某些癌症的发生率也更高。 ¹⁸⁷ 一项 Cochrane 系统评价也发现，辅助使用糖皮质激素并未降低死亡率，且缩窄性心包炎的发生率也未达到统计学意义。值得注意的是，在所分析的试验中，3%~20%的 HIV 感染者正在接受抗逆转录病毒治疗（ART）。 ¹⁸⁸ 目前尚无比较不同剂量和疗程的辅助糖皮质激素治疗的试验。

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊考虑

来自多项大型随机试验以及后续系统评价和荟萃分析的大量数据表明，在完成结核病治疗前不应停止抗逆转录病毒治疗 （ART）（AI）。 ^108,189-196 建议所有 HIV 合并结核病患者均应接受 ART （AI） 。对于未接受过 ART 的患者，如果 CD4 计数在 3-50 个细胞/mm³范围内，且未怀疑结核性脑膜炎，则应在结核病治疗开始后 2 周内开始 ART （AI）。 对于 CD4 细胞计数较高的未接受过 ART 的患者，如果未怀疑结核性脑膜炎，则应在开始抗结核治疗后 2-8 周内开始 ART （AI）。 对于未接受过 ART 且患有结核性脑膜炎的患者，在至少 2 周的抗结核治疗后，一旦结核性脑膜炎得到控制（临床症状或脑脊液参数改善），就应开始 ART，以降低免疫重建导致封闭空间内危及生命的炎症的风险 （AIII）。 选择抗逆转录病毒药物方案时应考虑利福霉素相关的药物相互作用。对于结核病治疗开始后 30 天内开始抗逆转录病毒治疗、CD4 计数≤100/mm³ ³ 、结核病治疗反应良好且无利福平耐药、卡波西肉瘤或活动性乙型肝炎 （BI） 的患者，应给予预防性泼尼松治疗（详见下文 “结核病相关免疫重建炎症综合征 ”）。 ¹⁹⁷

美国胸科协会 (ATS)/疾病控制与预防中心 (CDC)/美国传染病学会 (IDSA) 指南建议，无论 CD4 计数如何，结核性脑膜炎患者在完成 8 周结核病治疗前不应开始抗逆转录病毒治疗 (ART)。该指南主要基于一项在越南开展的、纳入 253 名 HIV 合并结核性脑膜炎患者的随机试验。该试验比较了在开始结核病治疗后 7 天内立即开始 ART 与在开始结核病治疗两个月后延迟开始 ART 的效果。 ^151,193 研究显示，两组患者的死亡率和结核病治疗结果无差异，但立即开始 ART 的患者严重不良事件发生率更高。目前尚不清楚该研究结果是否适用于资源更充足、能够进行频繁监测和剂量调整的地区。我们建议，对于未接受过 ART 治疗的 HIV 合并结核性脑膜炎患者，应在结核性脑膜炎得到控制后（至少在接受 2 周抗结核治疗后）开始 ART (AIII)。 早期抗逆转录病毒疗法（ART）的最大风险是开始 ART 后发生脑内结核性免疫重建炎症综合征（TB-IRIS），据报道，高达 50%的 HIV 合并结核性脑膜炎患者会出现这种情况，并且可能增加发病率和死亡率 ¹⁹⁸ （尽管在迄今为止唯一完成的随机试验中，早期 ART 组和延迟 ART 组的死亡率相似） ¹⁹³ 。然而，建议所有 HIV 合并结核性脑膜炎患者 （AII） 接受辅助糖皮质激素治疗，这样就无需预先使用泼尼松来预防 IRIS。目前尚未评估推荐用于结核性脑膜炎辅助治疗的糖皮质激素方案是否也能进一步降低 TB-IRIS 及其后果的风险。

总之，早期启动抗逆转录病毒疗法需要艾滋病和结核病诊疗中心密切合作，具备抗逆转录病毒治疗方案选择方面的专业知识，密切监测，必要时辅以糖皮质激素治疗，以及提供支持和依从性服务。免疫重建炎症综合征（IRIS）的预防和管理将在下文详细讨论（参见下文 “结核病相关 IRIS” ）。

当接受抗逆转录病毒疗法（ART）的患者发生结核病时，必须立即开始结核病治疗 （AIII）， 并应调整 ART 方案以降低药物相互作用的风险并维持病毒抑制。当病毒学失败的情况下发生结核病时，应进行 ART 耐药性检测，并加强依从性咨询。可能需要新的抗逆转录病毒（ARV）方案来实现病毒抑制并最大限度地减少与抗结核方案的药物相互作用。

治疗艾滋病相关结核病中的药物相互作用

多替拉韦联合两种核苷（苷类）逆转录酶抑制剂，包括富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）、阿巴卡韦、恩曲他滨或拉米夫定，是大多数初治结核病合并 HIV 感染者的首选联合治疗方案 。 该方案可与利福霉素类抗结核药物联合使用（有关多替拉韦与利福平联合用药时的剂量调整建议，请参见下文 “整合酶抑制剂”部分 ）。以下内容总结了抗逆转录病毒药物和抗结核药物之间最重要的药物相互作用，以便在考虑其他抗逆转录病毒治疗方案时提供选择指导。

利福霉素类抗生素是治疗药物敏感性结核病的一线有效且疗程较短的治疗方案的基石。目前可用的利福霉素类药物（利福平、利福布汀和利福喷汀）与多种抗逆转录病毒药物存在具有临床意义的相互作用。这些相互作用大多源于利福霉素类药物对参与抗逆转录病毒药物代谢和转运的基因的强效诱导作用，因此在开始治疗前应考虑这些相互作用（参见上文 “抗逆转录病毒药物和抗结核药物治疗活动性药物敏感性结核病的剂量建议” 以及 《成人和青少年抗逆转录病毒治疗指南》中的“结核病/HIV 合并感染”部分 ）。应尽一切努力在结核病治疗方案中加入利福霉素类药物。利福霉素类药物仍然是治疗结核病最有效的药物类别。既往仅包含 2 个月利福平的治疗方案与 HIV 相关结核病患者治疗失败和结核病复发风险增加相关。 ^199,200 如果不能使用利福霉素，则必须延长结核病治疗疗程，治疗复杂性也会显著增加。因此，除非极有可能因利福霉素引起严重不良事件（AIII），否则应采用包含利福霉素的治疗方案治疗对利福霉素敏感的结核分枝杆菌分离株感染者 。

目前尚无临床试验专门比较利福平和利福布汀联合抗结核治疗方案在接受抗逆转录病毒疗法（ART）的 HIV 合并结核病患者中的疗效。对于同时接受抗逆转录病毒药物（ARV）治疗且与利福霉素类药物存在不良药物相互作用的 HIV 合并活动性结核病患者，利福布汀通常被认为是利福平的合理替代药物，因为利福布汀对 CYP3A4 的诱导作用弱于利福平。 ²⁰¹ 虽然 HIV 患者的临床试验数据仅限于一项小型研究，但 HIV 患者的观察性研究数据以及多项非 HIV 人群的试验均发现，利福平和利福布汀治疗的疗效相似。 ^202-205

