评估呼吸道合胞病毒免疫接种的实际有效性

2023 年，呼吸道合胞病毒 （RSV） 的 mmunization 在美国获得新许可并推荐用于 3 个人群，这标志着预防幼儿和老年人 RSV 疾病的历史性转折点。呼吸道合胞病毒于1956年首次被发现，长期以来一直被认为是幼儿急性呼吸道疾病的主要原因，在美国，估计每年有5.8万至8万名5岁以下儿童住院，其中婴儿住院的风险最大。¹ 呼吸道合胞病毒也越来越被认为是老年人严重急性呼吸道疾病的病因，据估计，在美国，65岁或以上的成年人每年有6万至16万例住院治疗和6000至1万例死亡。² 直到 2023 年，只有帕利珠单抗（一种需要每月给药的单克隆抗体）可用于预防符合条件的婴幼儿，这些婴幼儿患有某些基础疾病，会增加患严重 RSV 疾病的风险。

美国疾病控制与预防中心现在建议，在第一个 RSV 季节，通过给孕妇接种母体 RSV 疫苗 （Abrysvo [Pfizer]） 或婴儿接受 nirsevimab（一种长效单克隆抗体）来保护所有婴儿免受 RSV 相关的下呼吸道感染。建议妊娠 32 至 36 周的孕妇接种母体 RSV 疫苗，采用季节性给药（即美国大陆大部分地区的 9 月至 1 月），通过经胎盘转移母体抗体保护出生后的婴儿。Nirsevimab 推荐用于进入第一个 RSV 季节的 8 个月以下婴儿和一些 8 至 19 个月大的患有某些高风险疾病的儿童进入第二个 RSV 季节。对于 60 岁或以上的成年人，建议接种 2 种 RSV 疫苗（Arexvy [GSK] 和 Abrysvo [Pfizer]）以预防 RSV 下呼吸道感染。

在许可前试验中，所有 3 种新许可的 RSV 免疫产品均可有效预防严重的 RSV 疾病。^1,3-5 需要进行许可后研究，以证实这些试验在真实世界环境中和许可前试验中代表性不足的人群（例如，免疫功能低下或虚弱的成年人以及≥60岁成人中的年龄较大的人群）的结果。

真实世界免疫有效性的观察性研究通常比较已接种疫苗的人与未接种疫苗的人的疾病结局频率（队列设计）或有疾病结果的人与没有结果的人的免疫频率（病例对照或检测阴性设计）。在这两种方法中，人群中的免疫接种率必须足够高，以便进行有效性评估。还必须准确确定免疫接种和结果状态。此外，必须在分析中解决可能与疾病结局风险相关的免疫和未免疫人员特征的差异，以优化有效性。

在美国，新许可的RSV免疫接种的早期引入阶段对评估现实世界的有效性和影响提出了多重挑战。在2023-2024年季节，推荐人群的免疫接种率低，可能会阻碍使用传统的观察性研究设计对免疫效果的评估。截至 2024 年 2 月，符合条件的孕妇中孕产妇 RSV 疫苗的接种率估计为 18%，8 个月以下婴儿的 nirsevimab 接种率为 41%，60 岁或以上成年人的 RSV 疫苗接种率为 22%。⁶

此外，在推荐进行免疫接种的组内可能存在差异，某些亚组比其他亚组更有可能接受免疫接种。例如，在婴幼儿中，2023-2024 赛季 nirsevimab 的摄入差异可能是由于早期 nirsevimab 短缺而发生的。同样，在 60 岁或以上的成年人中，目前的建议使用共享的临床决策框架，该框架由患者的特征、价值观和偏好以及医疗保健专业人员的临床自由裁量权决定。² 对于60岁或以上的老年人和孕妇来说，与其他常规疫苗相比，在零售药房环境中接种疫苗的频率也可能更高（例如，由于疫苗储备成本和保险报销机制）。总的来说，影响推荐免疫接种的群体内不同摄取的因素可能导致健康状况较差且患严重RSV疾病风险较高的人（其中一些人可能面临对疫苗接种的免疫反应欠佳的风险）或相反，在更容易寻求疫苗接种的更健康个体中。在流感疫苗有效性的研究中已经观察到这两种现象，除非在分析中识别、适当测量和解决患者免疫状态和感染风险的差异，否则可能导致有效性估计出现偏倚。

