孕期接种破伤风、白喉、无细胞百日咳（Tdap）疫苗的安全性

2.1 设置

本研究在凯撒医疗集团南加州分部 (KPSC) 进行，该分部是一家综合医疗保健系统，为其 460 万会员提供全面的预付费医疗服务。KPSC 的人口构成具有南加州人口的代表性 [11] 、 [12] 。KPSC 在南加州拥有 15 家医疗中心和 234 栋医疗办公楼。KPSC 的电子健康记录 (EHR) 系统会追踪门诊、急诊和住院患者的人口统计信息、诊断、手术和疫苗接种情况。KPSC 会员通常在就诊期间免费接种疫苗，这鼓励会员在系统内接种疫苗。此外，外部医疗机构必须提交包含诊疗过程记录（可供审核）的索赔申请，才能获得医疗保险的报销。因此，可以合理地假设，电子管理数据对会员接受的外部医疗服务（承保的急诊或合同服务）的记录非常全面。

2012 年 12 月，KPSC 遵循 ACIP 的指导，建议产前护理提供者在每次怀孕期间，对所有孕妇实施 Tdap 免疫接种计划，时间为妊娠 27 至 36 周，无论患者之前是否接种过 Tdap 。

如果女性在 KPSC 接受产前护理，其妊娠信息会被记录在电子健康记录（EHR）中的妊娠事件流程表中。KPSC 的妊娠和分娩信息包括孕妇年龄、妊娠史、围产期风险因素、产前检查信息、 妊娠和分娩并发症以及分娩过程中使用的医疗程序。在 KPSC 医院出生的婴儿通过妊娠事件流程表中的病历号与母亲关联。孕周根据最可靠的预估分娩日期估算，该日期基于末次月经 、首次准确超声检查或两者兼有。

2.2 研究设计

这是一项观察性回顾性匹配队列研究，研究对象为在 KPSC 接受产前护理的孕妇。暴露队列包括在 2018 年 1 月 1 日至 2019 年 1 月 31 日疫苗接种期间，于妊娠第 27 周第 1 天或之后在七个医疗中心的妇产科诊所接受 Tdap 疫苗（ Boostrix ）常规护理的妇女。

未接种疫苗组由 2012 年 1 月 1 日至 2014 年 12 月 31 日期间怀孕且整个孕期均未接种百白破疫苗的女性组成。在此期间，KPSC 孕妇的百白破疫苗接种率在 27%至 38%之间，表明未接种疫苗组并非特例，而是具有代表性，能够反映一般孕妇的情况。

尽管使用同期未接种疫苗的队列作为对照组是一种选择，但这并不可行，并且可能引入严重的适应症混杂。可行性评估显示，自 2014 年起，KPSC 孕妇的 Tdap 疫苗接种率超过 65%。预计在研究疫苗接种期（2018 年 1 月至 2019 年 1 月）接种率将超过 80%。事实上，事后检查表明，2019 年 Tdap 疫苗接种率超过 86%。同期未接种疫苗的孕妇数量有限，不仅无法进行 1:1 匹配，而且可能引入难以在分析中校正的偏倚。此外，鉴于本研究旨在评估孕期接种 Tdap 疫苗与未接种 Tdap 疫苗的安全性，因此同时进行与其他 Tdap 产品的直接比较也不合适。

未暴露组与暴露组按 1:1 比例匹配。每位未暴露组女性均被分配一个索引日期，该日期由与其匹配的暴露组女性从妊娠开始到接种百白破疫苗（Tdap）的天数确定。这样，匹配组即可在妊娠开始后相同天数开始随访。匹配变量包括妊娠开始时的母亲年龄（±1 岁）、种族/民族（白人、黑人、西班牙裔、亚裔和其他）以及是否为多胎妊娠 。如果在预定的年龄范围内无法找到匹配对象，则可将未暴露组女性的年龄范围扩大至更广的年龄范围（±3 岁）。从妊娠第 27 周第 1 天到索引（疫苗接种）日期之间，必须保持连续的随访状态（允许最多 31 天的间隔）。

通过电子健康记录收集孕妇及其婴儿的个体层面数据。分析随访从每位暴露孕妇接种百白破疫苗之日（或未接种疫苗的对照组的索引日期）开始，到退出研究之日、每次感兴趣的事件发生之日或妊娠结束之日（以先发生者为准）结束。

该研究包括主要终点和次要终点。主要终点与次要终点的区分是为了确保在主要终点方面具有足够的统计效力来评估孕妇接种百白破疫苗的安全性，并在次要终点方面进行假设生成/信号检测。主要终点和次要终点均由布莱顿合作工作组制定的优先结局清单决定，并在与监管机构沟通后最终确定 [13] 。主要终点包括先兆子痫/子痫、宫内感染（如绒毛膜羊膜炎和子宫内膜炎）、小于胎龄儿（SGA）和早产。次要终点包括分娩住院期间的输血（作为严重产后出血的客观指标，因为出血量的定义和测量方法随时间而变化）、胎儿生长受限、死产/胎儿死亡、新生儿死亡（出生后 28 天内）、孕产妇死亡（妊娠期间或妊娠结束后 42 天内的非意外死亡）、胎盘早剥和胎膜早破（PPROM）。先天性异常也作为次要终点进行评估，相关结果将在另一篇论文中发表。

