乙型肝炎前世今生

乙型肝炎前世今生

乙型肝炎

摘要
1.介绍
2.流行病学
图1. HBsAg或慢性乙型肝炎病毒感染的全球流行率
3.病毒学
图2. HBV的生命周期和抗病毒治疗的潜在作用位点,已批准和处于临床开发中
4.病理生理学
5.预防
6.诊断
图3. 急性(A)和慢性(B) HBV感染期间的血清学特征
7.慢性HBV感染的自然史
图4. 慢性乙型肝炎病毒感染的阶段
8.管理
8.1急性HBV感染
8.2慢性HBV感染
图5. 与肝硬化和HBeAg状态相关的慢性HBV感染患者的监测和治疗决策
9治疗
9.1治疗目标
9.2治疗适应症
9.3目前的治疗方法
表. HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者接受批准的乙型肝炎治疗的疗效
9.4聚乙二醇化干扰素α
9.5核苷类似物
9.6与响应相关的因素
9.7 HBV再激活和HIV艾滋病毒混合感染
9.8发展中的新疗法
10.未来方向
11.搜索策略和选择标准

摘要

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个重大的公共卫生问题,2019年全球估计有2.96亿人慢性感染,82万人死亡。HBV感染的诊断需要对HBsAg进行血清学检测,对于急性感染,还需要对IgM乙型肝炎核心抗体(IgM抗-HBc,在窗口期未检测到HBsAg和抗-HBs)进行额外检测。评估HBV复制状态以指导治疗决策包括检测HBV DNA,而评估肝病活动性和分期主要基于转氨酶、血小板计数和弹性成像。普及婴儿免疫接种,包括出生剂量疫苗接种,是预防慢性HBV感染的最有效手段。两种免疫原性提高的疫苗最近在美国和欧盟被批准用于成人,其可用性有望扩大。目前的疗法,聚乙二醇干扰素和核苷(酸)类似物可以预防肝硬化和肝细胞癌的发展,但不能根除病毒,很少清除HBsAg。建议对肝硬化或HBV DNA水平高以及活动性或晚期肝病患者进行治疗。旨在实现功能性治愈(即清除HBsAg)的新抗病毒和免疫调节疗法正在临床开发中。提高疫苗接种覆盖率、增加筛查、诊断和护理联系、开发治愈疗法以及消除污名对于实现世卫组织到2030年消除HBV感染的目标非常重要。

1.介绍

乙型肝炎病毒(HBV)感染可以通过接种疫苗来预防,慢性乙型肝炎(CHB)感染的后遗症——肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)——可以通过抗病毒治疗来预防。2016年,世卫组织制定了到2030年将病毒性肝炎发病率降低90%,相关死亡率降低65%的目标。2019年,世卫组织估计有150万新的慢性乙型肝炎病例和82万例与HBV相关的死亡病例,使许多用于衡量消除病毒性肝炎成功与否的指标面临风险。该研讨会提供了流行病学、自然史和HBV治疗的最新进展,并讨论了实现世卫组织消除病毒性肝炎目标的策略。

2.流行病学

2019年,全球有2.96亿人乙肝表面抗原(HBsAg)阳性,全球CHB感染患病率约为3.5%。HBsAg或CHB感染的流行在世界不同地区有很大不同(图1)。在所有国家,急性HBV感染和慢性感染的发病率都有所下降,特别是在儿童和年轻人中,这主要是由于普及了婴儿疫苗接种。然而,即使在高收入国家,如美国,也仍然发生疫情,在美国,阿片类药物使用的流行加上成人中的低疫苗接种率与急性HBV感染的发病率增加有关。此外,低流行国家的CHB感染率可能不会因为来自中流行或高流行国家的新移民而下降。慢性乙型肝炎感染者的老龄化,伴随着并发症患病率的增加,增加了肝脏和非肝脏并发症的风险。

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图1. HBsAg或慢性乙型肝炎病毒感染的全球流行率

转载自GBD 2019乙肝协作者。乙型肝炎表面抗原。

HBV是通过非免疫个体经皮或粘膜接触传染性生物材料如血液、精液和唾液而传播的。HBV在环境中存活7天或更长时间,比艾滋病毒更具传染性。可以在母乳中检测到HBV,但没有HBsAg阳性的母亲将病毒传播给母乳喂养的婴儿的报告。最常见的传播方式包括性接触、围产期或从HBsAg阳性的母亲向新生儿的垂直传播、通过不明显的肠胃外接触(可能是通过开放性伤口和溃疡)进行的家庭内水平传播(尤其是在儿童中)以及通过注射毒品者中被污染的注射器或针头进行的传播。从急性感染发展为慢性感染的风险与感染年龄成反比,当感染发生在新生儿中时,约为90%,在儿童中为20%,在具有免疫能力的成人中不到5%。HBV感染的高危人群是在中度或高度流行地区出生的人、注射毒品者、男男性行为者、艾滋病毒感染者以及HBsAg阳性者的性伴侣、共用针头接触者和家庭接触者。

感染HBV病毒的人可能会同时感染具有相同传播方式的其他病毒。丁型肝炎病毒(HDV)是一种有缺陷的病毒,只能感染HBsAg阳性的人,估计影响全球5%的CHB患者。丙型肝炎病毒(HCV)的合并感染可能出现在1–15%的患者中1-2%的慢性乙型肝炎患者携带艾滋病毒。