核苷类逆转录酶抑制剂骨架

核苷（苷）类骨干药物——包括富马酸替诺福韦酯（TDF）、阿巴卡韦、恩曲他滨和拉米夫定——可以与含利福平的结核病治疗方案联合使用，无需调整剂量。替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是包括 P-糖蛋白在内的药物转运体的底物，其发生药物相互作用的可能性可能高于 TDF。一项针对健康志愿者（未感染 HIV）的研究表明，TAF/恩曲他滨与利福平联合用药时，细胞内替诺福韦二磷酸（TFV-DP）的浓度高于单独使用 TDF，这提示 TAF 可以与含利福平的结核病治疗方案联合使用，无需调整剂量。 ²⁰⁶ TDF 和 TAF 与利福布汀的联合用药尚未得到充分评估。然而，在一项小型研究中，TAF 与利福布汀联合用药期间 HIV 病毒抑制得以维持。 ²⁰⁷ 在一项关于替诺福韦酯（TAF，作为 Biktarvy™ 的成分之一）与每日高剂量利福喷丁和异烟肼（1HP）联合治疗潜伏性结核感染的研究中，单独服用 TAF 与联合 1HP 时血浆替诺福韦浓度相似，这表明 TAF 可以与利福喷丁短期联合使用以预防结核病。 ²⁰⁸

非核苷类逆转录酶抑制剂——依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林、多拉韦林和利匹韦林

对于 HIV 相关结核病，一种替代的联合治疗方案是基于利福平的结核病治疗方案，联合使用依非韦伦（每日 600 mg）加两种核苷（肽）类似物 （AII）。 在 HIV 合并结核病患者（包括体重较高的患者）中进行的研究表明，当大多数患者使用标准剂量（每日 600 mg）依非韦伦时，含利福平的结核病治疗方案对依非韦伦的血浆浓度没有显著影响。 ^209-211 鉴于大量数据以及与标准剂量依非韦伦联合治疗的良好疗效， ^212,213 建议使用每日 600 mg 的依非韦伦剂量 （AII）。 一项针对 HIV 感染者的小型研究发现，400 mg 依非韦伦与异烟肼和利福平联用时，其血药浓度与单独服用依非韦伦时相似 ²¹⁴ ，这表明，虽然不推荐，但利福平类抗结核治疗方案可以与依非韦伦联用，而无需调整依非韦伦的剂量。药代动力学研究也支持将 600 mg 依非韦伦与新的 4 个月利福喷丁-莫西沙星-异烟肼-吡嗪酰胺方案联合使用 ²¹⁵

不建议将奈韦拉平用于 HIV 和结核病的联合治疗 （AII）。 ²¹⁶ 不建议将利福平或利福喷汀与多拉韦林、依曲韦林或利匹韦林联合使用 （AIII） （参见上文“抗逆转录病毒药物和抗结核药物用于治疗活动性药物敏感性结核病的剂量建议” 以及 《成人和青少年抗逆转录病毒指南》中的“结核病/HIV 合并感染”部分 ）。

一些专家可能会考虑用利福布汀替代利福平，并适当调整利福布汀的剂量（例如，与依非韦伦联用时，每日剂量增加至 450-600 mg）或非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 的剂量（例如，将多拉韦林的剂量增加至每日两次，每次 100 mg，并将口服利匹韦林的剂量增加至每日 50 mg），如适用，适用于需要使用其中一种 NNRTI 的患者； ^217,218 ； ²¹⁹ 然而， 不建议肌注利匹韦林，如在长效抗逆转录病毒药物联合治疗中使用的那种 （AIII）。 利福布汀尚未在需要治疗活动性结核病的 HIV 感染者中与利匹韦林、多拉韦林或依曲韦林联合使用进行评估。

整合酶抑制剂——比克替拉韦、多替拉韦、埃尔维特格拉韦、拉替拉韦和卡博特格拉韦

如上所述，多替拉韦联合核苷类逆转录酶抑制剂是大多数结核病合并 HIV 感染患者的首选联合治疗方案 （AI）。 一项针对健康志愿者的药代动力学研究表明，将多替拉韦剂量增加至每日两次，每次 50 mg，并联用利福平，其药物暴露量与每日一次，每次 50 mg，不联用利福平的暴露量相似；此外，每日服用 300 mg 利福布汀不会显著降低多替拉韦的浓度-时间曲线下面积。 ²²⁰ 一项针对 HIV 合并结核病患者的 II 期临床试验（INSPIRING）表明，在含利福平的结核病治疗方案中，每日两次，每次 50 mg 的多替拉韦给药，在 24 周和 48 周时，其药代动力学目标值和病毒抑制率均令人满意。 ²²¹ 目前推荐多替拉韦与含利福平的结核病治疗方案 （AI） 联合使用时，剂量为每次 50 毫克，每日两次（结核病治疗结束后继续服用两周），但评估标准每日一次给药方案的随机试验正在进行中。 ²²² 当与利福布汀 （AII）联合使用时，多替拉韦应采用标准剂量，每日一次，每次 50 毫克。

另一种联合治疗方案是基于拉替拉韦的抗逆转录病毒疗法（ART），每日两次服用 800 毫克拉替拉韦，并联合标准剂量的利福平 （BI）。²²³ 拉替拉韦与利福平合用时，其血药浓度会显著降低。将拉替拉韦的剂量增加至每日两次，每次 800 毫克，可以减轻这种药代动力学相互作用。 ²²⁴ 目前尚无关于利福平与每日一次的 600 毫克缓释拉替拉韦制剂联合使用的药代动力学或临床数据， 因此不建议联合用药 （AIII）。 或者，拉替拉韦可以与含利福布汀的抗结核方案联合使用，无需调整任何一种药物的剂量 （BII）。²²⁵

目前，比克替拉韦不应与含利福霉素的结核病治疗药物（利福平、利福布汀或利福喷汀）联合使用 （AII）。 一项在未感染 HIV 的健康受试者中进行的试验评估了比克替拉韦与利福平每日两次联合用药和单独每日一次给药时的血药浓度。 ²²⁶ 调整剂量后，比克替拉韦的谷浓度降低了 80%。尽管仅与利福布汀联合用药进行了研究， 但不建议将艾维格拉韦/考比司他与含利福霉素的结核病治疗药物联合使用 （AII）。 ^227,228 在健康志愿者中，与口服卡博特韦达到稳态血药浓度时，利福平使卡博特韦的 AUC 降低了 59%。 ²²⁹ 卡博特韦长效注射剂尚未与利福霉素类药物联合研究，但卡博特韦-利匹韦林长效注射复方制剂的药代动力学模型预测，同时服用利福平会使卡博特韦的 AUC 降低 41%至 46%。 ²³⁰ 因此， 不建议口服和长效注射卡博特韦与利福平或利福喷丁 （AII）联合使用。 ²²⁹ 口服和长效注射卡博特韦可与利福布汀 （AIII） 联合使用；然而，由于利匹韦林成分，不建议将卡博特韦长效注射剂与利匹韦林联合使用 （AIII） 。

