Recent COVID-19 Vaccination and Risk of SARS-CoV-2 Transmission
介绍
SARS-CoV-2 感染在美国持续造成相当大的发病率和死亡率。 1 研究表明，COVID-19 疫苗接种可以降低重症 COVID-19 的发生率，包括住院率和死亡率。 2,3 目前已发表的关于 COVID-19 疫苗接种如何降低感染或传播风险的数据有限，而这些风险对于理解疫苗如何保护高危人群、减轻医疗系统压力以及减少新病毒变种的出现至关重要。即使感染或传播风险的轻微降低，也可能对社区传播和疾病负担产生间接益处。很少有研究在当前人群对 SARS-CoV-2 的免疫水平（包括既往感染和疫苗接种）以及近期流行的病毒变种的情况下评估这些问题。 4 家庭传播研究专门用于在家庭成员 SARS-CoV-2 免疫水平不同且密切接触的环境中解决这些流行病学问题。 5 本研究旨在评估 COVID-19 疫苗预防传播 (VEt) 和预防感染 (VEi) 的有效性 (VE)。
方法
研究设计
本队列研究纳入了参与“呼吸道感染：家庭传播评估”（RIGHT）研究的家庭。RIGHT 研究是一项前瞻性、病例确诊的家庭传播研究，于 2024 年 1 月 1 日至 2025 年 1 月 31 日在纽约州、田纳西州和华盛顿州开展。本研究已获得范德比尔特大学医学中心机构审查委员会的审查和批准（45 CFR 第 46.114 部分；21 CFR 第 56.114 部分）。所有参与者均签署了书面知情同意书。本研究遵循了加强流行病学观察性研究报告（ STROBE ）队列研究报告指南。
实验室确诊 SARS-CoV-2 感染者（主要病例参与者）及其家庭密切接触者在发病后 6 天内入组。主要病例参与者定义为家庭中首位出现症状的个体。若家庭中有多名成员与主要病例参与者在同一时间出现症状，则该家庭将被排除在外。入组时，所有参与者均需填写调查问卷，收集人口统计学信息（包括年龄、性别、种族和民族）、COVID-19 疫苗接种史以及回顾性症状日记（包括居家预防行为）。自我报告的种族和民族信息通过两个独立的问题进行询问（ 见补充材料 1 中的 eMethods），并合并为以下类别进行分析：非西班牙裔亚裔；非西班牙裔黑人；西班牙裔或拉丁裔；非西班牙裔白人。其他（包括非西班牙裔的美国印第安人或阿拉斯加原住民；非西班牙裔的中东或北非裔；非西班牙裔的夏威夷原住民或太平洋岛民；非西班牙裔的多种族；其他；或未知）。收集种族和民族数据是为了更好地描述研究参与者的特征。参与者还自行采集血样进行 SARS-CoV-2 抗核衣壳（抗 N）抗体检测。原发病例参与者可能已从其临床医生处获得感染预防信息；本研究未提供任何感染预防信息。从入组开始，参与者需每日填写前瞻性症状日记（包括居家预防行为），并连续 10 天每日采集鼻拭子样本。无论是否有症状，均采用逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）检测鼻拭子中的 SARS-CoV-2 病毒。 对每位参与者中聚合酶链式反应阳性且循环阈值最低的鼻拭子进行全基因组测序。补充材料 1 中的 eMethods 提供了研究设计的完整描述。
纳入本分析的参与者需满足以下条件：至少有 5 份有效鼻拭子样本、COVID-19 疫苗接种信息，且其家庭中至少有一名确诊病例。若参与者在确诊病例发病前 14 天或更短时间内接种了 COVID-19 疫苗，则将其排除在外。
定义 SARS-CoV-2 感染和疫苗接种状态
无论症状如何，只要至少一份鼻拭子 SARS-CoV-2 检测呈阳性，家庭接触者即被认为感染了 SARS-CoV-2。主要病例参与者及其家庭接触者的 COVID-19 疫苗接种情况基于最近一次经核实的 COVID-19 疫苗接种剂量（ 见补充材料 1 中的 eMethods）。所有 COVID-19 疫苗生产商和配方均纳入研究。疫苗接种情况根据最近一次 COVID-19 疫苗接种至相关主要病例参与者出现症状的时间间隔进行分类（≤6 个月、7-12 个月、3-12 个月以及未接种）。