3.病毒学

HBV是一种属于嗜肝DNA病毒科的DNA病毒。HBV通过受体牛磺胆酸钠共转运多肽(图2)。病毒体中松弛的环状DNA被转化成共价闭合的环状DNA (cccDNA),后者被转录成前基因组RNA(逆转录成HBV DNA的模板)和翻译成HBV蛋白的mrna。cccDNA在肝脏中的持续存在是难以根除HBV和免疫抑制时康复人群中HBV复制重新激活的主要原因。HBV DNA可以整合到宿主基因组中,可以是HBsAg的来源,也是肝癌发生的促成因素。

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图2. HBV的生命周期和抗病毒治疗的潜在作用位点,已批准和处于临床开发中

(1) HBV通过与NTCP受体的结合进入肝细胞。(2)脱壳后,病毒衣壳中的rcDNA进入肝细胞核,在此完成第二链HBV DNA,形成cccDNA。(3,4) cccDNA作为pgRNA和mRNAs转录的模板;这一步骤由HBx蛋白调节。(5)HBV mrna被翻译成病毒蛋白(核心、聚合酶、X、e[由前核心或核心加工而来]和S[大、中、小])。(6) pgRNA、核心蛋白和聚合酶蛋白被包装到衣壳中,在衣壳中(7) pgRNA被逆转录成HBV DNA。(8)具有rcDNA的衣壳可以被表面蛋白包裹,用于作为病毒体分泌,或者(9)再循环回到细胞核以补充cccDNA库。(10) HBV还分泌过量的亚病毒颗粒,这些颗粒含有HBs蛋白,但不含HBV DNA。(11)少数pgRNA被逆转录成dslDNA,DSL DNA可以整合到宿主DNA中。整合的HBV DNA没有复制能力,但可以翻译成S蛋白并分泌为SVP。HBV生命周期中抗病毒治疗的作用位点:进入抑制剂(1),转录调节(3),衣壳装配调节剂(6,可能还有2和9),翻译抑制剂(5),逆转录核苷类似物(7),分泌抑制剂(8,10)。双链线性DNA。HBc =乙型肝炎核心。HBs =乙肝表面。乙型肝炎病毒表面抗原。HBx =乙肝x . HBV =乙肝病毒。NTCP =牛磺胆酸钠共转运多肽。pgRNA =前基因组RNA。共价闭合环状DNA。聚合酶。rcDNA =松弛的环状DNA。

至少有十种HBV基因型(A-J)。HBV基因型的流行在地理上有所不同,基因型A主要在北欧、北美、印度和非洲发现;东亚的基因型B和C;南欧、中东、印度和非洲的基因型D;西非的E基因型;以及中南美洲的F和H基因型。其他基因型的数据很少。近年来不断增加的移民影响了HBV基因型的分布—例如,基因型B和C在亚洲最常见,现在在美国占主导地位,因为70%以上HBsAg阳性的美国人来自亚洲国家。HBV基因型的临床意义仍不清楚,尽管在亚洲的研究表明基因型C比基因型B与更高的HCC风险相关,许多研究发现,基因型A与聚乙二醇化干扰素α治疗后HBsAg清除率较高相关。

分别阻断和减少HBeAg产生的前核心和核心启动子变异体,在HBeAg阴性患者中更常见。这些变异对特定的HBV基因型有偏好,解释了区域差异,核心启动子变异已被证明与HCC风险增加有关。

4.病理生理学

HBV被认为是非细胞病变的,肝损伤主要是免疫介导的。尽管在急性HBV感染恢复后检测到了强有力的T细胞反应,但慢性乙型肝炎患者对HBV的先天和适应性免疫反应受损。慢性乙型肝炎患者HBV特异性T细胞反应受损主要是由于免疫衰竭而不是T细胞缺失,因为在自发或治疗相关HBeAg或HBsAg清除的患者中观察到T细胞反应的恢复。B细胞免疫反应在急性感染的恢复中是重要的,并且在恢复几十年后可以检测到高水平的乙型肝炎表面抗体。接受B细胞去除疗法的慢性乙型肝炎患者HBV再激活的高风险表明,B细胞在控制慢性感染中也起着重要作用。

5.预防

接种疫苗是预防HBV感染的最有效方法。重组HBV疫苗安全、高效,可作为单一疫苗或与婴儿免疫计划中使用的其他抗原的联合疫苗,或与甲型肝炎病毒疫苗一起用于所有年龄组。年龄和免疫活性是影响疫苗免疫反应的关键因素。在第一系列三剂(或四剂,对许多婴儿而言)后,超过95%的婴儿、儿童和年轻人出现保护性抗-HBs水平(≥10 mIU/mL),但只有60-75%的60岁以上的人出现。降低疫苗接种效力的因素包括肥胖、吸烟、遗传因素和共病,如慢性肾衰竭、慢性肝病和糖尿病。

鉴于婴儿时期感染HBV后慢性化的高风险,普及婴儿免疫接种(包括出生剂量)是预防慢性HBV感染的最有效手段。截至2020年,全球98%的国家已经普及婴儿HBV疫苗接种,三到四剂系列的覆盖率为83%。但是出生剂量的及时覆盖率仍然低于50%。5岁以下儿童的HBV患病率从2000年前的4 7%下降到2016年后的不到1%。

由于许多成年人仍然易感,需要在高危人群(有高风险性行为的人[多个性伴侣,男男性行为者]和注射毒品者)中接种成人疫苗,以减少HBV感染。2022年,美国成人HBV疫苗接种的建议扩大到包括所有60岁以下的人和60岁以上寻求保护的人。安全性行为、血液安全战略的全球实施以及减少不安全注射对预防传播也很重要。