蛋白酶抑制剂与利福平或利福布汀联用

利福平可使合用蛋白酶抑制剂的血浆浓度和暴露量降低 3%至 75%。 ^231-234 一项试验在未合并结核病的 HIV 感染者中测试了调整剂量的利托那韦增效达芦那韦（每日一次 1600/200 mg 和每日两次 800/100 mg）与利福平的联合用药。 ²³⁵ 由于肝毒性发生率高，该试验提前终止，且每日一次给药组的谷浓度显著降低。因此，即使调整剂量， 也不建议将增效达芦那韦与利福平联合使用 。

利福平对洛匹那韦/利托那韦药代动力学的影响可通过加倍洛匹那韦/利托那韦的剂量来克服。 ^233,236 在一项纳入 71 名 HIV 合并结核病患者的研究中，接受利福平治疗的结核病患者对加倍剂量的洛匹那韦/利托那韦耐受性良好。 ²⁰⁵ 一些专家认为，当结核病治疗期间需要使用基于蛋白酶抑制剂（PI ）的抗逆转录病毒疗法（ ART）方案时，加倍剂量洛匹那韦/利托那韦是一种可行的替代方案。当使用加倍剂量洛匹那韦/利托那韦时，建议定期监测转氨酶和 HIV RNA 水平（例如，初期更频繁地监测，然后在全剂量下转氨酶水平稳定后每月监测一次）。在利福布汀易于获取的情况下，利福布汀联合增强型蛋白酶抑制剂优于利福平联合加倍剂量蛋白酶抑制剂。利福布汀与利托那韦联用对洛匹那韦 ^205,237 或阿扎那韦 ²³⁸ 的影响甚微，仅轻微升高利托那韦联用的达芦那韦 ²³⁹ 和福沙那韦 ²⁴⁰ 的血药浓度。然而，所有蛋白酶抑制剂均会显著升高利福布汀（及其主要活性代谢物之一，25-O-去乙酰利福布汀）的血清浓度。因此，与所有利托那​​韦联用的蛋白酶抑制剂联用时，利福布汀的剂量必须从每日 300 mg 降至 150 mg，以避免剂量相关的毒性，例如葡萄膜炎和中性粒细胞减少症 （AI）。^205,241 不建议将考比司他联用的蛋白酶抑制剂与利福布汀联用 （AII） 。

在 HIV 感染者的研究中，与每日 300 mg（不联合蛋白酶抑制剂）相比，每周三次 150 mg 利福布汀（与洛匹那韦/利托那韦联用）的利福布汀暴露量显著降低，但活性去乙酰代谢物的浓度仍然很高。 ^242,243 在 HIV 合并结核病患者中，有报道称，当每周三次 150 mg 利福布汀与增强型蛋白酶抑制剂抗逆转录病毒方案联合用药时，出现了获得性利福霉素耐药病例。 ^244,245 根据现有的药代动力学数据，通常建议接受利托那韦增强型蛋白酶抑制剂抗逆转录病毒方案 （AI）治疗的患者每日服用 150 mg 利福布汀。 然而，考虑到这种给药方案可能导致利福布汀代谢物浓度过高，从而增加不良事件的风险，因此需要密切监测毒性反应（尤其是中性粒细胞减少症和葡萄膜炎）。 ²⁰⁵ 密切监测抗逆转录病毒疗法的依从性至关重要，因为如果患者停止服用蛋白酶抑制剂，这些减少剂量的利福布汀将不足以治疗，使患者面临利福霉素耐药结核病的风险。

监测治疗反应

肺结核患者应至少每月进行一次痰涂片和培养，以记录治疗期间的痰培养转阴情况（定义为连续两次培养结果为阴性） (AII)。 对药物敏感的结核病患者通常在接受一线抗结核治疗后 2 个月内痰培养结果转阴，但空洞型结核病患者的痰培养转阴时间可能更长。 ^246-248 治疗 4 个月或 4 个月后痰培养结果仍未转阴提示治疗失败，应进行进一步评估，包括对现有标本进行耐药性检测。

对于肺外结核患者，获取随访标本可能较为困难，因此难以评估细菌学治疗反应。通常情况下，治疗反应是通过临床和影像学表现的改善来衡量的，但此类评估的频率取决于感染部位、疾病严重程度以及标本获取的难易程度。

应对疑似治疗失败

治疗失败的原因包括未被发现的原发性耐药性、治疗依从性不足、处方方案不正确或不充分、由于吸收不良或药物相互作用导致的药物浓度低于治疗水平、再次感染或与耐药结核分枝杆菌混合感染以及获得性耐药性。

疑似治疗失败的患者应进行病史询问、体格检查和胸部 X 线检查，以确定即使痰培养未转阴，是否已出现临床治疗反应。还应回顾初始培养结果和耐药性检测、治疗方案以及患者的依从性。一些专家会进行治疗药物监测，以确定抗结核药物的血清浓度是否在预期范围内，并根据需要调整剂量。此外，应采集所有可采集部位（例如痰液、血液、尿液）的样本进行重复培养和药敏试验，并应充分考虑对直接标本或阳性培养物进行快速耐药性检测，以识别获得性耐药或与耐药菌株的混合感染。

在等待复检培养和快速耐药性检测结果期间，应考虑在咨询该领域专家 （BIII）后，扩大经验性结核病治疗范围，至少增加两种二线结核病药物。

结核病患者接受抗逆转录病毒治疗期间的不良药物反应

回顾性观察研究报告称，接受抗逆转录病毒疗法（ART）联合抗结核治疗的患者发生药物不良反应的风险增加。然而，这些研究中许多纳入了接受较老一代抗逆转录病毒药物治疗的患者，而这些药物的副作用更为常见。 ²⁵⁰ 随后的三项随机对照试验报告称，在接受抗结核治疗期间，无论是否同时接受 ART，不良事件的发生率相似，这表明 ART 与抗结核治疗联合使用时，不会产生显著的叠加毒性。 ^153,189,191 然而，在这种情况下，处理疑似药物不良反应十分复杂，因为很难确定同时服用抗结核药物、ART 和其他药物的患者中，药物不良反应的具体原因。

