孕前vs期间接种mRNA新冠疫苗与婴儿Omicron感染

孕前vs期间接种mRNA新型冠状病毒疫苗与婴儿Omicron感染

mRNA SARS-CoV-2 Vaccination Before vs During Pregnancy and Omicron Infection Among Infants

奥兰达·戈，文学学士，文学学士，公共卫生硕士^1,2,3; 庞女士，理学学士⁴; Janice Tan，BSocSc⁴; 以及其他人大卫·赖伊，文学学士，理学学士^5,6,7,8; MMed嘉荫庄^5,7,9,10,11; 本杰明·翁，MMed^4,7; 凯文·布莱恩·谭博士^4,11,12; 徐福荣，MBChB^5,9,10,11

JAMA Netw Open. 2023;6(11):e2342475. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.42475

要点

问题  母亲接种疫苗是否与6个月以下婴儿感染奥密克戎新型冠状病毒变异体(包括XBB)的风险降低相关？

调查的结果  在这项对新加坡7292名6个月或以下婴儿进行的基于全国人群的队列研究中，来自母亲接种mRNA新冠疫苗的婴儿对奥密克戎新型冠状病毒变异体(包括XBB)的疫苗效力估计为42%。只有在怀孕期间接种疫苗的婴儿感染风险较低。

意义  这些发现表明，可能需要在怀孕期间接种mRNA疫苗，以降低新生儿感染新型冠状病毒病毒的风险。

摘要

重要  小于6个月的婴儿有严重感染新型冠状病毒病毒的风险。缺乏关于母亲接种疫苗的最佳时机和对婴儿预防包括XBB在内的Omicron变异体的估计效果的数据。

目标  研究母亲接种Omicron变异体疫苗(包括XBB ),以及孕期与孕前接种时间与6个月或以下婴儿感染新型冠状病毒病毒风险之间的关系。

设计、场景和参与者  这项基于人群的队列研究在2022年1月1日至2023年3月31日之间进行。新加坡的国家数据集用于研究2022年1月1日至2022年9月30日之间出生的妊娠超过32周的婴儿。这项研究包括从出生之日起至6个月大的婴儿，他们的父母被证实感染了新型冠状病毒病毒。在此期间出生的21 609名婴儿中，7292名(33.7%)在7个月前父母中至少有一人感染新型冠状病毒病毒。2023年4月至7月进行统计分析。

暴露  婴儿的母亲未接种疫苗，怀孕前接种疫苗，或怀孕期间接种信使RNA (mRNA)新型冠状病毒疫苗。

主要结果和措施  如果婴儿的聚合酶链式反应测试呈阳性，他们就被认为受到了感染。

结果  在这项研究包括的7292名婴儿中，4522名(62.0%)的母亲是中国人，527名(7.2%)的母亲是印度人，2007名(27.5%)的母亲是马来人，236名(3.2%)的母亲是其他族裔；6809名婴儿(93.4%)足月出生，1272名婴儿(17.4%)在研究期间被感染。有7120名婴儿(97.6%)的母亲在分娩前14天就已经完全接种了疫苗。未接种疫苗的母亲所生婴儿的粗发病率为每100 000人-天174.3，怀孕前接种疫苗的母亲所生婴儿的粗发病率为每100 000人-天122.2，怀孕期间接种疫苗的母亲所生婴儿的粗发病率为每100 000人-天128.5。在妊娠期间接种疫苗的母亲所生的婴儿中，估计的疫苗有效性(VE)为41.5% (95% CI，22.8%至55.7%)。母亲在怀孕前接种疫苗的婴儿感染风险并未降低(估计ve为15.4% [95% CI为17.6%至39.1%])。仅在产前接种第三剂(加强剂)疫苗的母亲中观察到Omicron XBB感染风险较低(估计VE为76.7% [95% CI为12.8%至93.8%])。

结论和相关性  在这项基于人群的队列研究中，只有在产前期间接种疫苗，母亲mRNA疫苗接种与6个月以下婴儿奥米克龙新型冠状病毒感染风险较低相关。这些发现表明，为了降低新生儿感染新型冠状病毒病毒的风险，可能需要在妊娠期间接种mRNA疫苗。