尽管抗-HBs随时间推移而降低,但由于免疫记忆,接种疫苗后保护作用似乎可持续30年或更长时间。因此,不建议在健康的、完全接种疫苗的儿童或具有免疫能力的成人中使用加强剂量,而仅适用于年度检测显示抗-HBs水平低于10 mIU/mL的透析患者。

通常不建议在接种疫苗前检测HBV标志物,这也不应该成为接种疫苗的障碍。在高危人群和生活在流行地区的人群中进行接种前检测可以识别感染者,以便他们可以接受适当的护理。只有在应答概率降低或暴露风险高的人群(如透析患者、HBsAg阳性母亲的婴儿和HBsAg阳性人群的性伴侣)中,才建议在完成系列疫苗接种后1-2个月进行接种后抗-HBs检测。无应答者可以接受第二个疗程的常规或双倍剂量的相同疫苗,或本研讨会稍后描述的新疫苗之一。

两种新的重组疫苗可提高60岁以上人群或免疫受损人群的应答率,最近已在美国和欧盟获得成人使用许可,预计其可用性将扩展到负担更重的其他国家。HepB-CpG (Heplisav-B)含有一种有效的佐剂,分两种剂量给药,在需要快速实现免疫保护时可能是最合适的。PreHevbrio(美国马萨诸塞州VBI疫苗公司)含有所有三种表面抗原(大、中和小),分三次给药。这些新疫苗尚未被批准用于儿童,对孕妇和透析患者的安全性和有效性尚未确定。

乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)通常与第一剂疫苗联合使用,可用于接触来自HBsAg阳性人群的生物材料的非免疫人群、HBsAg阳性母亲的新生儿或因HBV相关肝病接受肝移植的患者。

出生时的被动-主动免疫在预防母婴传播方面的总体效率约为95% (MTCT)。这包括对所有孕妇进行HBsAg筛查,并在出生后12小时内接种一剂HBIG和HBV疫苗,然后从第一个月开始进行三剂疫苗接种。

建议通过在9至15个月之间检测婴儿的抗-HBs来确认免疫。MTCT可能因HBIG或出生剂量疫苗接种延迟或失败、未能完成系列疫苗接种或来自高病毒血症母亲的传播而发生。在妊娠晚期对这些母亲进行抗病毒治疗可以进一步降低MTCT的风险。因此,目前的建议是对所有孕妇进行HBsAg筛查,并检测HBsAg阳性孕妇的HBV DNA水平。对于HBV DNA浓度超过200 000 IU/mL的人群,建议从怀孕第24-32周开始使用替诺福韦酯富马酸盐(TDF)。分娩后可以立即停止治疗或继续治疗12周,并在随后的6个月内每1-3个月监测一次血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)。TDF已经确立了怀孕期间的安全性,即使是在头三个月期间给药也是如此,并且如果有指征,可以在哺乳母亲中继续给药。实施上述措施可以完全消除HBV的MTCT,但在一些国家可能具有挑战性,这些国家相当大比例的分娩发生在家中,获得诊断检测特别是HBV DNA检测的机会很少,HBIG是不可获得的或负担不起的。没有证据表明HBV病毒可以通过母乳传播,如果采取了所述的预防措施,不应阻止母乳喂养。

6.诊断

HBV的潜伏期为1-6个月。急性感染的临床表现各不相同,从无症状的(大约70%)到表现出非特异性症状的症状性肝炎,例如疲劳、厌食、恶心、右上腹部不适和黄疸(大约30%);和暴发性肝炎(脑病和凝血病)。HBsAg和IgM抗-HBc血清学检测在诊断急性HBV感染中是必不可少的,因为临床症状和肝酶升高不能将乙型肝炎与其他类型的急性肝炎区分开来。在早期阶段,患者具有阳性HBsAg、IgM抗-HBc和HBeAg,以及高HBV DNA水平。在恢复期间,HBsAg变得检测不到,患者血清转化为抗-HBs,但可能有1-6个月的时间既没有检测到HBsAg也没有检测到抗-HBs,诊断依赖于IgM抗-HBc。康复后,患者保持抗-HBs和IgG抗-HBc阳性,HBV DNA在循环中检测不到,但可在肝脏中持续存在(图3A)。

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3. 急性(A)和慢性(B) HBV感染期间的血清学特征

在急性感染期间,在HBsAg丢失和抗-HBs出现之间可能有1-6个月的时间,此时诊断必须依靠IgM抗-HBc。慢性感染被定义为HBsAg持续超过6个月。抗HBc =乙型肝炎核心抗体。抗HBe =乙型肝炎e抗体。ALT =丙氨酸转氨酶。乙肝e抗原。乙型肝炎病毒表面抗原。HBV =乙型肝炎病毒。

慢性HBV感染的定义是持续检测HBsAg超过6个月,同时IgG抗HBc阳性。在早期阶段,检测到HBeAg和高HBV DNA水平,尽管在后期阶段出现抗-HBe和可变HBV DNA水平(图3B)。

据报道,在不到10%的HBsAg阳性患者中伴随检测到抗-HBs,他们应该像其他HBsAg阳性患者一样接受治疗。有人分离出IgG抗HBc大多数人患有慢性HBV感染,并伴有自发性HBsAg丢失(隐匿性HBV ),或急性HBV感染痊愈,并伴有自发性抗-HBs丢失,特别是在流行地区和高危人群中(如合并感染HIV或HCV的人群)。少数人可能出现假阳性抗-HBc或处于急性HBV感染期,而此时IgM抗-HBc可能为阳性。

血清HBV DNA的定量是评估HBV复制状态的基础,以指导治疗决策和评估反应。它还可以预测肝硬化和HCC的风险。然而,HBV DNA水平变化显著(< 10 IU/mL至> 109 IU/mL ),系列评估在管理和预测中是至关重要的。