统计分析
我们采用多变量泊松回归模型，并结合广义估计方程考虑家庭层面的聚集性，估算了家庭密切接触者中 SARS-CoV-2 感染的调整相对风险（ARR），并按原发病例参与者的疫苗接种情况（参考组：未接种疫苗的原发病例参与者）和家庭密切接触者的疫苗接种情况（参考组：未接种疫苗的家庭密切接触者）进行分组（ 详见补充材料 1 中的 eMethods）。VEt 和 VEi 分别计算为 1 减去原发病例参与者和家庭密切接触者的疫苗接种情况的 ARR。为了解当原发病例参与者和家庭密切接触者近期均接种疫苗时，疫苗在降低风险方面的联合效应（VEi 和 VEt），我们对所有成员疫苗接种情况相同的家庭进行了敏感性分析。数据分析使用 R 4.5.0 版本（R 统计计算基金会）完成。
结果
参与者特征
在 432 个有确诊 SARS-CoV-2 感染病例的家庭中，有 362 个家庭符合本次分析条件（年龄中位数[四分位距]为 35 岁[10-53 岁]；199 名女性[55.0%]，155 名男性[42.8%]，8 名性别未知或缺失[2.2%]；14 人为亚裔[3.9%]，38 人为黑人[10.5%]，100 人为西班牙裔或拉丁裔[27.6%]，184 人为白人[50.8%]，26 人为其他种族/族裔[7.2%]）。这 362 个家庭共有 763 名密切接触者（年龄中位数[四分位距]为 29 岁[12-44 岁]；399 名女性[52.3%]，348 名男性[45.6%]，16 人性别未知或缺失[2.1%]；23 人自述为……其中，亚裔占 3.0%，黑人占 10.6%，西班牙裔或拉丁裔占 36.4%，白人占 41.7%，其他种族和族裔占 8.3%（ 图 1 ； 表 1 ）。入组高峰出现在 2024 年 8 月。共有 206 名主要病例参与者（56.9%）报告至少患有 1 种慢性疾病，而家庭接触者中有 334 人（43.8%）报告至少患有 1 种慢性疾病。共有 155 名主要病例参与者（42.8%）和 330 名家庭接触者（43.3%）检测到 SARS-CoV-2 抗 N 抗体。
表 1. RIGHT SARS-CoV-2 家庭传播研究参与者的特征（按原发病例与家庭接触者分层）
| 研究受试者基线特征表（例数，%） | |||
| 基线特征 | 总人群 (N=1125) | 原发病例组 (n=362) | 家庭密切接触者组 (n=763) |
| 入组年龄（岁） | |||
| 0~4 岁 | 132(11.7) | 66(18.2) | 66(8.7) |
| 5~17 岁 | 249(22.1) | 49(13.5) | 200(26.2) |
| 18~49 岁 | 485(43.1) | 141(39.0) | 344(45.1) |
| ≥50 岁 | 259(23.0) | 106(29.3) | 153(20.1) |
| 性别 | |||
| 女性 | 598(53.2) | 199(55.0) | 399(52.3) |
| 男性 | 503(44.7) | 155(42.8) | 348(45.6) |
| 未知 / 缺失 | 24(2.1) | 8(2.2) | 16(2.1) |
| 种族民族 | |||
| 非西班牙裔亚裔 | 37(3.3) | 14(3.9) | 23(3.0) |
| 非西班牙裔黑人 | 119(10.6) | 38(10.5) | 81(10.6) |
| 西班牙裔 / 拉丁裔 | 378(33.6) | 100(27.6) | 278(36.4) |
| 非西班牙裔白人 | 502(44.6) | 184(50.8) | 318(41.7) |
| 其他 | 89(7.9) | 26(7.2) | 63(8.3) |