由于一线抗结核药物比其他药物更有效且毒性更小，因此不应永久停用一线药物（尤其是异烟肼和利福平或利福布汀），除非有确凿证据表明严重药物反应是由某种特定抗结核药物引起的 （AIII）。 在这种情况下，是否重新使用一线药物和/或更换为二线药物，应咨询治疗艾滋病毒感染者结核病的专家。

对于存在肝毒性潜在风险因素的患者，应在基线和每月监测肝转氨酶水平。 ¹⁵¹ 药物性肝损伤 (DILI) 可由异烟肼、利福霉素类、吡嗪酰胺、某些抗逆转录病毒药物以及复方新诺明 (TMP-SMX) 引起。抗结核药物引起的 DILI 定义为：伴有症状（例如发热、皮疹、疲乏、恶心、厌食、黄疸）时，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高至正常值上限 (ULN) 的 ≥3 倍；或无症状时，ALT 升高至 ULN 的 ≥3 倍且总胆红素升高至 ULN 的 2 倍；或无症状时，ALT 单独升高至 ULN 的 ≥5 倍。接受标准四联抗结核药物治疗方案的患者中，约有 5% 至 30% 会出现 ALT 浓度升高， ^97,251 但其中许多患者仅出现短暂、轻度的 ALT 升高。 ⁹⁷

如果符合抗结核药物性肝损伤（DILI）的诊断标准，应立即停用所有可能具有肝毒性的药物，并对患者进行评估 （AIII）。 应进行梅毒和甲型、乙型、丙型肝炎的血清学检测，并询问患者是否存在胆道疾病的症状以及接触酒精和其他肝毒性物质的情况。应至少开始使用三种不具有肝毒性的抗结核药物（例如，乙胺丁醇、利奈唑胺和莫西沙星或左氧氟沙星） ²⁵² 作为“过渡方案”，直至确定​​肝毒性的具体病因并制定替代的长期治疗方案 （BIII）。

当 ALT 水平恢复至正常值上限的 2.5 倍以下（或对于既往存在异常的患者，恢复至接近基线水平）后，即可开始重新使用具有肝毒性的一线抗结核药物，方法是将每种药物逐一添加到过渡治疗方案中，间隔 7 天。在重新用药期间，应密切监测 ALT 水平。

在一项针对不同再挑战方案的随机对照试验中，近 90%的非 HIV 感染者在再挑战治疗中取得成功。 ²⁵² 由于利福霉素类药物是结核病治疗方案的关键组成部分，因此应首先重新开始使用。吡嗪酰胺的再挑战治疗存在争议，因为一些研究报告称，重新引入该药物后 ALT 复发率较高。然而，其他研究已证实吡嗪酰胺的再挑战治疗是成功的， ^253,254 因此一些专家建议对重症结核病患者（例如脑膜炎或播散性结核病）进行吡嗪酰胺再挑战治疗。

当三种非桥接药物重新启用后，即可停用桥接药物。根据重新启用抗结核药物的结果，可能需要调整抗结核治疗方案和疗程，此时建议咨询专家。抗结核药物重新启用成功后（即，如果合适），可以重新开始使用相关的抗逆转录病毒药物和复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）。

所有抗结核药物，尤其是利福平和异烟肼 ²⁵⁵ ，以及某些抗逆转录病毒药物，特别是非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）和复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX），均可能引起皮肤不良反应。如果皮疹较轻、局限于局部区域且引起瘙痒，应使用抗组胺药缓解症状，并继续使用所有抗结核药物。如果皮疹呈全身性，或伴有发热或药物性肝损伤（DILI），或累及黏膜或出现脱屑，则应停用所有抗结核药物、相关抗逆转录病毒药物和复方磺胺甲噁唑。当皮疹明显改善后，应按照上文“药物性肝损伤”部分所述重新开始使用抗结核药物。如果皮疹复发，应停用最后添加的药物，并调整抗结核治疗方案。之后，如适用，可重新开始使用相关抗逆转录病毒药物和复方磺胺甲噁唑。

耐药结核病的管理

尽管耐药结核病在美国结核病病例中所占比例很小，但全球耐药结核病患者人数的不断增加，以及美国结核病病例中来自结核病流行地区的人群比例较高，使得各地结核病防治项目越来越有可能面临这种复杂的疾病。目前最有效、活性最高的结核病药物是用于一线结核病治疗方案的药物。当出现耐药性时，必须使用替代的结核病药物组合，但关于最佳用药方案的临床试验数据有限，而且最近的大多数研究主要是在结核病流行且资源匮乏的地区进行的。

在美国，约 7%的结核病患者存在基线异烟肼单药耐药。 ²⁵⁶ 越来越多的证据表明，异烟肼单药耐药会增加治疗失败的风险， ²⁵⁷ 尤其是在合并 HIV 感染的结核病患者中。 ²⁵⁸ 对于异烟肼单药耐药患者，建议用氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星或莫西沙星）替代异烟肼，并联合利福平或利福布汀、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗 6 个月 （BII）。^93,259-261 虽然利福平可使莫西沙星的浓度降低 20%至 40%，但尚无临床证据表明调整莫西沙星剂量能够改善治疗效果。 ^262-264

利福平耐药结核病（RR TB）和多重耐药结核病（MDR TB，即对异烟肼和利福平均耐药）的治疗是一个正在积极研究且快速发展的领域。以往，RR/MDR TB 的治疗方案是根据耐药性检测结果和既往治疗史制定的个体化方案。2019 年，美国胸科协会 (ATS)、美国疾病控制与预防中心 (CDC)、美国传染病学会 (IDSA) 和欧洲呼吸学会 (ERS) 联合发布了 MDR TB 治疗指南，建议对大多数耐药结核病患者（包括 HIV 感染者）采用至少包含 5 种活性药物的全口服方案。

然而，自 2019 年指南发布以来，多项临床试验已对一种为期 6 个月的全口服方案（贝达喹啉、普瑞托马尼和利奈唑胺，简称“BPaL”）的疗效和安全性进行了评估。普瑞托马尼是一种新型口服抗结核药物，于 2019 年获得 FDA 批准，且仅作为 BPaL 方案的一部分使用。该方案获批所依据的初始研究（“Nix-TB”）是一项单臂研究，纳入了 109 名患者，其中 51%为 HIV 感染者。尽管该研究没有对照组，但 90%的参与者获得了良好的治疗效果。Nix-TB 研究参与者中周围神经病变的发生率较高，这归因于所使用的利奈唑胺剂量较高（每日 1200 毫克）。后续的 ZeNix 研究（n=181）比较了接受不同剂量利奈唑胺的 BPaL 方案治疗患者的疗效，结果显示每日 600 mg 的较低剂量同样取得了良好的疗效。 ²⁶⁶ TB-PRACTECAL 研究比较了在 BPaL 方案中加入莫西沙星（即“BPaLM”）的方案与当时作为标准治疗方案的、疗程更长的注射剂方案。 ^267,268 在改良的意向性治疗分析中，BPaLM 组 138 名患者中有 121 名（88%）治疗成功，而接受标准治疗的 137 名患者中只有 81 名（59%）治疗成功。BPaLM 组（n=151）有 1 名患者出现疾病复发，BPaL 组（n=123）有 4 名患者出现疾病复发；在 BPaL 组的 4 例复发病例中，有 3 例分离株对贝达喹啉产生了新的耐药性，但未观察到对其他药物产生新的耐药性。 ²⁶⁷