介绍

6个月或更小的婴儿感染严重新型冠状病毒病毒的风险很高。^1,2在美国，在2021年12月开始的Omicron主导波期间，他们占所有婴儿和儿童新型冠状病毒住院人数的44%。³此外，大多数6个月或更小的住院婴儿没有潜在的合并症。人群水平的疫苗接种已扩大到6个月至17岁的婴儿和儿童，并有报告的有效性证据。^4–6迄今为止，用于6个月以下婴儿的新型冠状病毒疫苗仍然无法获得。

孕产妇新型冠状病毒疫苗接种已被证明可预防妊娠期严重新型冠状病毒病，并降低不良妊娠结局的风险。^7,8除了坚持社会距离措施外，这可能是通过脐带血中母体抗体的转移来保护婴儿的唯一手段。^9,10在母亲怀孕期间接种疫苗的婴儿中发现了较高的抗新型冠状病毒抗体水平。^11,12虽然研究表明，母亲接种疫苗与婴儿新型冠状病毒病毒感染率和住院率较低相关，但需要更好地了解与风险较低相关的因素。^13,14缺乏关于产妇接种疫苗以保护婴儿的最佳时间的数据，以及关于对Omicron XBB变异体的有效性的证据。¹⁵迄今为止的研究还集中在怀孕期间接受疫苗接种，而关于母亲在怀孕前完全接种疫苗(包括第三剂疫苗)的婴儿的信息很少。了解这一点对于告知新型冠状病毒孕妇疫苗接种政策，特别是每次怀孕是否都需要接种疫苗至关重要，尤其是在全球疫苗接种犹豫不决的情况下。^16,17

我们旨在确定母亲接种信使RNA (mRNA)疫苗是否与6个月以下婴儿Omicron变异(包括XBB)风险降低相关。此外，我们调查了孕期与孕前接种疫苗时间与新生儿感染新型冠状病毒病毒风险之间的关系。

方法

研究人群和数据来源

我们在2022年1月1日至2023年3月31日之间进行了一项回顾性队列研究(这是一个Omicron变异占主导地位的时期¹⁸)基于2022年1月1日至2022年9月30日期间新加坡注册公民和永久居民所生的所有婴儿。我们排除了人口统计信息不完整的母亲所生的婴儿，接受非mRNA疫苗的母亲所生的婴儿，或仅完成1剂疫苗接种或在分娩前14天内完成第2剂疫苗接种的母亲所生的婴儿，以及孕32周前出生的婴儿。为了分离子宫内疫苗接种的估计效果，并最大限度地减少不同婴儿暴露于新型冠状病毒的偏倚，仅纳入了从婴儿出生之日起至6个月大时其父母已确诊感染新型冠状病毒病毒的婴儿(图1)。通过只选择由于父母与新生儿密切接触而明确暴露于病毒的婴儿，我们限制了健康疫苗接种者偏倚和高估婴儿疫苗估计有效性的可能性，这是调查母体疫苗有效性的观察性研究的一个重要局限性。^19,20这一选择是独立于母体疫苗接种状况的信息进行的。

数据收集自新加坡卫生部(MOH)维护的官方数据库。我们从国家出生和死亡登记处获得了研究期间出生婴儿的身份鉴定数据。分娩时婴儿生母的疫苗接种情况从国家免疫登记处获得，该登记处由卫生部维护。使用聚合酶链反应(PCR)或抗原快速检测(ART)对出现急性呼吸道症状(咳嗽、流鼻涕、喉咙痛和/或发烧)的医疗保健机构就诊的个人进行新型冠状病毒检测，法律要求将所有阳性检测结果通知卫生部。关于生母年龄、性别、种族和教育水平的数据来自卫生部维护的官方新冠肺炎感染和疫苗数据库。父母和婴儿的数据通过婴儿出生证明上的父母身份号码联系起来。该研究是根据新加坡传染病法案进行的，用于政策决策；因此，不需要由机构审查委员会进行单独的伦理审查。本报告遵循加强流行病学观察性研究报告 (STROBE)报告准则。

产妇疫苗接种状况

国家指南建议12岁及以上的人，包括孕妇，在完成第一次系列疫苗接种5个月后接受第三次疫苗接种(加强剂)。因此，在本研究中，孕妇的疫苗接种覆盖率分为3组:未接种疫苗(自疫情开始以来从未接种过疫苗)、孕前接种疫苗(孕前完成第二剂和/或接受第三剂[加强剂])和孕期接种疫苗(怀孕期间完成第二剂和/或接受第三剂[加强剂])。