历史上,肝活检用于评估肝病,但它已在很大程度上被非侵入性测试所取代,如血液标志物和弹性成像。血小板计数低是肝硬化的早期指标。丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高表明有肝脏炎症,AST:ALT比值大于1是晚期纤维化或肝硬化的标志。在血液标记物中,APRI (AST:血小板比率指数)和FIB-4指数(age、AST、ALT、血小板)被广泛使用。低APRI和低FIB-4在排除肝硬化方面有极好的表现,但高分在诊断肝硬化方面只有中等的表现。弹性成像测量肝硬度,这是一种纤维化指标,可以使用振动控制瞬时弹性成像(VCTE)、超声剪切波或MRI加低频振动来完成。与区分纤维化分期相比,血液标志物和弹性成像在区分晚期纤维化或肝硬化与非纤维化或中度纤维化方面更准确,可能会在ALT升高的患者中产生虚假的高读数,并且不能可靠地评估治疗期间的纤维化消退。根据患者选择,VCTE预测至少中度纤维化(分期≥2)的敏感性为64%至93%,特异性为38%至92%。预测肝硬化(4期)的敏感性增加到70-100%,特异性增加到82-92%。总的来说,弹性成像比基于血液的标志物更准确,并且已经提出了一种两级方法,使用血液测试排除晚期纤维化或肝硬化,然后在没有低分数的剩余患者中进行弹性成像以识别晚期纤维化或肝硬化,以降低具有不确定纤维化阶段的低截断值和高截断值之间分数的患者的百分比。

最近,又出现了三种HBV试验;即HBsAg、HBV RNA和HBcrAg的定量。这些检查对诊断不是必要的,但可能有助于区分慢性乙型肝炎的分期,预测临床结果和治疗反应。HBeAg阳性患者的HBsAg水平较高,一般高于1000 IU/mL,而HBeAg阴性患者的HBsAg水平可能在10 IU/mL至1000 IU/mL之间变化。未治疗患者中HBsAg水平的主要用途是识别HBV DNA浓度低于2000 IU/mL的HBeAg阴性非活动携带者,这些携带者发生HCC和转变为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的可能性较低。HBV RNA和HBcrAg是比HBV DNA或HBsAg浓度(可以从cccDNA和整合的HBV DNA中获得)更可靠的cccDNA转录的血清标记物,尽管对HBV RNA和血清乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)的测试仍在标准化中,还没有商业化。

7.慢性HBV感染的自然史

CHB感染的自然过程是动态的,反映了宿主免疫控制和病毒复制之间的平衡。根据HBsAg和HBeAg状态、HBV DNA和ALT水平,临床过程可分为五个阶段;然而,不是所有的患者都经历所有的阶段,并且一些患者从较晚的阶段回复到较早的阶段(图4)。最近的研究表明,HBsAg、HBcrAg和HBV RNA浓度在这些阶段也不同,但它们在区分这些阶段方面提供了最小的增量值。

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图4. 慢性乙型肝炎病毒感染的阶段

在早期阶段,患者是HBeAg阳性,而在后期阶段,患者是HBeAg阴性,抗-HBe阳性。有些病人最终会变成HBsAg阴性。并非所有患者都经历所有阶段,尽管大多数过渡期从早期进展到晚期,但偶尔一些患者可以恢复到早期。虚线描绘了LLQ或ULN。ALT =丙氨酸转氨酶。抗HBe =乙型肝炎e抗体。抗HBs=乙型肝炎表面抗体。CHB =慢性乙型肝炎,HBeAG =乙型肝炎e抗原。乙型肝炎病毒表面抗原。共价闭合环状DNA。LLQ =定量下限。ULN =正常值上限。

第一阶段,免疫耐受或HBeAg阳性慢性感染,定义为HBeAg阳性,非常高的HBV DNA(通常> 7 log11 IU/mL)和HBsAg水平(> 3 log11 IU/mL)和持续正常的ALT。大多数患者是通过垂直传播在围产期感染的年轻亚洲人。免疫耐受一词是基于正常ALT和高HBV DNA浓度的组合,表明不存在免疫介导的肝损伤。最近的研究表明,尽管免疫耐受患者的HBV特异性免疫反应较弱,但与免疫活性患者并无实质性差异。尽管HBV DNA水平高,免疫耐受患者预后良好,累积10年HCC发病率与非活动携带者相似。一项研究发现,未经治疗的免疫耐受的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的HCC风险高于经治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,但免疫耐受患者的中位年龄为38岁,许多患者符合治疗指征。

在围产期获得性感染的人群中,从免疫耐受到免疫活性或HBeAg阳性的CHB阶段的转变通常发生在20-40岁之间。免疫活性、HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者具有高HBV DNA(5-7 log11 IU/mL)和HBsAg (>3 log11 IU/mL)水平和升高的ALT。这一阶段的患者可以清除HBeAg,血清转换为抗-HBe。估计的年度自发HBeAg血清转换率为2 %- 15 %,男性、亚洲人、年龄小于30岁、通过垂直传播获得感染、ALT正常、缺乏核心启动子或前核心突变的人群的比率较低。高ALT被认为反映了免疫介导的感染肝细胞的清除,尽管不是所有清除HBeAg的患者都有ALT的突然升高。大多数谷丙转氨酶升高无症状,但有些可伴有黄疸,约2-3%伴有肝失代偿(腹水、静脉曲张出血或肝性脑病)。免疫活动期延长,无论有无复发,都会增加肝硬化和HCC的风险。晚期(40岁以后)患者与早期(30岁以前)HBeAg血清转换患者相比,HCC风险高5-2倍。