在美国，BPaL 和 BPaLM 方案已投入使用，迄今为止，在 152 例培养阳性肺结核患者中，治疗效果非常成功，其中大多数患者接受了每日 600 mg 利奈唑胺治疗。 ^269,270 在接受 BPaL 方案治疗的 116 例患者中，有 3 例在治疗结束后复发；而在接受 BPaLM 方案治疗的 36 例患者中，无复发病例。

基于这些数据， 对于合并肺部耐药结核病（RR-TB）且对组成药物无已知耐药性的 HIV 感染者，推荐使用 BPaLM 方案作为首选治疗方案（AI）。²⁷¹ 合并氟喹诺酮类耐药的 RR-TB 患者应接受不含莫西沙星的 BPaL 方案治疗 （AI） 。该建议与世界卫生组织（WHO）的建议相似，WHO 有条件地推荐对年龄≥15 岁且未曾接触过或对方案中药物无耐药性的 RR-TB 患者使用 BPaL 和 BPaLM 方案。 ²⁷² BPaLM 和 BPaL 方案的总疗程应为 26 周（6 个月） （AI）。 如果在治疗的第 4 个月至第 6 个月期间痰培养结果呈阳性，则疗程应延长至 39 周（9 个月） （ AI）。

对于未纳入 BPaL 或 BPaLM 研究的患者（例如肺外结核病患者或已知或疑似对贝达喹啉、普瑞托马尼或利奈唑胺耐药的患者），我们建议根据耐药性检测结果和既往治疗暴露情况 (AI) 制定包含至少 5 种活性药物的个体化治疗方案。应按照 ATS/CDC/IDSA/ERS 指南中概述的药物优先级选择组成药物。 ⁹³ 如有可能，初始个体化治疗方案应包含贝达喹啉、利奈唑胺、氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星或莫西沙星）、氯法齐明和 D-丙氨酸类似物（环丝氨酸或特立齐酮）。仅当无法使用推荐药物时，才应使用剩余药物来完成治疗方案。由于卡那霉素和卷曲霉素会增加治疗失败和复发的风险，因此不再推荐使用这两种药物。 ²⁷³ 阿米卡星未观察到这种关联，当其他毒性较小的药物无法使用时，可使用阿米卡星。此类方案的疗程取决于组成药物和患者的治疗反应。ATS/CDC/IDSA/ERS 指南目前建议，采用个体化方案时， 痰培养转阴后疗程为 15 至 24 个月，但这些指南目前正在修订中。 ⁹³ 多项临床试验研究了总疗程短至 9 个月的不同方案，结果显示结核病治疗成功率与疗程更长的方案相当或更高。 ^274-278 建议咨询具有耐药结核病治疗经验的专家。

关于 BPaL(M)方案的一个重要问题是贝达喹啉耐药性的日益普遍，以及二线抗结核药物表型药敏试验的普及程度不足。 ^279,280 理想情况下，在开始治疗耐利福平/多重耐药结核病（RR/MDR TB）之前，应进行氟喹诺酮类药物和一线药物的快速分子检测，并辅以测序确认；同时还应进行表型检测。许多地方或州公共卫生实验室或通过美国疾病控制与预防中心（CDC）的耐药性分子检测（MDDR）服务 ，均可提供此类检测以及二线药物的药敏试验。如需提交样本进行 MDDR 检测，请填写 CDC 的 MDDR 申请表 。

重要的是，与所有结核病药物一样，据称导致贝达喹啉耐药的突变与表型耐药性之间并不完全一致。 ²⁸¹ 如果正在使用贝达喹啉，则应尽可能进行贝达喹啉表型耐药性检测。然而，在等待贝达喹啉药敏试验结果期间，无需延迟使用 BPaLM 进行治疗。值得注意的是，目前尚无普瑞托马尼耐药性检测方法。

对于合并耐利福平结核病（RR-TB）的 HIV 感染者，贝达喹啉与某些抗逆转录病毒药物（ARV）之间存在多种重要的药物相互作用。具体而言，依非韦伦会降低贝达喹啉的血浆浓度。 ²⁸² 对于合并耐利福平结核病的 HIV 感染者，依非韦伦不应与贝达喹啉 （AI）同时使用。 洛匹那韦/利托那韦在稳态给药时可使贝达喹啉的血浆浓度升高约两倍， ^283,284 但尚未发现其会导致 QT 间期进一步延长或其他不良事件。 ²⁸⁵

鉴于治疗方案的选择、方案内个体药物剂量以及各地药物敏感性的差异，耐利福平结核病（RR-TB）的治疗应由具有耐药结核病治疗经验的专家进行。 ^267,269 如果公共卫生部门无法提供当地专家，临床医生和结核病防治项目可以联系美国疾病控制与预防中心（CDC）（ tbinfo@cdc.gov  ）以及美国疾病控制与预防中心结核病培训、教育和医疗咨询卓越中心之一。

结核病相关免疫重建炎症综合征

结核病免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）是 HIV 合并活动性结核病患者接受抗逆转录病毒治疗（ART）后常见的早期并发症。该病被认为是由恢复中的免疫系统引发针对病灶部位结核分枝杆菌抗原的炎症反应所致。 ^286-288 TB-IRIS 的特征是局部或全身炎症过度。目前已知的 TB-IRIS 有两种类型：矛盾性 TB-IRIS 和隐匿性 TB-IRIS。针对这些综合征，已发表了相应的临床病例定义。 ²⁸⁹