| 慢性基础疾病 | |||
| 合并≥1 种慢病 | 540(48.0) | 206(56.9) | 334(43.8) |
| 无慢性疾病 | 577(51.3) | 154(42.5) | 423(55.4) |
| 数据缺失 | 8(1.0) | 2(1.0) | 6(1.0) |
| 基线新冠 N 蛋白抗体检测 | |||
| 检出 / 近期感染证据 | 485(43.1) | 155(42.8) | 330(43.3) |
| 未检出 / 无近期感染证据 | 257(22.8) | 82(22.6) | 175(22.9) |
| 未知 / 1 周内未采血 | 383(34.0) | 125(34.5) | 258(33.8) |
| 近期新冠疫苗接种时长 | |||
| 6 个月内 | 104(9.2) | 35(9.7) | 69(9.0) |
| 7~12 个月 | 189(16.8) | 69(19.1) | 120(15.7) |
| 12 个月以上 | 515(45.8) | 166(45.9) | 349(45.7) |
| 未接种 | 317(28.2) | 92(25.4) | 225(29.9) |
| 入组地区 | |||
| 田纳西州 | 620(55.1) | 214(59.1) | 406(53.2) |
| 纽约州 | 309(27.5) | 82(22.7) | 227(29.8) |
| 华盛顿州 | 196(17.4) | 66(18.2) | 130(17.0) |
| 入组时间 | |||
| 2024.1.1-2024.6.30 | 502(44.6) | 157(43.4) | 345(45.2) |
| 2024.7.1-2025.1.31 | 623(55.4) | 205(56.6) | 418(54.8) |
| 家庭总人口数 | |||
| ＜4 人 | — | 228(63.0) | — |
| ≥4 人 | — | 134(37.0) | — |
| 与原发病例亲属关系 | |||
| 子女 / 儿媳女婿 | — | — | 178(23.3) |
| 父母 / 公婆岳父母 | — | — | 215(28.2) |
| 兄弟姐妹 | — | — | 133(17.4) |
| 配偶 / 伴侣 / 未婚夫 (妻) | — | — | 182(23.9) |
| 其他亲属 | — | — | 55(7.2) |
| 病例发病首 5 日居家隔离 | |||
| 是 | 15(1.3) | 7(1.9) | 8(1.0) |
| 否 | 1110(98.7) | 355(98.1) | 755(99.0) |
| 病例发病首 5 日居家佩戴口罩 | |||
| 是 | 49(4.4) | 25(6.9) | 24(3.1) |
| 否 | 1076(95.6) | 337(93.1) | 739(96.9) |
原发病例参与者和家庭接触者的 COVID-19 疫苗接种情况分布相似，分别有 35 例（9.7%）和 69 例（9.0%）在原发症状出现前 6 个月内接种过疫苗（7-12 个月，分别为 69 例[19.1%]和 120 例[15.7%]；3-12 个月，分别为 166 例[45.9%]和 349 例[45.7%]；未接种疫苗，分别为 92 例[25.4%]和 225 例[29.5%]）。SARS-CoV-2 抗 N 抗体的检测结果在不同 COVID-19 疫苗接种情况组间相似（见补充材料 1 中的 eTable）。同一家庭内部的疫苗接种情况存在一定差异（见补充材料 1 中的 eFigure 1）。在主要病例参与者接种新冠疫苗的时间距其 12 个月或更短时间内，大多数参与者接种的是 2023-2024 年新冠疫苗（264 例[90.4%]）（ 图 2 ）。在主要病例参与者中，其 SARS-CoV-2 感染的具体谱系因症状出现日期（即入组时间）而异；同样，他们最近一次接种新冠疫苗的时间也随时间而变化（ 补充材料 1 中的 eFigure 2）。由于入组时间是滚动进行的，因此在发病前 6 个月或更短时间内接种过新冠疫苗的主要病例参与者分布在整个入组期间。