根据分娩前14天服用的剂量数来定义母体疫苗接种状态。我们选择了14天或更长的时间间隔，以使免疫后抗体水平有足够的时间增加，并便于与先前报道的疫苗效力研究结果进行比较。^4,5,20,21婴儿根据其母亲是否未接种疫苗、怀孕前接种疫苗或怀孕期间接种疫苗进行分类。

感染状态

这项研究的结果是实验室确认的任何严重程度的婴儿SARS-COV-2感染。根据国家指南，在此期间，所有因临床怀疑感染新型冠状病毒病毒而到诊所或医院就诊的婴儿都需要由医疗保健临床医生进行PCR检测。如果他们在7个月大之前的任何时候聚合酶链式反应测试呈阳性，他们就被认为是感染了。新加坡从一开始就实施了严格的接触者追踪、检测和隔离政策，作为控制疫情的公共卫生措施的一部分。建议对家庭成员等密切接触者进行检测，并在全国范围内向所有家庭免费发放抗逆转录病毒药物包。

统计分析

我们将母亲的种族和教育水平确定为婴儿种族、种族和社会经济地位的代表，并提取这些数据作为影响临床结果的重要协变量。中国人、印度人、马来人和其他人的种族类别与新加坡国家登记身份证系统中登记的官方类别一致。其他种族可能包括欧亚混血、白种人、阿拉伯混血、欧亚混血、白种人或其他人种。提取出生时的孕周，将婴儿分类为早产(32-36周)或正常足月(≥37周)，因为早产与实质性合并症相关。使用χ²分析未接种疫苗、孕前接种疫苗或孕期接种疫苗的母亲所生婴儿在母亲年龄、种族、胎次(1、2、3或4或更多)、教育水平(最多10年的正规教育、10年以上的正规教育但无大学学位、大学毕业及以上)和出生时的妊娠周方面的差异测试(表1)。测试是双面的；显著性阈值为P < .05.

为了调整人口统计学和社会经济学因素以及疫情阶段的混杂因素，进行了反向概率加权。以母亲年龄、母亲种族、母亲教育水平、日历周以及母亲在怀孕期间是否有新型冠状病毒感染为协变量，使用逻辑回归来估计母亲在怀孕期间接种疫苗剂量所生婴儿的概率。逆概率权重的计算方法为:1除以从逻辑回归预测的怀孕期间接受疫苗剂量的母亲所生婴儿的概率，1除以1减去从逻辑回归预测的怀孕期间未接受疫苗剂量的母亲所生婴儿的概率。

使用逆概率加权Cox回归估计每人每天接受医疗护理的新型冠状病毒感染的风险比，未接种疫苗的母亲所生的婴儿作为参照组，母亲年龄、母亲种族、母亲产次、母亲教育水平和妊娠周作为协变量。

使用以前发表的方法，我们用公式估算疫苗有效性(VE ): 100%×(1-新型冠状病毒感染的校正风险比)。^4,20,22据报道，VE的点估计值具有95%的置信区间CI。

我们进行了两次二级分析。首先，我们对估计的VE进行了亚组分析，将孕前和孕期接种疫苗的母亲所生的婴儿进一步分为2组:仅接种2剂疫苗的母亲所生的婴儿和接种第3剂疫苗(加强剂)的母亲所生的婴儿。那些在怀孕期间接受第三剂(加强剂)的母亲所生的婴儿也根据母亲接受剂量的三个月进行分析。第二，我们旨在调查Omicron XBB变异体的估计VE(2022年10月1日至2023年3月31日)。从2023年4月到7月，使用Stata版本17.0 (StataCorp)进行数据分析。

结果

在这项研究包括的7292名婴儿中(图1)，4522人(62.0%)的母亲是中国人，527人(7.2%)的母亲是印度人，2007人(27.5%)的母亲是马来人，236人(3.2%)的母亲是其他族裔；其中6809例(93.4%)为足月分娩。截至分娩前14天，有7120名婴儿(97.6%)出生于完全接种疫苗或加强疫苗的母亲，2881名婴儿(39.5%)出生于在怀孕期间接种第二剂疫苗的母亲，3661名婴儿(50.2%)出生于在怀孕期间接种第三剂疫苗(加强疫苗)的母亲。表1报告分析中包括的婴儿的母体社会人口统计因素。分娩前14天未接种疫苗的母亲更可能是老年人(41.3%为35岁及以上)和其他种族(9.9%)(表1).在对逆概率权重进行调整后，这些差异依然存在。研究中纳入和排除的婴儿的母亲社会人口学因素和婴儿特征相似(表补充1)。