由于有多达 3 种呼吸道病毒免疫接种（COVID-19 疫苗、流感疫苗和 RSV 免疫接种）可用，因此患者或护理人员的召回可能会阻碍准确识别 RSV 免疫状态，并且由于报告要求、管辖免疫信息系统以及疫苗和免疫接种的设置各不相同，及时验证可能具有挑战性。为了评估对幼儿的有效性，准确识别母亲 RSV 疫苗接种和婴儿免疫接种（包括同时接受 nirsevimab 和帕利珠单抗）非常重要，因为所有 3 种免疫接种都可以预防严重的 RSV 疾病。直接比较母亲 RSV 疫苗接种与婴儿服用 nirsevimab 预防严重 RSV 的有效性，需要在同一来源人群中充分使用这两种策略、标准化结局和严格的分析方法，以解决母亲接触 RSV 疫苗的婴儿与接受 nirsevimab 的婴儿之间的差异。

对 2023-2024 年季节 RSV 免疫有效性的早期真实世界估计的解释可能会受到免疫接种模式和 RSV 传播模式的影响。RSV免疫的有效性估计可能只能推广到有足够吸收来研究有效性的群体。例如，如果由于供应短缺期间更新了优先次序指南，nirsevimab主要用于6个月以下的婴儿，则估计值可能无法推广到年龄较大的儿童。此外，预计免疫保护作用将减弱，特别是在通过母亲接种疫苗对婴儿进行被动免疫和对具有长效单克隆抗体的婴幼儿进行免疫的情况下。在季节早期估计免疫效果时，疫苗接种或免疫间隔较短，比整个季节或多个季节的估计时间更长。来自西班牙和美国的两份关于nirsevimab的早期报告^7,8表明，在接受治疗后早期（在美国分析中，接受后的中位间隔为6周），对RSV相关住院治疗的有效性很高，但强调需要对整个RSV季节的有效性进行额外估计。

尽管存在这些预期的挑战，但为保护婴幼儿和老年人而进行的RSV免疫接种的出现为监测和衡量其公共卫生有效性和RSV流行病学的潜在变化提供了独特的机会。真实世界研究可以回答有关RSV免疫接种的关键问题，这些问题在许可前试验中无法完全解决，包括（1）RSV免疫保护的持久性;（2）疫苗产品在老年人中的有效性、幼儿的策略（母亲疫苗接种或婴儿免疫接种）和高危人群（如免疫功能低下者）的有效性是否不同;（3）RSV免疫接种是否能预防比许可前试验研究的更广泛的结局。

新许可的RSV免疫接种有可能预防大量住院和死亡，免疫有效性的真实世界证据可能支持最终在公共卫生效益最大的低收入和中等收入国家引入。在公共卫生领域，很少有这样的时刻，几十年来为预防特定疾病所做的努力最终导致了新的免疫产品的推出，这些产品有可能大大降低发病率和死亡率——对于RSV，真实世界的证据将决定现在是否是那个时候。

通讯作者Fatimah S. Dawood，医学博士，美国疾病控制和预防中心冠状病毒和其他呼吸道病毒司，1600 Clifton Rd NE，亚特兰大，GA 30307 （fdawood@cdc.gov）。

在线发布：4月 11， 2024.doi：10.1001/jama.2024.5859

利益冲突披露：没有报告。

免責聲明：本报告中的发现和结论是作者的发现和结论，并不一定代表美国疾病控制和预防中心的官方立场。