图 2. 按疫苗类型和参与者类型划分的最近一次 COVID-19 疫苗接种到首例病例参与者发病时间的直方图
疫苗类型是指参与者最近接种的 COVID-19 疫苗，分为 2024-2025 年 COVID-19 疫苗、2023-2024 年 COVID-19 疫苗，以及在 2023-2024 年 COVID-19 疫苗上市之前的往季疫苗。参与者类型定义为：确诊 SARS-CoV-2 感染病例的家庭中的首位成员（首例病例参与者）或家庭密切接触者。
在纳入的 763 名家庭密切接触者中，476 人在随访期间检测到 SARS-CoV-2 感染，总体继发感染风险为 62.4%（95% CI，58.7%至 65.5%）。所有原发病例均报告了症状，365 名 SARS-CoV-2 感染的家庭密切接触者（76.7%）也报告了症状。原发病例从出现症状到入组的中位时间为 4 天（IQR，3-5 天），且与疫苗接种情况无关（ 见补充材料 1 中的 eTable）。SARS-CoV-2 感染的家庭密切接触者从出现症状到入组的中位时间为 0 天（IQR，-1 至 1 天），且与疫苗接种情况无关。
新冠肺炎
在多变量模型中，与未接种疫苗的首发病例参与者的家庭接触者相比，在发病前 6 个月或更短时间内接种过疫苗的首发病例参与者的家庭接触者感染风险较低（ARR，0.57% [95% CI，0.35-0.93]）（相对风险见表 2 ；疫苗有效率见图 3 ）。与未接种疫苗的首发病例参与者的家庭接触者相比，在发病前 7 至 12 个月和 12 个月以上接种过疫苗的首发病例参与者的家庭接触者感染风险无统计学显著差异（7-12 个月：ARR，0.81 [95% CI，0.58-1.14]；3-12 个月：ARR，0.84 [95% CI，0.64-1.10]）。对于在原发病例参与者发病前 6 个月或更短时间、7 至 12 个月以及 12 个月以上接种过疫苗的家庭接触者，其疫苗有效性（VEi）估计值与未接种疫苗的接触者相比，差异无统计学意义（≤6 个月：VEi，-9% [95% CI，-44%至 18%]；7-12 个月：VEi，-9% [95% CI，-33%至 10%]；≥12 个月：VEi，-3% [95% CI，-18%至 9%]）。敏感性分析结果相似（见补充材料 1 中的 eFigure 3）。
表 2. SARS-CoV-2 感染的相对风险与 COVID-19 疫苗接种状况及其他参与者和家庭特征的关系
| 特征 | 感染接触者数 / 总接触者数 | 继发感染率 SIR,%(95% CI) | 粗相对危险度 CRR (95% CI) | 校正相对危险度 ARR (95% CI) |
| 首例病例新冠疫苗接种时长 | ||||
| 接种≤6 个月 | 22/55 | 40.0(28.1-53.2) | 0.56(0.38-0.82) | 0.57(0.35-0.93) |
| 接种 7-12 个月 | 70/118 | 59.3(50.3-67.8) | 0.78(0.63-0.95) | 0.81(0.58-1.14) |
| 接种＞12 个月 | 186/333 | 55.9(50.5-61.1) | 0.75(0.64-0.87) | 0.84(0.64-1.10) |
| 未接种 | 198/257 | 77.0(71.5-81.8) | 1（参照组） | 1（参照组） |
| 家庭密接者新冠疫苗接种时长 | ||||
| 接种≤6 个月 | 33/69 | 47.8(36.5-59.4) | 0.83(0.65-1.06) | 1.09(0.82-1.44) |