共有1272名婴儿(17.4%)的父母在产后感染了新型冠状病毒病毒，他们也受到了感染。未接种疫苗的母亲所生婴儿的粗发病率为每100 000人-天174.3，怀孕前接种疫苗的母亲所生婴儿的粗发病率为每100 000人-天122.2，怀孕期间接种疫苗的母亲所生婴儿的粗发病率为每100 000人-天128.5。在孕前接种疫苗的母亲所生的婴儿中，相应的估计VE为15.4% (95% CI，17.6%至39.1%)，在孕期接种疫苗的母亲所生的婴儿中，估计VE为41.5% (95% CI，22.8%至55.7%)表2, 图2)。在怀孕期间接种疫苗的母亲所生的婴儿中，如果母亲接受第三剂疫苗(加强剂)，估计VE为44.4% (95% CI，26.2%至58.1%)，相比之下，如果母亲接受第二剂疫苗(表2).在母亲接受第三剂(加强剂)的三个月期间，估计的VE没有显著差异:第一个三个月期间为45.5% (95% CI，22.4%至61.7%)，第二个三个月期间为43.8% (95% CI，24.7%至58.0%)，第三个三个月期间为45.0% (95% CI，25.8%至59.2%)。母亲在怀孕前注射了2剂疫苗(估计VE为18.3% [95% CI为14.6%至41.8%])或3剂疫苗(估计VE为0.4% [95% CI为67.5%至39.8%)的婴儿感染新型冠状病毒病毒的风险并未降低。

在我们的Omicron XBB变异体特异性VE分析中，观察到母亲在妊娠期间接种第三剂疫苗(加强剂)的婴儿感染风险较低。针对Omicron XBB变异体的VE估计为76.7% (95%可信区间为12.8%至93.8%)(表3)。

讨论

在我们对2022年1月1日至2023年9月30日期间新加坡活产婴儿进行的队列研究中，母亲接种SARS-Cov-2 mRNA疫苗与6个月以下婴儿新型冠状病毒感染风险较低相关，包括针对Omicron XBB疫苗。如果在妊娠期间给予第二剂或第三剂(加强剂)，总体估计VE为41.5% (95% CI，22.8%-55.7%)。然而，我们发现怀孕前接种疫苗包括接受第三剂(加强剂)与婴儿感染Omicron变异体的风险降低无关。可能需要对每次妊娠推荐mRNA新型冠状病毒疫苗接种，类似于母体流感和百日咳疫苗接种，以维持对新生儿的保护。

在挪威的一项全国性队列研究中，在Omicron占优势的时期，估计VE为33%。²⁰相比之下，北加州的一项研究报告称，Omicron期间母亲接种疫苗的感染风险降低了13%，但这在统计上并不显著。²³加拿大的一项研究报道了对Omicron感染的估计VE为73%。¹³然而，这一较高的估计是基于2021年5月的感染，并没有涵盖Omicron XBB波，该波已被证明具有与以前的Omicron变异体相比更能逃避疫苗诱导的免疫的突变。²⁴我们的研究旨在通过仅纳入分娩后前6个月内确诊感染新型冠状病毒病毒的父母的婴儿来减少因新型冠状病毒暴露差异而产生的偏倚，这为母亲在妊娠期间接种疫苗与婴儿获得新型冠状病毒病毒感染风险较低之间的关联提供了更多证据。此外，我们在Omicron XBB变异体特异性分析中发现，为了维持较低的感染风险，在妊娠期间需要第三剂(加强剂)。这需要进一步研究，因为我们在分析中使用了预定的Omicron XBB社区循环周期(2022年10月至2023年4月)，而不是确诊病例的全基因组测序。²⁵