基于国际疾病分类第九版和第十版（ICD-9 和 ICD-10）编码的病例识别算法被开发出来，用于识别以下终点事件：子痫前期/子痫、宫内感染、胎儿生长受限、胎盘早剥和胎膜早破。这些算法的开发基于对 ICD 编码手册和医学文献的回顾，包括已发表的疫苗安全性研究、美国妇产科医师学会 (ACOG) 和布莱顿协作组织的指南以及其他资源 [14] 、 [15] 、 [16] 、[17]、 [18] 、 [19] 、 [20] 、 [ 21] 、 [22] 。美国医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 开发的通用等效映射 (GEM) 被用于创建全面的编码列表，该列表通过将 ICD-9 编码映射到 ICD-10 编码，反之亦然 [23] 。一名医师研究员（BKA）还审查了最终算法的映射代码。

其他数据来源用于确定其余终点事件。SGA 的定义基于 Talge 等人推导出的参考值，以 < 第 10 百分位数为界 [24] 。早产定义为妊娠 37 周前分娩。分娩住院期间的输血情况根据分娩住院期间的手术编码确定。死产/胎儿死亡定义为妊娠 20 周或之后发生的死亡 [25] ，数据提取自妊娠流程图。孕产妇和新生儿死亡数据来自会员记录和住院/急诊出院记录。

除 SGA、 早产和输血外，所有终点事件的病历审查均由受过培训的研究助理进行，并根据需要由 BKA 进行确认，以确认诊断和发病日期（如适用）。这些事件的分析基于指标（疫苗接种）日期之后已确认的新发事件。SGA、早产和输血事件则通过自动化数据识别，无需进行病历审查。

2.3 统计分析

通过自动化数据提取了孕妇的基线特征和其他相关协变量。对暴露组和非暴露组的基线特征（包括人口统计学特征和妊娠信息）进行了描述和比较。计算了绝对标准化差异（ASD）以评估协变量的平衡性。此外，还描述了暴露组和非暴露组中活产婴儿的特征。

在调整分析中，我们考虑了与暴露或结局相关的潜在混杂因素，包括高危疾病、生活方式因素、会员时长、医疗补助保险状况、 医疗保健利用情况、妊娠史、基准日期前接种其他疫苗的情况以及妊娠前一年内接种含百白破疫苗的情况。纳入调整分析的协变量是根据其科学相关性、与暴露和结局的关联性以及数据可用性确定的。

为了排除主要终点事件发生率增加两倍的可能性，我们进行了非劣效性检验，并采用 Bonferroni 校正法进行多重比较校正，同时校正了协变量。我们计算了暴露组和非暴露组各主要终点事件的粗发生率及其 95% 置信区间 (CI)。我们使用泊松回归模型估计了未校正和校正后的相对风险 (aRR)，并计算了双侧 98.75% CI，分别在未校正和校正潜在混杂因素的情况下进行。在先兆子痫/子痫和宫内感染的分析中，我们考虑了随访时间。由于将终点事件的分析限制在亚组（例如，活产婴儿）可能会破坏匹配集，因此我们在 SGA 和早产的分析校正模型中纳入了匹配变量。如果结局事件较为常见（即发生率在 3% 至 2% 之间），则使用具有稳健误差方差的泊松回归模型来估计 RR [26] 。

为了生成假设/检测信号，我们对次要终点进行了未进行多重比较校正的优效性检验。我们计算了每个次要终点的粗发病率及其 95%置信区间。采用泊松回归模型估计了未校正的相对风险（RR）和校正后的相对风险（aRR）及其双侧 95%置信区间，分别在未校正和校正潜在混杂因素的情况下进行。在分析胎儿生长受限、胎盘早剥、胎膜早破和孕产妇死亡时，我们考虑了随访时间。为了进行未校正和校正后的分析，每个队列至少需要 1 例病例。如果两组的总病例数少于 5 例，则不进行校正后的分析。

为了解决使用历史比较数据可能导致背景发生率变化的问题，我们进行了一系列预先设定的长期趋势分析，以方便解读研究结果。为了提供背景信息，我们针对 2011 年 1 月至 2020 年 3 月期间在 KPSC 接受治疗且分娩的孕妇（无论是否接种过百白破疫苗），绘制了妊娠 27 周后发生不良事件的长期趋势图。这些不良事件是根据 ICD-9 和 ICD-10 编码识别的预先设定的不良事件 。

为确保结果的稳健性，我们对风险增加低至 10%（aRR 高于 1.10）的母婴不良事件进行了定量长期趋势分析，无论其统计学意义如何，以避免遗漏任何安全信号。这些分析针对所有活产孕妇的母婴不良事件进行。编码事件的百分比变化基于泊松回归模型进行估计，该模型包含一个线性项，以 2011 年至 2017 年期间的年份作为回归线（即，涵盖历史比较期至 Tdap（ Boostrix ）疫苗接种开始前夕的背景期）。总百分比变化的计算基于平均 5.36 年的时间间隔，该时间间隔为历史队列的基准日期与 Tdap（ Boostrix ）暴露队列的疫苗接种日期之间的平均时间间隔。每个估计的总百分比变化均根据年龄和种族/民族进行了调整。长期趋势定量分析的事件数据未进行病历审查。

本研究已获得 KPSC 机构审查委员会的批准。研究方案（包括统计方法描述）在分析前已提交给监管机构。

3.1 研究人群

3.2 研究人群特征

3.3 主要终点的结果

3.4. 次要终点的结果

3.5. 长期趋势分析