| 接种 7-12 个月 | 74/120 | 61.7(52.7-69.9) | 0.98(0.83-1.16) | 1.09(0.90-1.33) |
| 接种＞12 个月 | 219/349 | 62.8(57.6-67.7) | 0.97(0.85-1.10) | 1.03(0.91-1.18) |
| 未接种 | 150/225 | 66.7(60.3-72.5) | 1（参照组） | 1（参照组） |
| 首例病例年龄（岁） | ||||
| 0-4 | 162/198 | 81.8(75.8-86.6) | 1.40(1.20-1.65) | 1.16(0.87-1.56) |
| 5-17 | 66/129 | 51.2(42.6-59.6) | 0.91(0.72-1.16) | 0.87(0.68-1.11) |
| 18-49 | 171/301 | 56.8(51.2-62.3) | 1（参照组） | 1（参照组） |
| ≥50 | 77/135 | 57.0(48.6-65.1) | 1.02(0.83-1.24) | 1.04(0.83-1.31) |
| 家庭密接者年龄（岁） | ||||
| 0-4 | 51/66 | 77.3(65.7-85.8) | 1.14(0.99-1.31) | 1.19(1.02-1.39) |
| 5-17 | 115/200 | 57.5(50.6-64.1) | 1.08(0.94-1.23) | 1.08(0.95-1.24) |
| 18-49 | 212/344 | 61.6(56.4-66.6) | 1（参照组） | 1（参照组） |
| ≥50 | 98/153 | 64.1(56.2-71.2) | 1.09(0.94-1.25) | 1.16(1.01-1.34) |
| 纳入研究州 | ||||
| 纽约州 | 175/227 | 77.1(71.2-82.1) | 1.34(1.16-1.56) | 1.16(0.97-1.39) |
| 田纳西州 | 223/406 | 54.9(50.1-59.7) | 1（参照组） | 1（参照组） |
| 华盛顿州 | 78/130 | 60.0(51.4-68.0) | 1.06(0.86-1.30) | 1.12(0.91-1.39) |
| 家庭人数 | ||||
| ＜4 人 | 183/308 | 59.4(53.8-64.8) | 1（参照组） | 1（参照组） |
| ≥4 人 | 293/455 | 64.4(59.9-68.7) | 1.10(0.95-1.27) | 1.02(0.87-1.20) |
| 研究纳入时间 | ||||
| 2024.1.1-2024.6.30 | 202/345 | 58.6(53.3-63.6) | 1（参照组） | 1（参照组） |
| 2024.7.1-2025.1.31 | 274/418 | 65.6(60.9-69.9) | 1.09(0.94-1.26) | 1.07(0.92-1.23) |
缩写释义
SIR：Secondary Infection Rate 继发感染率
CRR：Crude Relative Risk 粗相对危险度
ARR：Adjusted Relative Risk 校正后相对危险度
CI：Confidence Interval 置信区间
图 3. 按家庭接触者疫苗接种情况划分的 COVID-19 疫苗对 SARS-CoV-2 感染的有效性 (VE) 森林图
疫苗有效性计算方法为 1 减去调整后的相对风险（ 表 2 ）。调整后的相对风险采用修正的泊松回归模型进行估计，该模型考虑了家庭层面的聚集效应，并调整了主要病例参与者的 COVID-19 疫苗接种情况、家庭接触者的 COVID-19 疫苗接种情况、主要病例参与者的年龄、家庭接触者的年龄、入组所在州、家庭总人数以及入组时间。COVID-19 疫苗接种情况根据最近一次接种到主要病例参与者发病的月份数进行定义，并分为以下几类：6 个月或更短、7 至 12 个月以及超过 12 个月。未接种至少 1 剂经核实的 COVID-19 疫苗或未自我报告至少接种过 1 剂疫苗且未提供接种日期和疫苗生产商或接种地点的参与者被视为未接种疫苗。