先前的研究主要关注孕期接种疫苗后的VE。在加拿大的研究中，怀孕前接种疫苗的孕妇是一个排除标准。因此，比较孕期和孕前接种疫苗对婴儿保护作用的数据很少。以色列最近的一项研究报告称，在长达4个月的婴儿中，需要在怀孕期间注射第三剂(加强剂),以获得46%的新型冠状病毒住院保护。有趣的是，他们发现孕前服用2剂疫苗的母亲的婴儿没有预防新型冠状病毒住院的保护作用(VE，16% [95% CI，56%至14%])。¹⁴我们的研究证实了这一发现，因为与怀孕期间接种疫苗的母亲的婴儿相比，怀孕前接种疫苗的母亲的婴儿仍然具有更高的感染风险(VE，15.4% [95% CI，17.6%至39.1%]，VE，41.5% [95% CI，22.8%至55.7%]。婴儿从母体疫苗接种中获得直接保护，通过在怀孕期间通过胎盘转移抗体获得抗体，并通过母乳喂养消耗乳汁。出生时从母亲转移到脐带血中的抗新型冠状病毒抗体的量取决于母亲体内的抗体水平，并且随着时间的推移而减少。^26,27需要高水平的中和抗体来保护免受Omicron变异体的感染。^28,29因此，与怀孕期间接种疫苗的母亲相比，怀孕期间未接种疫苗的母亲的抗体水平可能较低。这可能是我们的研究和以色列的研究中观察到Omicron变异体感染风险较低的原因之一。¹⁴令人担忧的是，我们发现怀孕前接受第三剂(加强剂)并没有克服婴儿新型冠状病毒感染风险较低的缺陷(VE，0.4% [95% CI，67.5%至39.8%])。这需要从其他研究中得到证实，因为在队列中，母亲在怀孕前接受第三剂(加强剂)的婴儿中只有1例新型冠状病毒感染。如果确诊，可能需要建议每次怀孕的产妇接种新型冠状病毒疫苗，类似于目前对流感和百日咳的产妇疫苗接种建议。

我们队列研究的优势在于，它使用全国范围的疫苗接种率数据和法定的新型冠状病毒感染率记录来评估整个国家的常住婴儿人口。病例定义具有一致性和可重复性，因为国家要求感染新型冠状病毒病毒的婴儿必须由医生检查并通知。另一个优势是，我们的方法只包括那些父母或同一个家庭的父母确诊感染新型冠状病毒病毒的人，这将婴儿新型冠状病毒暴露差异的混杂效应降至最低。父母和新生婴儿之间的密切接触确保了由社区传播和自我隔离行为的变化所产生的偏见得以减轻。作为一项额外的预防措施，我们在多变量回归模型中纳入了一个日历时间变量作为演变中的社区感染率和社会距离测量的替代。迄今为止，大多数研究在2022年末Omicron XBB变异体出现之前观察到婴儿新型冠状病毒感染，而我们的研究延长至2023年3月，因此能够研究估计的VE和婴儿Omicron XBB变异体感染。

限制

我们的研究有几个局限性。母乳喂养可能有额外的保护作用，这将增加新型冠状病毒抗体通过母乳经胎盘的转移。^30,31然而，我们的队列中没有这方面的信息。婴儿健康的决定因素，如早产和阿普加评分，是分娩时婴儿健康的一个汇总指标，无法进行分析。然而，我们通过仅纳入孕32周后出生的婴儿来缓解这一问题。我们省略了研究母亲接种疫苗对新型冠状病毒住院的影响，因为新加坡的入院指南在此观察期间是动态的，可能不能准确反映疾病的严重程度。我们无法解释感染新型冠状病毒病毒的父母为保护他们的婴儿而实施的个体感染控制措施的差异。然而，父母，尤其是母亲和新生儿之间的亲密关系可能会限制戴口罩的效果。此外，已知新型冠状病毒感染在症状出现前传播，这也将限制在确诊后采取的任何感染控制措施的效果。

结论

这项队列研究发现，在妊娠期间进行的母体mRNA新型冠状病毒疫苗接种，在降低6个月以下婴儿奥米克龙新型冠状病毒感染风险方面，估计有41.5%的VE。怀孕期间可能需要第三剂(加强剂)来维持对Omicron XBB变体的特异性保护。重要的是，我们还发现，在怀孕前接受2次甚至3次疫苗接种的母亲的婴儿仍然容易感染奥密克戎新型冠状病毒病毒。因此，孕妇不应依赖怀孕前接种的疫苗，而是强烈建议考虑完成任何剩余的推荐疫苗接种剂量，包括怀孕期间的加强剂量。除了保护母亲免受感染之外，这些加强剂量还可以确保分娩后对新生婴儿的持续保护。如果得到其他研究的证实，我们的发现即只有当母亲在怀孕期间接种疫苗时，婴儿才保持较低的风险，这可能表明需要在每次怀孕时进行母体新型冠状病毒疫苗接种，类似于目前推荐的母体流感和百日咳疫苗接种。

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