HBeAg血清转换后,大多数患者进入非活动携带者或HBeAg阴性慢性感染期,此时他们HBeAg阴性,抗-HBe阳性,ALT持续正常,HBV DNA (<2000 IU/mL)和HBsAg (<1000 IU/mL)水平通常较低。大约5%的患者可能恢复到HBeAg阳性期,10-25%的患者可能直接或稍后发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。仍处于非活动期的患者预后良好,尤其是HBeAg清除前肝损伤较轻的患者。疾病进展的风险非常低(肝硬化的年发生率低于0.2%,HCC的年发生率低于0.1%),一项研究表明,HCC发病率、肝脏相关死亡率和全因死亡率与年龄和性别匹配的对照组相似。

HBeAg阴性、免疫活跃期或HBeAg阴性慢性乙型肝炎的特征是缺乏HBeAg,通常存在抗-HBe,HBV DNA(通常> 2000 IU/mL)和ALT(通常升高)水平波动。

一些HBeAg阴性的患者有不确定的特征,可能从一个阶段过渡到另一个阶段,或伴有肝损伤的原因,通常是脂肪变性,特别是那些HBV DNA低和ALT升高的患者。这些患者中的大多数在随访期间转变为非活动期携带者,一些仍处于不确定区,另一些转变为HBeAg阴性CHB。

清除HBsAg的患者进入CHB的最后阶段(已消退或隐匿的HBV感染),HBsAg阴性,IgG抗-HBc阳性,有或没有抗-HBs。HBV DNA通常在血液中检测不到,但存在于肝脏中,并能在免疫抑制时重新激活。HBsAg清除率平均每年为1%,但其发生率不是线性的,在早年很少发生,50岁以后加速。年龄大于50岁、男性、HBeAg阴性和低HBsAg水平是HBsAg自发清除的预测因素。与HBsAg阳性且HBV DNA检测不到的患者相比,HBsAg清除与临床结果改善相关。然而,肝硬化发展后清除了HBsAg的患者或年龄超过50岁的患者仍可发生HCC。

对未经治疗的患者进行的研究估计,约25%的围产期获得性慢性乙型肝炎男性和8%的女性将死于HBV相关的肝硬化或HCC。几个宿主(男性、年龄较大或感染持续时间较长、糖尿病和HCC家族史)、病毒(持续HBeAg阳性;持续高HBV DNA;HBV基因型;或HIV、HCV、HDV合并感染)、肝脏(ALT持续升高并伴有肝脏疾病)、环境因素(吸烟和饮酒)都会增加肝硬化和HCC的风险。据估计,HCC的发病率在非活动性携带者中为0.02/100人-年,在无肝硬化的慢性乙型肝炎患者中为0.3/100人-年,在代偿性肝硬化患者中为2.2/100人-年。患有慢性乙型肝炎并伴有代谢性脂肪肝的患者患HCC癌和非HCC癌的风险增加,且全因死亡率增加。

8.管理

8.1急性HBV感染

大多数(> 95%)患有急性HBV感染的免疫活性成年人可自行恢复,不需要特殊治疗。急性HBV感染的管理重点是支持性护理和预防HBV病毒传播到家庭和性接触者。

迁延性或重型肝炎患者可考虑抗病毒治疗。虽然缺乏有力的数据支持这种益处,但核苷(酸)类似物治疗是安全的,如果需要肝移植,可以降低再次感染的风险。除非有近期暴露史或肝硬化证据,否则很难区分严重急性乙型肝炎和先前未诊断的慢性乙型肝炎的严重恶化,因为在后一种情况下IgM抗-HBc可能呈阳性。如有疑问,应开始核苷(酸)类似物治疗。

8.2慢性HBV感染

对慢性乙型肝炎患者的评估应包括HBV复制的评估(HBeAg状态和HBV DNA水平);肝病的活动性(ALT)和分期;筛查艾滋病毒、丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒混合感染;和甲型肝炎免疫的评估。慢性乙型肝炎的病程以HBV复制和肝脏炎症活动的波动为特征;因此,即使是HBV复制水平低、ALT正常且无肝硬化的患者也需要长期监测(图5)。

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图5. 与肝硬化和HBeAg状态相关的慢性HBV感染患者的监测和治疗决策

(A)对于肝硬化患者,大多数指南、无论HBeAg状态和ALT水平如何,如果可以检测到HBV DNA,建议对失代偿性或代偿性肝硬化患者进行治疗。(B)对于没有肝硬化的HBeAg阳性患者,所有指南建议对ALT ≥2 x ULN和HBV DNA >20 000 IU/mL的患者进行治疗;ALT >ULN和HBV DNA ≥2000 IU/mL,至少伴有中度炎症(美他韦活性等级2-3,范围0-3)或纤维化(美他韦纤维化分期≥2,范围0-4),或两者兼而有之;年龄大于30岁,ALT ≤ULN和HBV DNA >20 000 IU/mL或者40年。(C)对于无肝硬化的HBeAg阴性患者,所有指南对ALT ≥2 x ULN,HBV DNA >2000 IU/mL的患者推荐治疗;且HBV DNA ≥2000 IU/mL且至少中度炎症或纤维化,或两者兼而有之,不考虑ALT。对于HBV DNA <2000 IU/mL的患者,只有当ALT持续> ULN或至少有中度炎症或纤维化,或两者兼而有之,且已排除其他肝病原因时,才建议治疗。不符合治疗指征的患者应定期检测ALT、HBV DNA和肝纤维化。监测的频率,尤其是HBV DNA和肝纤维化的检测,可能因资源的可用性而异。NIT可以代替肝组织学来评估肝纤维化的阶段。肝硬化患者和HCC风险增加的患者应每6个月接受一次有或无AFP的超声检查。甲胎蛋白。ALT =丙氨酸转氨酶。HCC =肝细胞癌。HBV =乙型肝炎病毒。乙肝e抗原。乙型肝炎表面抗原。NIT =无创测试。ULN =正常值上限。改编自Terrault和他的同事,经威利许可。