矛盾的结核病-免疫球蛋白 IRIS

矛盾性结核免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）发生于在开始抗逆转录病毒治疗（ART）前已确诊活动性结核病的患者。通常，出现矛盾性 TB-IRIS 的患者在开始 ART 前结核病治疗期间临床症状有所改善，但在 ART 开始后的 1 至 4 周内（有时可能更晚），他们会出现新的或复发的症状，以及结核病临床和影像学特征的恶化或复发。矛盾性 TB-IRIS 的常见且重要的表现包括发热、新发或增大的淋巴结肿大以及新发或加重的肺部浸润。矛盾性 TB-IRIS 导致的死亡并不常见，但危及生命的表现包括脑结核瘤增大、脑膜炎、心包积液增多导致心包填塞、广泛的肺部受累导致呼吸衰竭、淋巴结肿大导致气道阻塞以及脾脏因快速增大而破裂。 ^287,291,292 在播散性结核病患者中，肝结核免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）很常见，表现为恶心呕吐、肝脏肿大伴触痛、胆汁淤积性肝功能紊乱，偶见黄疸。 ^288,293 肝活检常显示肉芽肿性肝炎。 ²⁹⁴ 肝结核免疫重建炎症综合征可能难以与药物性肝损伤鉴别。

在接受结核病治疗期间开始抗逆转录病毒疗法（ART）的患者中，矛盾性结核病免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）较为常见。一项包含 40 项研究的荟萃分析报告显示，在开始 ART 的 HIV 相关结核病成人患者中，TB-IRIS 的合并发生率为 18%，其中 2%的病例死亡归因于 TB-IRIS。 ²⁹⁵ 矛盾性 TB-IRIS 的症状通常在开始 ART 后 1 至 4 周内出现。 ^296-301 该综合征平均持续 2 至 3 个月， ^300,302 但在某些情况下，症状可能持续数月，少数情况下，局部表现可能在发病一年后持续存在或复发。 ^289,302,303 在这些持续性 TB-IRIS 病例中，表现通常包括化脓性淋巴结炎和脓肿形成。

导致矛盾性结核病免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）的最常见危险因素包括：抗逆转录病毒治疗（ART）开始时 CD4 计数低，尤其是 CD4 计数低于 3-100 个细胞/mm³；ART 前 HIV 病毒载量高；播散性或肺外结核；以及结核病治疗开始与 ART 启动间隔时间短，尤其是在结核病治疗开始后的 1-2 个月内启动 ART。尽管早期 ART 会增加 TB-IRIS 的风险，但如前所述，对于 CD4 计数低于 3-50 个细胞/mm³的患者，应在结核病确诊后 2 周内启动 ART；对于 CD4 计数较高的患者，应在结核病确诊后 2-8 周内启动 ART，以降低 HIV 进展和死亡的风险（参见上文 “关于启动 ART 的特殊注意事项 ”）。

矛盾性结核病免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）的诊断可能具有挑战性，目前尚无确诊试验。因此，诊断主要依赖于特征性的临床表现：抗逆转录病毒治疗（ART）前结核病症状经治疗后改善；ART 开始后不久病情恶化并出现结核病炎症特征；或 ART 治疗有效（CD4 细胞计数升高和/或 HIV 病毒载量降低）。此外，矛盾性 TB-IRIS 的诊断还需要进行相关检查，以排除其他导致病情恶化的原因，特别是其他机会性感染、未被发现的结核病耐药性或其他治疗失败的原因（参见上文 “疑似治疗失败的处理 ”）。

预防矛盾性结核病免疫重建炎症综合征

预防性使用泼尼松治疗可能预防或减轻结核病免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）的后果。一项随机、双盲、安慰剂对照试验，比较了泼尼松（40 mg/天，持续 2 周；然后 20 mg/天，持续 2 周）与安慰剂在 240 名初治成人（在开始抗逆转录病毒治疗时发生免疫重建炎症综合征风险较高）中的疗效，结果表明，预防性泼尼松治疗可有效降低矛盾性 TB-IRIS 的风险。 ¹⁹⁷ 安慰剂组的 TB-IRIS 发生率为 47%，泼尼松组为 33%（相对风险比[RR] = 0.70；95%置信区间[CI]：0.51–0.96）。未观察到恶性肿瘤、严重感染或其他并发症的额外风险。根据这些研究结果，对于本研究中定义的高危患者（即在结核病治疗开始后 30 天内开始抗逆转录病毒治疗且 CD4 计数 ≤100/mm ³ ），如果结核病治疗反应良好，且没有利福平耐药性、卡波西肉瘤或活动性乙型肝炎 ( BI)，则应提供预防性泼尼松治疗。

管理矛盾性结核病-免疫重建炎症综合征

大多数矛盾性结核免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）病例具有自限性。许多患者需要对症治疗（例如镇痛药、止吐药），如果症状明显，则应进行抗炎治疗。临床医生可使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）缓解轻度 TB-IRIS 患者的症状 （CIII）。 对增大的浆液性积液、较大的结核性脓肿或化脓性淋巴结炎进行针吸也可缓解症状 （CIII）。 由于脓肿和积液常复发，可能需要反复穿刺。

对于中度至重度矛盾性结核免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）患者，建议使用泼尼松治疗 （AI）。 一项针对中度至重度矛盾性 TB-IRIS 患者的随机、安慰剂对照试验显示，泼尼松治疗（1.5 mg/kg/天，持续 2 周；随后 0.75 mg/kg/天，持续 2 周）可减少住院天数和门诊治疗次数的复合终点。 ³⁰⁸ 然而，在该研究中，部分受试者接受 4 周泼尼松治疗后疗效不佳。如果临床评估表明，随着糖皮质激素逐渐减量，体征和症状未见改善或反而加重，则建议在 2 至 3 个月内更缓慢地逐渐减少糖皮质激素用量 （BIII）。³⁰⁸ 接受泼尼松治疗的患者症状和影像学改善更为迅速。虽然未显示死亡率降低，但本研究排除了危及生命的病例（例如，伴有神经系统受累的病例）。 ^111,292,308 利福平可增加泼尼松龙（泼尼松的活性代谢物）的清除率， ³⁰⁹ 但利福布汀预计不会产生这种作用；因此，接受利福平或含利福布汀方案治疗的患者应调整泼尼松的剂量（参见“结核病治疗 ”表中的“结核病相关免疫重建炎症综合征的治疗 ”部分）。卡波西肉瘤患者应避免使用皮质类固醇，因为可能发生危及生命的病情加重。已有病例报告显示，对类固醇治疗无效且持续存在免疫重建炎症综合征或出现矛盾反应的患者，对肿瘤坏死因子阻滞剂、白细胞介素-1 抑制剂、JAK 抑制剂或沙利度胺治疗有效。 ^310-317

揭开结核病免疫球蛋白综合征的面纱

在开始抗逆转录病毒治疗（ART）时，如果结核病未被识别（因为结核病要么有症状，要么尚未确诊），则可能发生结核病免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）。这些患者在 ART 治疗的最初几周内可能出现病情进展迅速且炎症反应明显的结核病表现。 ²⁸⁹ 常见的表现是肺结核，症状迅速出现，临床特征类似于细菌性肺炎，包括高热、呼吸窘迫、脓毒症综合征以及胸部 X 线片显示肺实变。 ^{289,308,318-320} 也可能出现局灶性炎症表现，例如脓肿和淋巴结炎。 ³²¹ 对于 TB-IRIS，应采用标准的结核病治疗方案；如果病情危及生命，建议辅助使用糖皮质激素治疗，但糖皮质激素在此类情况下的疗效尚未在临床试验中进行研究 （BIII）。