讨论
这项队列研究发现，在发病前 6 个月内接种过新冠疫苗的个体，与未接种疫苗者相比，将 SARS-CoV-2 传染给家庭成员的可能性显著降低（疫苗有效性，43% [95% CI，7%-65%]）。这一发现表明，近期接种新冠疫苗可能通过降低病毒传播给他人而产生间接益处。当原发病例参与者最后一次接种疫苗的时间在 7 至 12 个月之间以及超过 12 个月时，其传播风险虽然较低，但与未接种疫苗的原发病例参与者相比，差异无统计学意义。这一趋势表明，新冠疫苗对病毒传播的保护作用会随时间推移而减弱，这与其他考虑疫苗有效性终点（包括预防重症）的研究结果相似。 6 在这项疫情爆发近 4 年后进行的研究中，家庭成员的疫苗接种状况与感染风险之间没有统计学意义上的显著差异。综合这些结果，我们认为在家庭等高风险环境中，保护其他家庭成员的一种可能方法是接种新冠疫苗。这些结果也可能适用于其他高风险环境，例如医疗机构和集体工作或居住场所。
虽然家庭传播研究耗费资源，但其独特之处在于能够研究与感染和传播相关的因素。 5 2022 年至 2023 年进行的家庭研究发现，原发病例参与者接种疫苗与家庭接触者传播病毒的几率降低相关 7 ，并且具有混合免疫（同时具有疫苗接种和既往感染的免疫力）的家庭接触者与没有既往免疫力的人相比，感染风险降低。 4 在这些研究进行之时，一项大型全国性血清流行病学研究估计，成人人群中感染诱导的免疫率接近 90%。 8 此后，随着越来越多的人至少感染过一次 SARS-CoV-2，人群对 SARS-CoV-2 的免疫水平有所提高。虽然本分析并非旨在研究 COVID-19 疫苗接种降低传播的机制，但既往免疫加上近期 COVID-19 疫苗接种的加强作用可能导致对 SARS-CoV-2 更有效的中和，从而降低传染性。 9
局限性
本研究存在一些局限性。首先，由于多种原因，研究参与者可能无法代表美国人口，其中包括家庭招募要求参与者在出现症状后尽快就医并接受 SARS-CoV-2 检测。其次，继发感染风险评估未考虑多条传播链以及来自家庭外部的持续 SARS-CoV-2 感染风险。第三，如果并非所有家庭成员都参与了研究，或者首例 SARS-CoV-2 感染者无症状且从未接受检测，则在研究资格筛选和每日日记分析中识别出的主要病例参与者可能并非该家庭中首例 SARS-CoV-2 感染者。第四，虽然多变量模型考虑了家庭内部的聚集性，但并未解决未测量因素和行为可能导致的潜在偏倚，这些偏倚可能导致残余混杂并影响疫苗有效性（VE）的估计。第五，样本量可能降低了检测疫苗有效性（VEi）小效应的能力，导致结果不确定。大型队列研究已显示出明确的 VEi。 10,11 第六，在估算疫苗有效率时，未纳入原发病例参与者及其家庭接触者中已确诊的 SARS-CoV-2 既往感染情况，这可能导致估算值偏低。 4 然而，由于美国人群中 SARS-CoV-2 感染诱导免疫的血清阳性率较高， 8 这些疫苗有效率估算值可以解释为 COVID-19 疫苗接种的增量效益。最后，家庭成员之间的接触通常更频繁、更密切，与其他非家庭环境相比，暴露风险相对较高，因此这些研究结果可能不适用于低暴露环境。
结论
这项队列研究发现，在美国人群 SARS-CoV-2 免疫水平较高时，近期接种新冠疫苗可使 SARS-CoV-2 传播给他人的风险降低近一半。虽然新冠疫苗接种的个体获益可能因年龄和慢性疾病而异，但新冠疫苗接种可能通过降低传播率从而减少 SARS-CoV-2 的总体暴露，产生间接益处。
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