作为慢性乙型肝炎的结果,HBV相关的HCC通常诊断较晚,死亡率高。已经开发了许多模型来预测HCC风险,以指导治疗决策和评估监测需求。未接受治疗的亚洲患者的大多数模型包括年龄、肝硬化和HBV DNA水平,对5-10年的HCC预测具有良好至极好的准确性。对于HCC风险增加的患者,包括肝硬化患者、HCC家族史患者、年龄小于40岁的亚洲男性患者、年龄大于50岁的亚洲女性患者和年龄小于40岁的非洲男性患者,应每6个月进行一次超声检查和可选的甲胎蛋白HCC监测。基于种族的HCC监测建议源于数据显示亚洲和非洲患者HCC发病率较高且发病年龄较早,这可能与感染年龄较早有关,尽管其他因素如HBV基因型或环境致癌物也可能有影响。由于酒精和吸烟与HCC病和伴随的代谢性脂肪肝的风险增加有关,应建议患者限制酒精摄入,避免吸烟,保持健康饮食和定期锻炼。

9治疗

9.1治疗目标

治疗的目标是防止进展为肝硬化、肝衰竭和HCC。使用替代措施评估对治疗的反应:生化(ALT正常化)、病毒学(检测不到HBV DNA)和血清学(HBeAg阳性患者中HBeAg至抗-HBe血清转换,以及HBsAg至抗-HBs血清转换)。持续的病毒学应答已被证明可减少肝脏炎症,降低肝硬化和HCC的风险,甚至逆转已确诊肝硬化的患者的纤维化。

9.2治疗适应症

抗病毒治疗的适应症对儿童和成人相同,包括所有肝硬化和可检测到HBV DNA的患者,无论HBeAg状态或ALT水平、急性肝衰竭或慢性乙型肝炎严重恶化(图5A)。在没有肝硬化的患者中,建议对HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者进行治疗,这是慢性乙型肝炎的第二和第四免疫活性期(图5B图5C)。有HCC家族史的患者患HCC的风险增加,即使HBV DNA或ALT水平低或正常,也可以考虑进行治疗。

不建议对处于免疫耐受(HBeAg阳性慢性感染)阶段的患者进行治疗,除非年龄超过30或40岁(图4)。也不建议对非活动期携带者(HBeAg阴性慢性感染;图4)。然而,对于有明显肝纤维化(2期)的患者可以保证治疗,对于HBsAg超过1000 IU/mL的患者建议密切监测。必须对不符合治疗标准的患者进行监测,以便在HBV复制或肝脏炎症变得活跃时开始治疗(图5)。

9.3目前的治疗方法

目前可用的治疗包括聚乙二醇化干扰素α和核苷类似物(表)聚乙二醇化干扰素α具有适度的抗病毒活性,但可以增强cccDNA的降解和针对HBV的免疫反应。核苷(酸)类似物抑制前基因组RNA逆转录为HBV DNA,但对cccDNA没有直接作用,当停止治疗时,病毒复发几乎是普遍的。目前的治疗在抑制HBV复制,减少肝脏炎症和纤维化以及肝硬化和HCC风险方面是有效的,但HBsAg丢失很少发生,HCC风险仍然存在,尽管比率较低。

表. HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者接受批准的乙型肝炎治疗的疗效
聚乙二醇干扰素α48–52周(治疗后) 恩替卡韦(治疗中) 富马酸替诺福韦酯(治疗中) 替诺福韦阿拉芬酰胺(治疗中)
6个月 3年 1年 7至10年* 1年 十年了 1年 5年
HBeAg阳性
ALT正常化 32–41% 57% 68% 78–79% 68% 78% 72% 76%
HBeAg血清转换 29–32% 35% 21% 38% 21% 27% 10% 27%
HBV DNA检测不到§ 7–14% 25% 67% 80–97% 76% 98% 64% 93%
HBsAg清除率 3–7% 11% 2% 4% 3% 5% 1% 1%
HBeAg阴性
ALT正常化 59% 31% 78% 78–79% 76% 83% 83% 76%
HBV DNA检测不到§ 19% 23–26% 90% 80–97% 93% 100% 94% 93%
HBsAg清除率 4% 8–14% 0 4% 0 3% 0 1%

HBV定义:HBeAG =乙肝e抗原。乙型肝炎病毒表面抗原。来自随机对照试验或这些试验的随访研究的结果。不是直接比较。在长期随访中报告的缓解率是不精确的,因为不是最初队列中的所有患者都得到随访,一些研究报告了HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的综合结果。ALT =丙氨酸转氨酶。HBV =乙型肝炎病毒。

*恩替卡韦7-10年级的反应率主要基于日本的一项研究,包括HBeAg阳性和HBeAg阴性患者;报道了HBeAg清除率,但没有报道HBeAg血清转换率。另一项来自中国的研究提供了HBeAg阳性和HBeAg阴性患者在第10年的病毒学应答率。