预防结核病复发

在同一医疗机构接受相同结核病治疗方案的患者中，HIV 感染者的结核病复发风险似乎高于非 HIV 感染者。 ^322,323 在结核病流行地区，结核病复发风险增加的主要原因似乎是感染新的结核分枝杆菌菌株的风险较高，并随后迅速发展为结核病。 ^324,325 在结核病低发地区（例如美国），即使在 HIV 感染者中，由再次感染引起的结核病复发也并不常见。 ³²⁶

一些干预措施可能降低 HIV 感染者结核病复发的风险：延长结核病治疗疗程、在强化期和巩固期每日服药、治疗后使用异烟肼以及使用抗逆转录病毒疗法（ART）。然而，在结核病低负担地区，这些干预措施均未在随机对照试验中得到充分评估。在结核病高负担地区，治疗后使用异烟肼（在完成标准多药联合疗法后每日服用异烟肼 6-9 个月）已被证明有效，因为这些地区再次暴露的风险较高， ^327,328 这表明该干预措施可以降低再次感染的风险。由于缺乏证据表明治疗后使用异烟肼可以降低再次感染的风险 ，因此不建议美国或其他结核病低负担地区的患者使用 （AIII）。 鉴于抗逆转录病毒疗法（ART）可以降低首次罹患结核病的风险，因此 ART 也可能降低结核病再次感染的风险。

怀孕期间的特殊注意事项

妊娠期间，如果既往结核病筛查结果为阴性，或存在反复或持续接触活动性结核病患者的风险较高，则应进行结核病检测 （AIII）。 调整年龄后，孕妇和产后妇女的结核病发病率高于其他 HIV 感染者， ³²⁹ 这可能与妊娠相关的免疫变化有关。 ^330-334 多项研究已检验了 IGRA 检测在孕妇潜伏性结核感染诊断中的性能。无论是否感染 HIV，该检测在孕妇中似乎都表现良好。 ^335,336 然而，在高负担国家开展的纵向研究表明，与产后相比，妊娠晚期（尤其是在分娩时）的检测性能可能会受到影响。 ^337-343

一项在结核病高流行地区（TB APPRISE）针对 HIV 感染女性开展的异烟肼预防性治疗（IPT）临床试验发现，与产后开始服用异烟肼相比，妊娠期间服用异烟肼的女性不良妊娠结局发生率更高。 ³⁴⁴ 然而，值得注意的是，这些女性均非结核病密切接触者，且试验中的大多数女性 IGRA 检测结果为阴性，并正在接受以依非韦伦为基础的抗逆转录病毒治疗（ART）。两项在南非开展的针对 HIV 感染孕妇的小型观察性研究并未发现异烟肼会增加不良妊娠结局的风险。 ^345,346 同样，一项在博茨瓦纳开展的针对 HIV 感染者为期 36 个月的异烟肼试验中，参与者怀孕的研究也未报告不良妊娠结局发生率增加。 ³⁴⁷ 随后一项关于不良妊娠结局与异烟肼之间关联的系统评价发现，二者之间的关联并不一致。 ³⁴⁸ 在参与 BRIEF-TB 研究的女性中，那些在服用异烟肼预防结核病期间怀孕的女性，在妊娠早期接受异烟肼预防治疗与胎儿死亡风险增加相关，但当调整了包括抗逆转录病毒疗法使用在内的与妊娠结局相关的协变量后，这种关联有所减弱。 ³⁴⁹

对未接受抗逆转录病毒疗法（ART）的 HIV 感染者的研究表明，潜伏性结核感染（LTBI）进展为活动性结核病的风险较高（每年 10%），且患有活动性结核病的 HIV 感染孕妇的母婴死亡风险也较高。 ^350,351 虽然接受 ART 治疗的 HIV 感染者从 LTBI 进展为活动性结核病的风险显著降低，但这些 HIV 感染者的风险似乎高于未感染 HIV 的孕妇和产后妇女。 ^337,352 HIV 感染孕妇应接受 ART 治疗，以保障自身健康并预防围产期传播 （AI）。 在美国，建议 HIV 感染孕妇及其密切家庭接触者（包括活动性结核病患者）接受异烟肼预防性治疗 （AI）。 对于接受有效 ART 治疗且近期无结核菌素皮肤试验（TST）或γ-干扰素释放试验（IGRA）阳性转化，且无传染性结核病密切家庭接触者的患者，LTBI 治疗可推迟至分娩后进行 （BIII）。 妊娠期和产后 2 至 3 个月内，异烟肼相关肝毒性的风险可能增加。 ³⁴⁴ 因此，如果处方异烟肼，则需要频繁监测。 ³⁴ 服用异烟肼的孕妇应每日补充吡哆醇 （AII） ，因为她们有发生异烟肼相关性周围神经病变的风险。 ^151,353 关于 HIV 感染孕妇潜伏性结核感染（LTBI）治疗中异烟肼的替代疗法，目前数据有限。在 2001 年的 IMPAACT 研究中，HIV 感染孕妇和非感染孕妇均接受了 3-羟孕酮（3HP）治疗，未观察到严重不良妊娠结局。药物暴露量与非妊娠人群相似，表明该方案在妊娠期间无需调整剂量。 ³⁵⁴ 尽管这些数据令人鼓舞，而且利福平通常被认为在妊娠期间是安全的，但关于利福喷汀的使用数据仍然非常有限，目前不建议在妊娠期间使用利福喷汀 （BIII）。^355-357 目前正在进行的 DOLPHIN Moms 试验 (NCT05122026) 正在研究 3HP 和 1HP 在接受基于多替拉韦的方案治疗且病毒得到抑制的 HIV 孕妇中的药代动力学和安全性。

妊娠期间，结核病的诊断评估与其他 HIV 感染成人相同。需要注意的是，标准症状筛查对孕妇的敏感性低于非孕妇人群，并且一些结核病症状可能被常见的妊娠症状（例如食欲不振）所掩盖。 ^358-360 除了标准的痰液检查外，建议进行胸部 X 光检查并辅以腹部防护，这样可以最大限度地减少胎儿的辐射暴露。 ³⁶¹ 患有肺结核或肺外结核（不局限于淋巴结）的孕妇，尤其是结核病治疗延迟至妊娠晚期时，可能会增加妊娠并发症的风险，包括早产、低出生体重和胎儿生长受限。 ^{34,330,333,335,336,339,344,351,362-366} 已有先天性结核感染的报道，尽管这种情况相对少见；有母亲不孕史以及胎盘或子宫内膜活检中发现抗酸杆菌的病例可能与这种罕见的诊断有关。 ^367-372 虽然罕见，但先天性结核病在结核病/艾滋病毒合并感染母亲所生的儿童中可能更为常见，尤其是当这些儿童同时患有围产期感染的艾滋病毒时。 ^373,374