†富马酸替诺福韦酯10年缓解率基于3期试验队列的随访,但只有32%完成了10年随访。

‡替诺福韦酯阿拉芬酰胺5年缓解率基于3期试验队列的随访,包括HBeAg阳性和HBeAg阴性患者。

§对于恩替卡韦、替诺福韦富马酸二丙酯和替诺福韦阿拉芬酰胺的研究,HBV DNA检测的检测下限从10 IU/mL到80 IU/mL不等。小于2000 IU/mL的HBV DNA被用作聚乙二醇化干扰素α试验中病毒学应答的定义。

9.4聚乙二醇化干扰素α

在HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者中,聚乙二醇化干扰素α每周一次(聚乙二醇化干扰素α2a皮下注射)180 μ,共48周。虽然只有大约30%的患者在治疗后6个月内达到HBeAg清除率和3 7%的HBsAg清除率,但在长期随访中可能观察到增加的比率()。聚乙二醇化干扰素α与许多副作用有关,包括在最初1-2周内普遍存在的流感样症状、中性粒细胞减少症、血小板减少症和抑郁症,以及不太常见的自身免疫性疾病的恶化或暴露。此外,它还会诱发肝炎发作,严重时会导致肝功能失代偿。妊娠、失代偿性肝硬化、自身免疫性疾病或抑郁症患者禁用聚乙二醇干扰素α,代偿性肝硬化患者应慎用。鉴于其副作用,聚乙二醇化干扰素α比核苷(酸)类似物较少使用,除非是年轻的HBeAg阳性患者,他们不想进行长期或无限期的治疗,特别是如果他们有基因型A感染。

9.5核苷类似物

六种核苷(酸)类似物已经被批准用于口服。恩替卡韦、TDF和替诺福韦阿拉芬酰胺是优选的,因为与早期的核苷类似物拉米夫定、阿德福韦和替比夫定相比,它们具有有效的抗病毒活性和较低的病毒耐药风险。尽管恩替卡韦或替诺福韦酯在有肾功能损害或骨质疏松危险因素的患者中是首选,但TDF或替诺福韦酯在既往暴露于拉米夫定或替比夫定的患者中是首选。一些研究表明,与恩替卡韦相比,TDF在降低HCC发病率方面更有效;然而,这些研究可能是混杂的。在10年治疗后,只有27-38%的HBeAg阳性患者清除了HBeAg,只有3-5%的患者清除了HBsAg()。因此,核苷(酸)类似物通常口服给药多年,并且经常是终身给药,特别是在肝硬化患者中,以防止由于病毒复发引起的严重肝炎发作。

在没有肝硬化的患者中,HBeAg阳性、血清转换为抗-HBe并完成额外12个月巩固治疗的患者可以停用核苷(酸)类似物。大约40%的患者将保持在非活性携带阶段,尽管其他人可能恢复为HBeAg阳性或进展为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。清除了HBsAg的HBeAg阴性患者可以停用核苷(酸)类似物。鉴于HBsAg清除的罕见性和观察结果,尽管核苷(酸)类似物停药后病毒复发是普遍的,但只有40–60%的患者在停药后2年内出现临床复发。亚太肝脏研究协会和欧洲肝脏研究协会指南建议,对于已完成2-3年以上检测不到HBV DNA的治疗并同意密切随访的选定HBeAg阴性患者,可以停用核苷(酸)类似物。矛盾的是,停止核苷(酸)类似物治疗的患者比继续核苷(酸)类似物治疗的患者有更高的HBsAg清除率。在欧洲对HBeAg阴性患者(> 85%白人)进行的两项随机对照试验证实,与继续使用核苷(酸)类似物的患者相比,停止使用核苷(酸)类似物的患者HBsAg清除率更高。但是在加拿大(96%为亚洲人)进行的一项类似设计的试验显示,增加HBsAg清除率没有益处。结果的不同可能是由于种族、HBV基因型或HBV感染持续时间的不同。一项包括来自北美、欧洲和亚洲患者的回顾性研究发现,与停止核苷(酸)类似物治疗的亚洲人相比,非亚洲人的HBsAg清除率高8-3倍。核苷(酸)类似物停药时的低HBsAg水平是HBsAg清除的最强预测因子。一些研究发现,与恩替卡韦相比,TDF停药后复发更早,但总体复发率相似。尽管仔细选择了患者并排除了肝硬化患者,但偶尔仍有严重肝炎发作和失代偿的报道,停用核苷(酸)类似物的决定应该由患者和医生共同做出。

核苷(酸)类似物具有极好的长期安全性。TDF与肾功能损害和骨密度降低的小风险相关。替诺福韦的新剂型替诺福韦阿拉芬酰胺改善了肾脏和骨骼的安全性。肾功能正常的患者每天服用核苷(酸)类似物。如果肌酐清除率低于50毫升/分钟,则恩替卡韦和TDF的给药频率会降低。对于肌酐清除率至少为15 mL/min的患者,替诺福韦酯不需要调整剂量,并且不应用于肌酐清除率低于15 mL/min且未进行血液透析的患者。对于血液透析患者,每次透析后都应服用TAF。病毒耐药性表现为病毒学突破,定义为治疗期间HBV DNA水平增加超过1个对数级,并可伴有ALT增加,甚至肝功能衰竭。在大约1%的拉米夫定未用药患者和高达50%的拉米夫定用药患者中,观察到5年后恩替卡韦耐药。在接受TDF长达10年的患者中没有观察到耐药性或替诺福韦阿拉芬酰胺长达3年。TDF和替诺福韦阿拉芬酰胺对拉米夫定耐药、替比夫定耐药、恩替卡韦耐药和阿德福韦耐药的HBV有效。TDF单一疗法在抑制这些耐药变异方面与TDF和恩替卡韦或恩曲他滨联合用药具有相似的疗效。