不应因怀孕而停止结核病治疗 （AIII）。 妊娠期结核病的治疗应与其他 HIV 感染者相同，但需注意以下事项 （AIII）：

• 虽然异烟肼对动物和人类均无致畸性，但异烟肼引起的肝毒性在妊娠期和产后可能更常见。建议在妊娠期和产后每月监测肝转氨酶水平 （BIII）。
• 利福平对人类无致畸作用。
• 乙胺丁醇在啮齿动物和兔子的致畸剂量远高于人类用剂量。尚未观察到乙胺丁醇对人类的致畸作用。有报道称，服用乙胺丁醇的成年人会出现眼部毒性，但尚未发现子宫内暴露于乙胺丁醇的婴儿出现视力变化。
• 吡嗪酰胺在动物中不具有致畸性。世界卫生组织和国际抗结核病和肺病联盟已建议在孕妇中常规使用吡嗪酰胺。 ^272,376 美国已推荐在妊娠期间使用吡嗪酰胺，但关于其在妊娠期间安全性的数据有限，美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的指南建议临床医生根据患者个体情况权衡利弊后再决定是否使用该药。 ^151,377 如果初始治疗方案中未包含吡嗪酰胺，则对于药物敏感性结核病 (AII)，异烟肼、利福平和乙胺丁醇的最低疗程应为 9 个月。 是否在妊娠期间的治疗方案中加入吡嗪酰胺，应由产科医生、结核病专家和患者共同商议，并考虑孕周和结核菌株的可能药敏模式后决定。

目前，大多数二线抗结核药物在妊娠期应用经验有限。 ^378-381 妊娠期耐多药结核病的治疗应咨询专科医生。一项小型前瞻性研究纳入接受含贝达喹啉或德拉马尼（包括利奈唑胺、氯法齐明、阿米卡星、卷曲霉素和卡那霉素）的二线耐多药/利福平抗结核方案治疗的孕妇，结果显示98%的孕妇治疗成功，且至少81%的继续妊娠最终分娩，其中68%的新生儿出生体重正常。 ³⁷⁸ 选择妊娠期使用的二线抗结核药物时，应考虑以下因素：

• 贝达喹啉： 关于妊娠期使用贝达喹啉的数据有限，但一项针对 108 名南非孕妇的研究发现，与未接触贝达喹啉的婴儿相比， 子宫内接触贝达喹啉的婴儿出生体重低于 2500 克的发生率更高（45% vs. 26%； P = 0.034）。 ³⁸² 然而，两组婴儿的中位出生体重差异无统计学意义（2690 克 vs. 2900 克 [ P = 0.18]），且 1 年后，大多数接触过贝达喹啉的婴儿体重增加，健康状况良好。母乳中贝达喹啉的浓度可能与母体血浆中的浓度相当或更高，这可能对婴儿产生影响。 ^383,384
• 环丝氨酸： 目前尚无动物研究或报告显示人类在怀孕期间使用环丝氨酸的数据。
• 乙硫异烟胺与大鼠高剂量暴露后多种畸形风险增加有关，但在小鼠或兔子中未观察到此现象。 ^385-387 病例报告记录了人类中枢神经系统缺陷和甲状腺功能减退的病例，但总体而言，在人类妊娠期间使用该药的经验有限。 ³⁸⁸ 乙硫异烟胺可能存在于母乳中，这可能导致婴儿出现甲状腺问题。因此，除非根据药敏试验结果 （CIII）需要使用，否则应避免使用乙硫异烟胺。
• 氟喹诺酮类药物： 由于在子宫内暴露于氟喹诺酮类药物的幼年动物中观察到关节病，因此通常不建议在妊娠期或 18 岁以下儿童中使用喹诺酮类药物 （CIII）。 然而，评估孕妇使用氟喹诺酮类药物的研究并未发现出生缺陷或先天性肌肉骨骼异常风险增加。 ^389-393 此外，在南非一项较大规模的耐多药结核病妊娠期治疗病例系列研究中，氟喹诺酮类药物的使用总体上取得了良好的疗效。 ³⁸² 因此，如果根据药敏试验结果需要，氟喹诺酮类药物可用于妊娠期耐药结核病的治疗 （BII）。³⁹⁴
• 利奈唑胺： 动物研究表明，妊娠期使用利奈唑胺会导致胎儿体重下降和肋软骨融合增加。 ³⁹⁵ 人类妊娠期利奈唑胺的研究较少，但在一些结核病高负担国家，利奈唑胺已被用于治疗耐药结核病。 ^378,382 在这些病例研究中，建议监测全血细胞计数以发现贫血和血小板减少症，并建议补充铁剂。 ^384,396
• 德拉马尼： 动物生殖毒性研究表明德拉马尼是安全的。它已用于治疗耐药结核病的小规模孕妇群体，并取得了良好的疗效。 ^378,397
• 普瑞托马尼 ：动物研究表明，普瑞托马尼对胚胎发育无直接或间接的有害影响。然而，动物模型研究发现普瑞托马尼与生殖毒性相关，具体表现为雄性大鼠生育力下降。 ³⁹⁸ 普瑞托马尼在人类妊娠中的应用非常有限。因此，在获得更多数据之前，孕妇应避免使用普瑞托马尼 (AIII) 。
• 对氨基水杨酸在大鼠和兔中不具有致畸性。 ³⁷⁷ 一项研究报告称，在妊娠早期接触过对氨基水杨酸的妇女所生的 143 名婴儿中，肢体和耳朵畸形的发生率可能有所增加。 ³⁹⁹ 其他人体研究未发现特定的缺陷模式，也未发现缺陷发生率的增加，表明该药物可在必要时谨慎使用 （CIII）。
• 氨基糖苷类/多肽类： 链霉素的使用与胎儿宫内暴露于该药物的婴儿中 10%发生前庭耳蜗神经毒性相关；应尽可能避免孕期使用链霉素 （AIII）。 约 2%的胎儿宫内长期暴露于卡那霉素治疗的儿童出现听力损失；与链霉素一样，通常应尽可能避免使用该药物 （AIII）。 理论上，胎儿宫内暴露于阿米卡星和卷曲霉素存在耳毒性风险，但尚未有相关证据。卷曲霉素已不再推荐使用，但当需要使用氨基糖苷类药物治疗耐多药结核病时，阿米卡星可作为替代药物 （CIII）。

参考