9.6与响应相关的因素

高治疗前ALT和低治疗前HBV DNA与HBeAg和HBsAg对聚乙二醇化干扰素α和核苷(酸)类似物的高反应率相关。HBV基因型A与聚乙二醇化干扰素α治疗后HBeAg和HBsAg清除率最高相关,但是HBV基因型不能预测对核苷(酸)类似物的反应。

9.7 HBV再激活和HIV艾滋病毒混合感染

接受免疫抑制或免疫调节治疗的慢性或既往HBV感染患者有HBV再激活的风险,这可能导致潜在的致命性肝炎发作。所有将开始这些治疗的患者都应进行HBsAg和IgG抗-HBc筛查。需要治疗的HBsAg阳性和HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者具有中度至高度HBV再激活风险,应在开始这些治疗前或同时接受核苷(酸)类似物预防治疗;核苷(酸)类似物应在大多数此类治疗完成后继续使用6-12个月,并且由于其延长的免疫抑制作用,在B细胞去除疗法完成后至少12个月。对于需要低HBV再激活风险治疗的患者,可以在HBsAg阳性患者中使用ALT或HBV DNA进行监测,在HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者中使用ALT、HBsAg或HBV DNA进行监测,在HBV再激活的第一个迹象时开始使用核苷(酸)类似物。

无论HBV DNA和ALT水平如何,所有同时感染HBV病毒和HIV病毒的患者都应该接受对这两种病毒都有活性的联合抗病毒治疗,并且抗逆转录病毒治疗方案的任何改变都必须确保新的治疗方案能够有效抑制这两种病毒。

9.8发展中的新疗法

核苷(酸)类似物在抑制HBV复制方面是安全有效的,但很少清除HBsAg,需要长期治疗以防止复发。因此,几类直接作用的抗病毒和免疫调节疗法正在开发中(图2)的目标是功能性治愈,定义为在有限疗程后持续检测不到HBsAg和HBV DNA。与未清除HBsAg的HBV DNA抑制相比,清除HBsAg与较低的HCC风险相关,且停药后复发的风险最小。目前还没有这些新药的3期试验数据,它们的安全性、临床疗效和最佳剂量方案正在研究中。

进入抑制剂如布来韦肽阻断HBV进入肝细胞。单用布来韦肽和联合聚乙二醇干扰素α治疗慢性HDV显示出前景,但慢性HBV单一感染的数据很少。衣壳装配调节剂可以在HBV生命周期的多个步骤中发挥作用,包括异常或空衣壳的装配(从而抑制HBV DNA复制)和干扰进入的病毒体的分解和衣壳的细胞内再循环(从而抑制cccDNA的建立和补充)。衣壳装配调节剂和核苷(酸)类似物的组合在降低HBV DNA和HBV RNA水平方面具有叠加效应,但对HBeAg和HBsAg浓度的影响最小。

翻译抑制剂沉默HBV RNA,从而减少病毒抗原的产生。使用小干扰RNA或反义寡核苷酸可以实现翻译抑制。这两种方法都可以降低HBsAg水平,在完成给药后效果持续超过6个月,但持续清除HBsAg是罕见的。在HBsAg浓度下降后,在一些患者中观察到HBV特异性免疫反应的上调。

在一项小型研究中,核酸聚合物与聚乙二醇化干扰素α的联合应用导致了HBsAg的持续清除,但大多数患者出现了明显的ALT升高。

以前刺激或消除HBV特异性免疫反应阻断的方法并不成功。最近的研究表明,表达来自HBV核心区或聚合酶区的抗原的治疗性疫苗可能比那些来自表面区的疫苗更有效,添加免疫检查点抑制剂可能会增强这些疫苗的效果。

要实现功能性HBV治愈的目标,需要满足多个步骤:完全抑制HBV DNA复制,抑制HBsAg产生,恢复先天和HBV特异性免疫反应。因此,为了在高比例的患者中实现这一目标,几类药物的组合是必要的。核苷(酸)类似物仍将是抑制HBV DNA复制的骨干,聚乙二醇化干扰素α将继续在HBsAg清除中发挥作用。

10.未来方向

HBV感染仍然是一个重大的全球健康问题。尽管有许多工具可用,但实现世卫组织的目标将需要社区卫生服务提供者、医生、卫生当局和行业研究人员的共同努力,以确保在全球范围内实施普遍疫苗接种——特别是出生剂量疫苗接种;增加对感染者的筛查、诊断和护理;并消除HBV感染的耻辱。种族是一种社会建构,可以反映不可测量的混杂因素;然而,HBV背景下的种族与传播方式、感染年龄和基因型相关,这些因素影响慢性感染的过程和结果。未来的研究应该检查健康的社会决定因素、感染的时间、HBV基因型或宿主生物学是否解释了种族特异性的观察结果。

11.搜索策略和选择标准

我们关注过去5年中乙肝治疗的进展。我们使用术语“乙型肝炎”、“乙型肝炎病毒”、“HBV”和“慢性乙型肝炎”在PubMed中搜索2017年1月1日至2021年12月31日之间以英文或英文摘要在印刷或在线发表的文章。我们还在世卫组织和美国疾病预防和控制中心的网站上搜索了最新的流行病学数据和通过这种搜索策略确定的参考文献列表,并包括了我们认为相关的任何论文。2016年之前发表的具有里程碑意义的文章也被收录。我们没有纳入低质量或患者较少的研究。

Jeng WJ, Papatheodoridis GV, Lok ASF. Hepatitis B. Lancet. 2023 Mar 25;401(10381):1039-1052. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01468-4. Epub 2023 Feb 9. PMID: 36774930.

 

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